1、淋巴瘤治疗的疗效评估 及PET-CT的应用进展,Dehui Zou(邹德慧)，MD Department of Lymphoma & Myeloma Institute of Hematology & Hospital of Blood Diseases,CAMS 中国医学科学院 血液病医院淋巴瘤&骨髓瘤中心,展望：12th ICML和IWG PET/CT进展,目 录,1999年之前没有统一的淋巴瘤疗效评估标准,1999年之前，NCI、ECOG、CALGB等 主要淋巴瘤研究机构没有统一的淋巴瘤疗效评估标准,Cheson BD, et al. Report of an International
2、 Workshop to Standardize Response Criteria for Non-Hodgkins Lymphomas. Journal of Clinical Oncology. 1999;17(4):12441244.,疗效评估标准的不统一带来明显的局限性,不符合淋巴瘤的 生物学和治疗反应,给不同研究结果之间的分析/比较带来困扰,1999年IWG对NHL疗效评估标准进行了统一,Cheson BD, et al. Report of an International Workshop to Standardize Response Criteria for Non-Hod
3、gkins Lymphomas. Journal of Clinical Oncology. 1999;17(4):12441244.,1999年，IWG国际工作小组发布了NHL疗效评估标准,IWG标准对淋巴瘤疗效评估具有重要意义,IWG标准仍存在一定的局限性,PET-CT,PET：将标有正电子化合物的放射性核素注射到受检者体内，在PET的有效视野范围内进行显像。 特点：能够显示人体内物质代谢，细胞增殖，血流灌注及脏器功能状态。,CT：利用X射线穿过人体组织的象素进行图像重建。 特点：能够显示人体组织和器官的形态和结构。,PET-CT较增强CT具有显著优势,原理: 将PET和CT同机融合，一次
4、成象获得全身PET和 CT的图象，将功能影象与解剖形态学优化组合。 优势： -早期发现微小病灶-检查过程安全无创伤-解剖定位精细准确-全身快速扫描,脾脏浸润在普通增强CT中没有显示，但在PE中可以清晰的示出来,与增强CT比较PET/CT肿瘤显像更灵敏,PET(PET/CT)的优势,荟萃分析发现与CT相比， PET/CT的灵敏度和特异度更高,Cheson BD. Role of Functional Imaging in the Management of Lymphoma. JCO. 2011;29(14):18441854.,2007年IHP对IWG标准进行了修订,PET（PET/CT）的发
5、展,展望：12th ICML和IWG PET/CT进展,目 录,IHP淋巴瘤疗效评估标准,IHP（国际统一标准化项目）淋巴瘤疗效评估标准 对CR、PR、SD、PD等应答标准进行了修订,Cheson BD. Revised Response Criteria for Malignant Lymphoma. Journal of Clinical Oncology. 2007； 25:579-586.,IHP淋巴瘤疗效评估标准 CR,所有可测量临床病灶和相关症状完全消失 典型的FDG高亲和性或PET阳性的淋巴瘤：治疗前未行PET扫描或PET扫描阳性者，治疗后任何大小残留病灶的PET为阴性 FDG亲
6、和性不定/未知的淋巴瘤：治疗前未行PET扫描或PET扫描阴性者，治疗后CT显示所有淋巴结或结节样病灶须已缩至正常大小（对于治疗前1.5cm的结节，其最大横径1.5cm）。治疗前最长径在1.1-1,5cm，且最短轴大于1.0cm的结节，治疗后其最短经1.0cm 肝、脾未触及，影像检查大小正常，淋巴瘤相关结节消失（并不可靠） 骨髓侵犯者，重复骨髓活检时必须已消除，但确诊的活检标本足够。形态学结合免疫组化、流式细胞检测确定,IHP淋巴瘤疗效评估标准 PR,Cheson BD. Revised Response Criteria for Malignant Lymphoma. Journal of C
7、linical Oncology. 2007； 25:579-586.,6个最大淋巴结或结节状肿块SPD（最大垂直径乘积之和）至少缩小50%（至少两个可准确测量；尽可能不同淋巴结区域；纵膈和腹膜后优先包括） 肝脾淋巴结SPD（或单个淋巴结最大横径）缩小50%，肝脾无增大 典型的FDG高亲和性的淋巴瘤：治疗后原受累部位至少有1个PET阳性 FDG亲和性不定/未知的淋巴瘤：CT显示病灶缩小，结节样病灶缩小 除肝脾淋巴结外，其他器官未见可测量病灶，无新病灶 如果治疗前骨髓标本阳性，则确定PR时不涉及骨髓评估。但是对于阳性标本应明确细胞类型,IHP淋巴瘤疗效评估标准 SD,Cheson BD. Rev
8、ised Response Criteria for Malignant Lymphoma. Journal of Clinical Oncology. 2007； 25:579-586.,患者未达CR或PR，但不符合疾病进展标准 典型的FDG高亲和性的淋巴瘤：先前病灶治疗后PET为阳性，且治疗后CT或PET未见新病灶 FDG亲和性不定/未知的淋巴瘤： 治疗后CT显示原病灶大小无改变,IHP淋巴瘤疗效评估标准Relapse disease/PD,Cheson BD. Revised Response Criteria for Malignant Lymphoma. Journal of Cli
9、nical Oncology. 2007； 25:579-586.,在治疗中或治疗结束时出现任何径线超过1.5 cm 的新病灶，即使其他病灶缩小 任何先前受累的短径超过1.0 cm的单个淋巴结，其最长径增加至少50 任何先前侵犯淋巴结的SPD、单个受累结节或其他病灶（如肝或脾结节）的大小增加至少50 典型的FDG高亲和性淋巴瘤或治疗前PET阳性病灶，治疗后PET阳性,展望：12th ICML和IWG PET/CT进展,目 录,PET用于各种组织类型淋巴瘤的分期,Cheson BD. 12th ICML, abstract 128,PET在淋巴瘤各亚型中的应用,1. Juweid et al,
10、J Clin Oncol. 2007 Feb 10;25(5):571-578. 2. Juweid ME. Methods Mol Biol. 2011;727:1-19. 3. Jerusalem G et al. Ann Oncol. 2001;12(6):825-30.,4. Hoffmann M et al. Ann Oncol. 1999;10(10):1185-9 5. Kako S et al. Ann Oncol. 2007;18(10):1685-90. 6. Elstrom R et al. Blood. 2003;101(10):3875-6.,Juweid ME, e
11、t al. Response Assessment of Aggressive Non-Hodgkins Lymphoma by ntegrated International Workshop Criteria and Fluorine-18Fluorodeoxyglucose Positron Emission Tomography. Journal of Clinical Oncology. 2005;23(21):46524661.,将PET引入IWG标准增加了疗效的确定性,PET（PET/CT）的引入取消了CRu， 使原先的CRu病例被重新定义为CR或PR,Juweid ME, et
12、 al. Response Assessment of Aggressive Non-Hodgkins Lymphoma by Integrated International Workshop Criteria and Fluorine-18Fluorodeoxyglucose Positron Emission Tomography. Journal of Clinical Oncology. 2005;23(21):46524661.,将PET引入IWG标准使生存的差异更易识别,CR和PR在PFS上的差异更易识别,无进展生存率,Fig 3. Progression-free surviv
13、al by International Workshop Criteria (IWC) and IWC plus positron emission tomography (PET) based on the Kaplan-Meier method. (_)Complete response (CR) by IWC (n=17);(_)CR by IWC+PET (n=35);(_)partial response (PR) by IWC (n=19);(_)PR by IWC+PET(n=12); censored observations.,中期PET/CT在DLBCL中的预后价值,研究性
14、质：回顾性研究 纳入患者数：103人 PET/CT评估时间：2-4个疗程之后 治疗方案: 单纯化疗：52例 美罗华+化疗：51例,Dupuis J, et al. Ann Oncol 2009; 20:503-507.,中期PET的预后指导意义,Dupuis J, et al. Ann Oncol 2009; 20:503-507.,中期PET/CT在DLBCL中具有预后价值,103例DLBCL接受CHOP利妥昔单抗的治疗2-4个周期后行CT和PET评价疗效,CR-CRu IWC / CR PET No CR-CRu IWC / CR PET,中期PET/CT在DLBCL中的预后价值,研究性质
15、：前瞻性研究 纳入患者人数：161人 PET/CT评估时机：3-4个疗程之后 治疗方案： R-CHOP方案（6-8周期）,Deok-Hwan Yang et al. Euro J cancer. 2011:1312-1318,中期PET/CT在DLBCL中具有预后价值,Deok-Hwan Yang et al. Eur J cancer. 2011:1312-1318,Hazard Ratio PFS：5.46 (3.498.52)；OS：4.07 (2.626.32),中位随访：30.8月,E pardal et al. BJH, 2014:BJH.13036,基于中期PET/CT治疗优化的
16、探索,E pardal et al. BJH, 2014:BJH.13036,根据中期PET/CT对治疗的优化,通过基于中期PET/CT结果调整治疗方案，可以改善反应不佳人群预后,然而,中期PET/CT假阳性率高，易导致结果误判 中期PET/CT的最佳评估时间未达成一致 缺乏统一标准来精确判读中期PET/CT结果 中期PET/CT阳性不能提示预后较差 没有充分证据证实根据中期PET/CT结果调整治疗方案能够提高疗效,PET结果假阳性产生的原因,化疗/放疗后的坏死/炎症反应 化疗间隔：至少3周(最佳6-8周) 放疗间隔：8-12周 造血因子的骨髓刺激 增生的胸腺组织 某些摄取FDG的良性疾病 免
17、疫细胞的影响 不规范的操作和图像的解读,扫描时间的重要性,Huttmann A, et al. J Clin Oncol 2010; 27:e488-e489.,A Pretreatment,B Interim Day 13,C Interim Day 20,PET的正确解读和检查时机： 2007年IHP共识,化疗或免疫化疗后至少3周进行，推荐6-8周 放疗后8-12周进行 目测定性足以判断PET是否阳性，无需SUV值定量评价 截面最长径 2cm的残留肿块是否为PET阳性，应以纵膈血池活性（MBP）作为阴性对照 截面最长径 2cm的肿块，包括正常大小淋巴结, FDG活性高于周围背景的均应考虑淋
18、巴瘤 肝、脾、肺、骨髓是否PET阳性： 1.5cm的肺结节，且摄取值高于MBP可考虑淋巴瘤 1.5cm的肝脾结节，且摄取值高于正常肝脾组织应考虑淋巴瘤 骨骼或骨髓局灶性摄取增高应考虑淋巴瘤 强烈建议应用PET衰减校正技术 PET中期评估仍在临床试验中，尚无明确结论,Juweid et al, J Clin Oncol. 2007 Feb 10;25(5):571-578.,PET进行疗效评估的时间点,Cheson BD, et al. JCO. 2007； 25:579-586 Barrington SF, et al. JCO. 2014,Aug 11,3w,6w,8w,2w,至少在化疗后3
19、周，G-CSF后2周，最好为68周,中期PET评估时间未达成一致,Zanoni, et al. Q J Nuc Med Mol Imaging. 2011; 55:363-647.,推荐5分法用于评判PET结果,显著浓聚是指：病灶的最大SUV值两倍肝血池影,三种方法的比较 (DLBCL),Casasnovas RO, et al. Blood 2011; 118:37-43,SUVmax的界值缺乏公认标准,Lin C, et al. J Nucl Med 2007;48:1626,Itti et al. J Nucl Med 2009;50:527,2个周期：66%,4个周期：73%,Yang
20、 et al. Ann Hematol 2012;92:471,3-4个周期：91.8%,缺乏国际公认的界值标准 (cut-off)，不同的研究组得出不同的结论，从66%-91%，变化区间较大。 需要强制性的基线PET检查;对于基线SUVmax较小的病灶，有可能带来假阳性 对于PET操作标准化的要求提高,过低的结果判断一致率,Horning SJ, et al. Blood 2010; 115:775-777.,3位核医学家对38份中期PET独立进行判断，根据ECOG标准和LONDON标准的结果；这一结果也反应了：中期PET结果判断的规范化、标准化亟待进一步提高,同时可能产生过高的假阳性率，
21、导致阳性预测价值降低,Moskowitz CH, et al. J Clin Oncol 2010; 28:1896-1903.,假阳性：87%,97例患者在4周期R-CHOP14后进行中期PET的扫描，PET阳性38例，但这38例中经活检证实为阳性的只有5例，假阳性率到达了87%。,相反观点：中期PET/CT不能预测DLBCL的预后,PFS,OS,negative,positive,positive,negative,P =0.047,P0.001,Changho on Yoo, et al. Ann Hematol (2011) 90:797 802.,negative,positive,
22、negative,positive,p=0.07,p=0.24,NCCN指南对PET/CT进行HL疗效评估的建议,NCCN Guideline for Non-Hodgkin Lymphoma (2012.3 version from www.NCCN.org),NCCN指南建议：对III期的HL患者，在化疗结束后 根据PET/CT检查结果进行疗效评估,NCCN指南对PET/CT进行DLBCL疗效评估的建议,NCCN Guideline for Non-Hodgkin Lymphoma (2012.3 version from www.NCCN.org),NCCN指南建议：对IIV期的DLBC
23、L患者，在化疗结束后根据PET/CT检查结果进行疗效评估,ESMO指南（2012版）,Treatment modification based on interim PET restaging is not recommended Level of evidence: III Strength of recommendation: B,NCCN指南（2014年V2版）,PET/CT scan at interim restaging can lead to increased false positives and should be carefully considered in selec
24、ted cases.,Interim PET scan is not recommended outside the setting of a clinical trial,展望：12th ICML和IWG PET/CT进展,目 录,PET可代替部分患者的骨髓活检,PET可以代替HL患者的骨髓活检 DLBCL PET骨髓阳性 可以确定为进展期，不需骨髓活检 DLBCL PET骨髓阴性，考虑骨髓活检 活检结果可能会是不同病理类型 骨髓活检可以发现PET不能发现的微小病灶 其他病理类型仍需进行骨髓活检,Cheson BD. 12th ICML, abstract 128,中期PET在DLBCL中的
25、预后价值（SAKK 38/07）,Mamot C, et al. 12th ICML, abstract 015,诊断与分期 CT and PET,2周期,CT PET/CT,由研究者决策接下来的治疗方式,PET,2周期化疗,2周期化疗,4周期化疗,CT PET/CT,随访,局部进展,完全缓解、部分缓解、无疾病进展,PET+,PET-,SAKK 38/07 PET确诊情况,SAKK 38/07 无事件发生生存期,单中心评估,EPS PET单中心评估,EFS PET研究中央评估,5分制,阴性 阳性,无事件发生生存率,无事件发生生存率,时间(月),时间(月),研究中央评估,#at risk PET
26、- 56 50 46 41 39 26 15 6 1 PET+ 85 50 42 42 40 34 23 9 3,#at risk PET- 68 58 55 51 49 35 22 7 2 PET+ 60 33 27 26 24 19 13 7 1,阴性 阳性,12th ICML PET/CT进展小结,推荐PET用于FDG-avid淋巴瘤的分期 PET可以代替HL及部分DLBCL的骨髓活检 5PS作为PET读片的评判标准 中期PET可能能够预测DLBCL的预后，需要更多研究证实 根据中期PET结果调整DLBCL后续治疗仅限于临床研究 治疗后PET结果能够指导巩固放疗，使部分患者避免放疗所致毒
27、性,中期PET-CT在DLBCL中的价值： PET-CT在中期疗效的评估方面显著优于CT（1类） PET-CT对中期疗效的评估具有显著预后价值（1类） 针对PET疗效指导下的治疗正在进行多项临床研究中（1类） 目前尚不推荐单纯根据PET-CT结果来改变治疗策略，经过活检证实（1类） 在临床实践应用中需对PET-CT的判断方法进行标准化（1类） 研究表明定量方法（如SUVmax）在判断疗效方面优于视觉分析，但需进一步研究证实（2类）,淋巴瘤疗效评估标准经历了一个从不统一到统一，再到进一步修订的过程 PET（PET/CT）的发展对淋巴瘤疗效评估标准的修订起了重要的推动作用，增加了疗效的确定性，并使生存差异更易识别；但其应用尚需要进一步完善 新影像学技术的发展及IHC、流式细胞仪等技术的广泛应用将推动淋巴瘤疗效评估标准的进一步完善,总结,谢 谢！,
