1、高血压药物治疗 策略与趋势,吉林省中医院 陈 颖,内 容,高血压流行病学现状如何有效提高高血压患者血压达标率？优化联合降压方案研究平稳持久的降压药物选择,内容,高血压流行病学现状如何有效提高高血压患者血压达标率？优化联合降压方案研究平稳持久的降压药物选择,972,000,000人 26.4%,160,000,000人 18.8%,高血压流行现状令人堪忧,2006年ISH福冈会议,2002年全国居民营养与健康状况调查,全球高血压患者人数,我国高血压患者人数,高血压,2亿,100个冠心病病人中 有50-70个人有高血压,100个脑血栓病人中 有86个人有高血压,100个脑出血病人中有95个人有高血
2、压,高血压严重危害人群健康,全球30% 的人死于脑卒中、心脏意外等心血管疾病,62的卒中事件 由高血压直接导致,49的心肌梗死 由高血压直接导致,导致,导致,30%,62%,49%,2006年 第21届国际高血压学会( ISH 2006) 福冈宣言,卒中,心梗,高血压,我国高血压防治现状：三高三低 94%高血压患者血压不达标,2004年中国居民营养与健康状况调查报告,三 高,三 低,0,5,10,15,20,25,30,35,知晓率,治疗率,控制率,百分比（）,30.2,24.7 ,6.1 ,内容,高血压流行病学现状如何有效提高高血压患者血压达标率？优化联合降压方案研究平稳持久的降压药物选择,
3、35-40%,20-25%,脑卒中,心肌梗死,50%,心力衰竭,SBp1012mmHg或DBp5-6 mmHg,血压从115/75mmHg开始：,血压每升高20/10mmHg，心血管病危险增加1倍, 扩展降压治疗能获益的人群 严格血压控制目标值,降压治疗正在趋于强化,收缩压与舒张压水平均与 心脑血管事件密切相关,Brown, M.J., Lancet 2000;355:653-4 Health Technology Assessment 2003; Vol. 7: No. 31,收缩压 (mm Hg),5年危险 (%),0,5,10,15,0,100,200,300,卒中,心梗,收缩压与心脑血
4、管事件的关系,舒张压与心脑血管事件的关系,卒中事件,缺血性心脏事件,循证医学证实：降压使患者获益,40多万人，平均10年荟萃分析：诊所血压水平与脑卒中、冠心病事件的相对危险性呈连续的、对数线性正相关,1990年,Verdecchia：动态血压平均值升高者有较高的心脑血管病发生率,1994年,MRFIT资料显示：随着血压分级递增，终末期肾脏病（ESRD）发生率明显增加,1996年,日本Okasama：24 h平均收缩压和白昼收缩压水平比诊所血压水平与心脑血管病病死率具有更显著相关性,1997年,中国13个人群和日本5个人群随访资料荟萃分析：亚洲人群诊所血压水平与脑卒中发生密切相关，而且这种关系比
5、西方人群更强,1998年,CHINESE JOURNAL OF CARDIOLOGY 2000 Vol.28 No.3 P.167-169,降低缺血性心脏病死亡率7%,降低卒中死亡率10%,SBP平均降低2 mmHg,SBP：收缩压；IHD：缺血性心脏病 Lewington S，et al. Lancet 2002; 360:1903-1913.,荟萃分析： 61个前瞻性观察研究 1 000 000名成人 12 700 000患者-年,微小的血压差异带来较大的心血管获益 SBP降低2 mmHg，心脑血管风险降低10%,扩展降压治疗能获益的人群 早期达标，重视轻中度高血压,2007年ESC/ES
6、H高血压防治指南： 强化血压达标标准，高危和极高危患者应实施更严格的血压控制,Giuseppe Mancia, Co-Chairperson, Guy De Backer, et al. European Heart Journal (2007) 28, 14621536.,2007 欧洲高血压指南：特殊情况下的治疗方案,对于特殊人群的抗高血压治疗： 冠心病患者属于极高危人群， 目标血压应小于130 / 80 mmHg 优选2种降压药物联合作为初始降压方案以期血压尽早达标 糖尿病合并高血压患者属于高危/极高危人群: 目标血压值应130/80mmHg。并且血压在正常高值范围内就应开始药物治疗 降
7、低心血管事件 延缓肾脏受损：RAS阻断剂具有显著的抗尿蛋白效应，应被优先选用,Mancia G., et al. J Hypertens. 2007;25(6):1105-87.,对于卒中患者，降压治疗显著降低卒中复发，同时也降低与心脏事件相关的风险 目标血压应 130/80 mmHg 其获益主要依赖于降压效应，应使用一切合理的联合降压方案，以期血压尽早达标 对于CKD患者，肾功能不全和肾功能衰竭是心血管危险的极高危因素 目标血压应 130/80 mmHg 降低蛋白尿，使其尽可能达到正常标,2007 欧洲高血压指南：特殊情况下的治疗方案,何时启动高血压的药物治疗？,JNC 7指南：血压水平一旦
8、增高即需降压治疗 单纯高血压患者血压超过140/90 mmHg时则可单药治疗或联合用药 对高危人群则大于130/80 mmHg就开始药物治疗 当血压大于160/100 mmHg时需2种以上药物联合治疗,高血压病的治疗防线前移,高血压治疗更重视早期靶器官损害的评估及干预， 治疗防线前移至预防心血管疾病的发生,Giuseppe Mancia, Co-Chairperson, Guy De Backer, et al. European Heart Journal (2007) 28, 14621536.,评价亚临床器官损伤的指标,2007年ESC/ESH高血压防治指南,1.对血压正常高值合并高危或
9、很高危者 主张进行降压治疗,如血压130139 /8589mm Hg同时伴冠心病、脑血管病、糖尿病或慢性肾脏病患者适度的降压治疗可以减少脑卒中及心脑血管事件的发生,2.早期尽快降压不仅可减缓靶器官损伤降压也更容易,并非只有高危患者 才需要接受治疗 所有高血压患者 均需要接受推荐的治疗方案,治疗前移,高血压病的治疗原则,Giuseppe Mancia, Co-Chairperson, Guy De Backer, et al. European Heart Journal (2007) 28, 14621536.,内容,高血压流行病学现状如何有效提高高血压患者血压达标率？优化联合降压方案研究平稳
10、持久的降压药物选择,降压治疗：强化 更要优化,Materson et al. Am J Hypertens. 1993;8:189-192.,0,20,40,60,80,CCB,受体 阻滞剂,利尿剂,1受体 阻滞剂,ACEI,2受体 阻滞剂,安慰剂,50% 有效,治疗有效被定义为经过1年治疗后DBP 95 mm Hg,治疗有效患者百分比（%）,接受单药治疗高血压患者 40%60%存在治疗不足,MAP= 平均动脉压 Adapted from Bakris et al, Brenner et al, and Lewis et al.,平均使用降压药物的数量,大部分高血压患者需联合降压 各大临床研究
11、中降压达标需要联用的药物数量,UKPDS (85 mm Hg, diastolic),MDRD (92 mm Hg, MAP),HOT (80 mm Hg, diastolic),AASK (92 mm Hg, MAP),RENAAL (140/90 mm Hg),IDNT (135/85 mm Hg),随着对高血压及其降压药物作用机制的进一步认识,如何优化联合降压方案将是今后研究重点 ,China Medical Tribune. 2006. 06. 08,降压药物的联合应用,利尿利为基础的联合,CCB为基础的联合,利尿剂 + ACEI或ARB,利尿剂 + 受体阻滞剂,CCB + 受体阻滞剂
12、,CCB + ACEI,2003 ESH-ESC,ESH-ESC Guidelines 2003,ESH-ESC Guidelines 2007,ACE抑制剂,受体阻滞剂,利尿剂,钙通道阻滞剂,受体阻滞剂,ARB,ACE抑制剂,受体阻滞剂,利尿剂,钙通道阻滞剂,受体阻滞剂,ARB,Journal of Hypertension 2003; 21:1011-1053.,European Heart Journal (2007) 28, 14621536.,2007年ESC/ESH欧洲高血压防治指南：,对原来的六边形联合治疗方案进行了改变,合理联用选择变少，CCB联用范围最广,已被证实的临床有效的
13、降压组合,CCB+ACEI/ARB CCB+阻滞剂 CCB+利尿剂 利尿剂+ACEI/ARB,ARB+ACEI 是优化的组合吗？,ONTARGET研究,研究背景： ACE抑制剂（如HOPE研究中的雷米普利）能够降低心血管病或糖尿病患者（无心室机能异常或心衰）心血管死亡、MI、卒中和因心衰入院。 1525的患者对ACE抑制剂不耐受 ARB（替米沙坦）是否有效且更耐受？ 两者联用更优越吗？,Yusuf S et al. N Engl J Med 2008: 358:1547-1559.,40个国家733个研究中心（n25620）的随机、双盲、双模拟研究 随访56个月，99.8的结果经过查证,ACE
14、I+ARB：更多副作用发生,Yusuf S et al. N Engl J Med 2008: 358:1547-1559.,ARB与ACEI不宜联用,与雷米普利单用相比，联合疗法并不能进一步降低主要终点，反而会增加不良反应事件 Venkata Ram医生评论：“ACEI和ARB没有必要联合使用”，这一研究结果为此提供了重要的数据,2007年ESH-ESC 高血压防治指南,ACE抑制剂,受体阻滞剂,利尿剂,钙通道阻滞剂,受体阻滞剂,ARB,Yusuf S et al. N Engl J Med 2008: 358:1547-1559. European Heart Journal (2007)
15、 28, 14621536.,ONTARGET试验再次证实，ARB与ACEI不宜联用！,CCBs为基础降压联合治疗方案 最新证据证实优化选择,INSIGHT: 拜新同降压安全有效，并且比利尿剂更有效改善代谢、延缓冠脉钙化进展、减少新发糖尿病 Brown M, et al. Lancet 2000;356:36672ASCOT: CCB，必要时加上ACEI，比阻滞剂和利尿剂血压控制效果更好、新发糖尿病更少，联合用药更少从而有更高的依从性 Lancet. 2005 Sep 10-16;366(9489):907-13. VALUE: 两种治疗方案都达到很好的血压控制结果，但CCB组血压下降更显著，
16、特别在试验早期 Lancet. 2004 Jun 19;363(9426):2022-31.,INSIGHT试验：以CCB为基础的联合治疗 优于以利尿剂为基础的联合治疗,随诊时间 (年),与基线时比较IMT改变 (mm),0,-0.010,0,0.010,0.020,0.030,0.040,1,2,3,4,利尿剂,拜新同,进展,逆转,痛风,外周血管疾病,P 0.01,P 0.01,糖尿病,P = 0.02,-38%,-43.4%,-23.2%,-50,-40,-30,-20,-10,0,更有效逆转颈动脉IMT进展,更有效减少临床事件,Brown MJ, Palmer CR, Castaigne
17、 A, et al. LANCET, 2000, 356: 366-372.,各终点事件发生患者百分数(%),硝苯地平控释片联合治疗组血压达标率更优,提高舒张压达标率,76.8,50.2,提高收缩压达标率,43.9,提高整体达标率,P值均0.001,硝苯地平控释片联合治疗组,氨氯地平联合治疗组,Ikuo SAITO, Takao SARUTA, Hypertension Research. 2006.29: 789-796.,69.8,48.5,75.1,50.0,61.2,34.6,ADVANCE-Combi试验,值得注意,-受体阻滞剂单用或与利尿剂联用 不应使用于代谢综合征 或很有可能发展
18、为糖尿病的患者,无论选用何种降压药物单药治疗仅能使少数患者血压达标 大部分患者需要服用1种以上的降压药 才能使血压达标 联合治疗降压效果更好 达标率更高不良反应更少 依从性更高,联合治疗-普遍策略!,起始联合治疗的适应症,2或3级高血压，SBP基础常高于一般靶目标20-40mmHg 一种降压药物平均仅降10mm Hg左右 因此：若高于目标血压20mmHg以上，为尽快达标联合治疗作为起始治疗方法之一是合理的,2级和3级高血压患者的一线治疗 SBP160mmHg或/和DBP100mmHg,1,2,伴高危或极高危心血管危险因素高血压 可将联合治疗作为起始治疗,高血压合并脑血管病冠心病糖尿病肾脏病慢性
19、心力衰竭,单药治疗和联合用药原则,血压轻度升高 低/中度心血管危险 常规降压目标,血压显著升高 高/极高度心血管危险 更严格降压目标,低剂量单药治疗,低剂量联合用药,不换药 足量使用,换药 低剂量,不换药 足量使用,二或三种药物足量联用,不换药 足量使用,增加第三种药物 低剂量,二或三种药物足量联用,血压不达标,血压不达标,Giuseppe Mancia, Co-Chairperson, Guy De Backer, et al. European Heart Journal (2007) 28, 14621536.,二者选一,？降压药物选择 平稳持久！,T/P比率 平滑指数(SI) 血压晨峰
20、控制情况,评价抗高血压药物疗效 是否平稳持久的指标通常有：,T/P比率 FDA评价降压药物 疗效持久的金指标,FDA抗高血压药物指南建议：降压药物经安慰剂校正后的T/P比率应至少达到50 T/P比率越接近1越理想 T/P比率高能够减少血压变异性并降低由血压导致的致死率,Meredith PA, Elliott HL. J Cardiovasc Pharmacol. 1994;23 Suppl 5:S26-30.,T/P比率即谷/峰比值,前一次用药末 / 下一用药前 血压降低的谷值与峰值的比值 T/P比率高的降压药物能够带来降压的平稳性,常用降压药物的T/P比值,硝苯地平控释片1 氨氯地平2 非
21、洛地平缓释片3 贝那普利3,0,20,40,60,80,100,120,30-45%,40%,56%,56%,109.3%,98.6%,40%,收缩压 舒张压,收缩压 舒张压,收缩压 舒张压,收缩压 舒张压,J Hypertens Suppl. 1994 Jul;12(5):S23-7. European Journal of Clinical Pharmacology Volume 57, Number 11 / 2002.1. American Journal of Hypertension, Volume 9, Number 7, July 1996 , pp. 633-643(11).
22、,FDA对T/P比 的最低要求,Parat et al, J Hypertension 1998, BP (mmHg), H / SD = 3.7, H =8.6,SD = 2.3,h 均值,服药后时间（小时）,平滑指数(smoothness index, SI) ：降压药物治疗后24小时每小时血压下降的均值（H）与其标准差（SD：每小时降压幅度与H差值的均值）的比值,平滑指数SI评价降压平稳重要指标 SI越高,药物24小时降压效果越平稳,常用降压药物的平滑指数,硝苯地平控释片1,缬沙坦2,氨氯地平3,非洛地平4,3.74,3.77,1.22,1.15,1.12,0.92,0.8,0.7,0,
23、1,2,3,4,收缩压 舒张压,收缩压 舒张压,收缩压 舒张压,收缩压 舒张压,Chin J Clin Pharmacol Ther 2001;6(2). Modern Journal of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine 2005 J ul , 14 (13). Chinese Journal of Meddicinal Guide. 2005 Volume 7. No.5(Serial No.40). Drugs Aging. 2002;19(7):541-51.,血压晨峰现象(morning-surge),心肌缺血、
24、心律失常、猝死等心血管事件多发于清晨醒后数小时 醒前或醒后由于伴随交感神经活性增强，引起心率加快、血压上升，该变化与心血管事件发生的高峰平行 这种与心血管意外的发生有关的血压急剧升高，被称为晨峰现象(morning-surge)。,Chin J Cardiol, March 2006, Vol. 34 No. 3,Muller et al. N Engl J Med 1985;313:13151322. Marler et al. Stroke 1989;20:473476.,血压晨峰：与卒中、心梗事件显著相关,INSIGHT：硝苯地平控释片平稳降压，疗效持续24小时疗效，覆盖清晨时段,动态血压监测： 拜新同治疗可在24小时内使收缩压和舒张压显著平稳下降，而且不影响心率,Mancia et al 2002,24小时平稳降压拜新同做得更好？,高科技控释技术,总 结,现代降压治疗策略趋于强化和优化降压治疗的主要获益源自降低血压本身CCB在强化和优化的治疗方案能带来更多获益硝苯地平控释片（拜新同）单药达标率高，联合用药可带来更多获益，符合强化、优化治疗方案的药物选择标准,
