1、应对耐药菌选择抗感染药物策略,2,2,我们已经陷入了 耐药菌的烽火战国时代！,2011年,70年前的过去,2005年 珍爱每一个母亲和儿童,抗菌素耐药性：今天不采取行动，明天就无药可用，Antimicrobial resistance: no action today, no cure tomorrow,2006年 通力合作，增进健康,2007年 国际卫生安全,应对气候变化，保护人类健康,城市化，公共卫生面临的一个挑战,2008年,2009年,2010年,拯救生命，加强医院应对紧急情况的能力,2011年，WHO世界卫生日主题为“抗菌素耐药性”,1、http:/www.who.int/world
2、-health-day/previous/zh/,NO ESKAPE-无法逃避,Enterococcus faecium 屎肠球菌 Staphylococcus aureus (MRSA)金黄色葡萄球菌 (MRSA) Klebsiella pneumonia -Clostridium difficile 肺炎克雷伯菌-难辨梭菌 Acinetobacter baumannii 鲍曼不动杆菌 Pseudomonas aeruginosa 铜绿假单胞菌 Enterobacter species 肠杆菌科,内容,多重耐药、广泛耐药和泛耐药细菌的基本定义 临床感染的主要革兰阳性菌、耐药现状、药物选择临床
3、感染的主要革兰阴性菌的耐药现状、药物选择应对耐药菌，我们能做什么？,一、多重耐药、广泛耐药和泛耐药细菌的基本定义 （2011欧美共识）,多重耐药细菌（multi-drug resistant bacteria,MDR）多重耐药细菌指细菌对常用抗菌药物主要分类中的3类或以上耐药。 抗假单胞菌头孢菌素（头孢他啶、头孢吡肟） 抗假单胞菌碳青霉烯类抗生素（亚胺培南、美罗培南） 含有内酰胺酶抑制剂的复合制剂 氟喹诺酮类 氨基糖苷类 广泛耐药细菌（extensively drug resistant,XDR）广泛耐药细菌指细菌对常用抗菌药物几乎全部耐药，革兰阴性杆菌仅对黏菌素和替加环素敏感；革兰阳性球菌仅
4、对糖肽类和利奈唑胺敏感。 泛耐药细菌（pandrug-resistant bacteria,PDR）泛耐药细菌指细菌对所有分类常用抗菌药物全部耐药。,临床具体耐药细菌的定义标准,耐药肠杆菌科细菌的定义标准 肠杆菌科细菌对任何一种第三代、第四代头孢菌素或氨曲南耐药；确定为产ESBL，对任何一种碳青霉烯类耐药，即判定为MDR。 肠杆菌科细菌对第三代、第四代头孢菌素或氨曲南、加酶抑制剂、碳青霉烯类均耐药，仅对多黏菌素和替加环素敏感，为XDR。 肠杆菌科细菌对第三代、第四代头孢菌素或氨曲南、加酶抑制剂、碳青霉烯类、多黏菌素和替加环素全部耐药，为PDR。,肠杆菌科细菌,埃希菌属 大肠杆菌,枸橼酸杆菌属,
5、沙门菌属,变形杆菌属普通；奇异,克雷伯菌属 肺克,摩根菌属 摩氏摩根菌,肠杆菌属 阴沟；产气,志贺菌属,沙雷菌属 粘质沙雷,耐药铜绿假单胞菌的定义标准 具有抗铜绿假单胞菌活性的抗菌药物包括： 1头孢类（头孢吡肟、头孢他啶）。 2.碳青霉烯类（亚胺培南、美罗培南）。 3.氟喹诺酮类（左氧氟沙星、环丙沙星）。 4.氨基糖苷类（阿米卡星）。 5.加酶抑制剂（头孢哌酮-舒巴坦、哌拉西林-他唑巴坦）。 6.多黏菌素。 除多黏菌素外，15类中3类耐药的细菌为MDR；15类全部耐药，但对多黏菌素仍敏感的菌株为XDR；16类（包括多黏菌素）全部耐药的细菌为PDR。,耐药鲍曼不动杆菌的定义标准 对鲍曼不动杆菌有
6、活性的抗菌药物包括： 1. 头孢类（头孢吡肟、头孢他啶）。 2. 碳青霉烯类（亚胺培南、美罗培南）。 3.氟喹诺酮类（左氧氟沙星、环丙沙星）。 4.氨基糖苷类（阿米卡星）。 5.加酶抑制剂（头孢哌酮-舒巴坦、哌拉西林-他唑巴坦）。 6.多黏菌素。 7.替加环素。 除67多黏菌素和替加环素外，15类中3类耐药的细菌为MDR；15类全部耐药，但对多黏菌素和替加环素仍敏感的菌株为XDR；17类（包括多黏菌素和替加环素）全部耐药的细菌为PDR。,主要非发酵菌种类,汪复，张婴元. 实用抗感染治疗学 2004,假单胞菌属铜绿假单胞菌,非发酵菌,不动杆菌属 鲍曼不动杆菌,窄食单胞菌属嗜麦芽窄食单胞菌,伯克霍
7、尔德菌属洋葱伯克霍尔德菌,产碱杆菌属,黄杆菌属 脑膜败血黄杆菌,耐药金黄色葡萄球菌的定义标准 耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA) 金黄色葡萄球菌如果对甲氧西林、苯唑西林或头孢西丁耐药称为MRSA，MRSA对全部-内酰胺类、包括碳青霉烯类和加酶抑制剂均耐药，即为MDR。 金黄色葡萄球菌对常用抗革兰阳性球菌抗菌药物全部耐药，仅对糖肽类和利奈唑胺敏感，为XDR。 金黄色葡萄球菌对常用抗革兰阳性球菌抗菌药物全部耐药，包括对糖肽类和利奈唑胺也耐药，为PDR。,耐药肠球菌的定义标准 肠球菌对青霉素、氟喹诺酮耐药，同时对氨基糖苷类高水平耐药，为MDR。 肠球菌对常用抗革兰阳性球菌抗菌药物全部耐药，仅对糖肽
8、类和利奈唑胺敏感，为XDR。 肠球菌对常用抗革兰阳性球菌抗菌药物全部耐药，包括对糖肽类和利奈唑胺也耐药，为PDR。,14,二、临床感染的主要革兰阳性菌及耐药菌,葡萄球菌属 金黄色葡萄球菌,包括MRSA 凝固酶阴性葡萄球菌(CNS) ，包括MRCNS链球菌属 肺炎链球菌,包括PRSP 溶血性链球菌 化脓性链球菌 肠球菌属 粪肠球菌 屎肠球菌,包括VRE,葡萄球菌属概述,属微球菌科，目前包括32种 凝固酶阳性：金黄色葡萄球菌 中间葡萄球菌 家畜葡萄球菌 等 凝固酶阴性（CNS)：表皮葡萄球菌 腐生葡萄球菌 溶血葡萄球菌 模仿葡萄球菌 人型葡萄球菌 头状葡萄球菌 木糖葡萄球菌 等,葡萄球菌属概述,葡
9、萄球菌在自然中分布广泛 亦是人体寄殖菌：金葡菌多见于鼻前庭、会阴（正常人25%）所有人皮肤均寄殖表葡等其它葡萄球菌 在无芽胞菌中抵抗力最强：耐热、耐干燥、耐盐、易对消毒剂耐药,1、凝固酶（coagulase） 2、葡萄球菌溶血素（staphylolysin） 3、杀白细胞素（leukocidin） 4、肠毒素（enterotoxin） 5、表皮剥脱毒素（exfoliative toxin, exfoliatin） 6、毒性休克综合征毒素-1（toxic shock syndrome toxin 1，TSST-1）,金黄色葡萄球菌致病性,Necrotizing pneumonia,Endocar
10、ditis,Osteomyelitis,Staphylococcus aureus Deep-Seated Infections,1.凝固酶（coagulase）,作用：能使人血浆发生凝集 特点：耐热；易被蛋白酶分解破坏 分类：游离凝固酶-类似凝血酶原样物质，经激活后 可使血浆中纤维蛋白原转变成纤维蛋白。保护病 菌免受杀菌物质破坏，同时可使葡萄球菌感染易 于局限化。,葡萄球菌致病性,结合凝固酶-结合在菌体表面，与血浆中纤维蛋白原结合后可使血浆凝固在菌体表面，阻碍吞噬细胞的吞噬，即使被吞噬也不易被杀灭。,脓液粘稠,易局限,形成脓栓,凝固酶阳性葡萄球菌感染特点,1.凝固酶（coagulase）,葡
11、萄球菌致病性,2.葡萄球菌溶血素（staphylolysin）,对人类有致病作用的主要是溶血素 生物学活性较广泛 （1）对多种哺乳动物红细胞有溶血作用； （2）破坏白细胞、血小板、肝细胞等多种组织细胞； （3）引起小血管收缩，导致局部缺血、坏死； （4）属外毒素，抗原性强，经甲醛处理可制成类毒素。,葡萄球菌致病性,细胞死亡,运动能力丧失、胞内颗粒排出,攻击中性粒细胞和巨噬细胞,3.杀白细胞素（leukocidin）,作用,意义：破坏吞噬细胞，增强病菌侵袭力,葡萄球菌致病性,特点：外毒素，耐热100 30min、抵抗消化道蛋白酶的水解作用 可引起急性胃肠炎即食物中毒 容易污染牛奶、肉类等食物,4
12、.肠毒素（enterotoxin）,葡萄球菌致病性,5.表皮剥脱毒素（exfoliative toxin）,特点：是一种外毒素，有两个血清型（A型-耐热、B型-不耐热） 作用：,裂解表皮组织的棘状颗粒层,表 皮与真皮脱离,烫伤样皮肤综合征,葡萄球菌致病性,6.毒性休克综合征毒素-1,引起中毒性休克 起病急骤，高热、低血压、休克、皮疹、多器官损害。 致病机理: 毒素作为一种超抗原可以激活多个T细胞，致使大量细胞因子释放可以产生极强免疫效应的TSST-1。,葡萄球菌致病性,MRSA概 述,MRSA:Methicillin-resistant Staphylococcus aureus （耐甲氧西林
13、金黄色葡萄球菌） MRSA被列为世界三大最难解决感染性疾患的第一位(获得性免疫缺陷综合征;乙型肝炎)到上世纪80年代后期就已成为全球发生率最高的医院内感染病原菌之一,MRSA的历史,抗生素前时代: 金黄色葡菌球菌所致死亡率 90% 1941: 青霉素应用于抗感染治疗 1944: 耐青霉素的金葡菌出现 1960: 抑制青霉素酶的新青霉素(甲氧西林)临床应用 1961: MRSA (耐甲氧西林金葡菌)出现 1988: MRSA分离率 2.4% 1991: MRSA分离率 29% 1996: 出现万古霉素中介的金葡菌 1998: 社区获得性MRSA感染出现 2002: 耐万古霉素的金葡菌( VRSA
14、)出现,耐药金黄色葡萄球菌(MRSA) 成为全球需面对的公共卫生问题,Hajo Grundmann et al. Emergence and resurgence of meticillin-resistant staphylococcus aureus as a public-health threat. Lancet. 2006; 368: 874-885. 朱德妹等。2010年中国CHINET细菌耐药性监测。中国感染与化疗杂志。2011；11(5):321-329.,中国MRSA检出率为51.7%！,全球范围内各国或地区MRSA发病率,我国金黄色葡萄球菌中MRSA和凝固酶阴性葡萄球菌中M
15、RCNS的检出率分别高达51.7% 和74.8%,金黄色葡萄球菌中MRSA和凝固酶阴性葡萄球菌中MRCNS的检出率,朱德妹等。2010年中国CHINET细菌耐药性监测。中国感染与化疗杂志。2011；11(5):321-329,检出率（%）,MRSA,MRCNS,MRSA感染患者的死亡率显著高于非MRSA感染,MRSA感染患者与非MRSA感染患者1年内死亡率(%),Delaney JC et al. Mortality after infection with methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) diagnosed in the
16、community.BMC Medicine 2008,6:2,N=1439,N=14090,死亡率(%),1. Boyce JM. Clin Updates Infect Dis. 2003 ;6:1-6,MRSA感染高危因素,既往使用过抗生素，特别是：氟喹诺酮类/氨基糖苷类/头孢菌素类 长期住院 ICU患者 严重基础疾病 皮炎,如湿疹 烧伤病房患者 胰岛素依赖型糖尿病 长期腹膜透析/血液透析 静脉注射毒品,抗菌药物使用与 MRSA,滞后时间 大环内酯类 13月 第三代头孢菌素 4 7 月 氟喹诺酮类 4 5月,MRSA 流行率,大环内酯类、第三代头孢菌素和氟喹诺酮消耗量总和,Aberdee
17、n, UK 1996-2000 Monnet et al. Emerg Infect Dis 2004;10:1432-41,细菌感染治疗,病原体特异性治疗 基于培养治疗 基于药敏试验治疗,经验性抗菌治疗 治疗取决于当地流行病学感染相关病原体及其药敏经验性治疗广泛覆盖广谱药物治疗,Adapted from Kollef MH et al. Chest. 1999;115:462-474. ATS/IDSA. Am J Respir Crit Care Med. 2005;171:388-416.,“ 选择起始适当抗生素治疗(例如，获得正确的第一时间抗生素治疗) 是治疗严重感染住院病人的一个重要
18、方面。” ATS/IDSA指南,Kollef 和同事评估抗菌治疗不足对死亡率影响的一项研究,抗生素治疗不足 (n=169),抗生素治疗充足(n=486),0,10,20,30,40,50,60,各种原因的死亡率,感染相关死亡率,24,42*,18,Hospital Mortality (%),52*,*P.001,起始、适当抗生素治疗的重要性,ATS=美国胸科学会;IDSA=美国感染病学会,细菌感染部位与致病菌,口腔 皮肤/软组织 骨骼和关节 消化球菌属 金黄色葡萄球菌 金黄色葡萄球菌 消化链球菌属 化脓性链球菌 表皮葡萄球菌 放线菌 表皮葡萄球菌 链球菌巴士杆菌 淋病奈瑟菌革兰氏阴性杆菌腹部
19、 尿道 上呼吸道 大肠杆菌，变形杆菌 大肠杆菌，变形杆菌 肺炎链球菌 克雷伯氏菌 克雷伯氏菌 流感嗜血杆菌 肠球菌 肠球菌 卡他莫拉菌 类杆菌属 腐生葡萄球菌 化脓性链球菌下呼吸道 社区 下呼吸道 医院 脑膜炎 肺炎链球菌 肺炎克雷伯氏菌 肺炎链球菌 流感嗜血杆菌 绿脓杆菌 脑膜炎奈瑟菌 肺炎克雷伯氏菌 肠杆菌属 流感嗜血杆菌 嗜肺军团菌 沙雷菌 B族链球菌 支原体，衣原体 金黄色葡萄球菌 大肠杆菌李氏杆菌,糖肽类抗生素的经验性治疗, 严重肺炎的初始经验治疗 粒细胞缺乏症感染的经验治疗 导管相关性感染的经验治疗 某些特殊手术的预防应用 皮肤或软组织化脓性感染 骨髓炎 中枢神经系统感染,ATS
20、医院获得性肺炎 (HAP)联合治疗指南,ATS/IDS. Am J Respir Crit Care Med 2005;171:388-416, 内酰胺/-内酰胺酶 抑制剂(哌拉西林/他唑巴坦),或者,抗绿脓杆菌 碳青霉烯类 (亚胺培南或 美洛培南),或,抗绿脓杆菌 头孢菌素类 (头孢吡肟 或 头孢他啶),抗绿脓杆菌 氟喹诺酮类 (环丙沙星或 左氧氟沙星),氨基糖苷类 (阿米卡星, 庆大霉素 或妥布霉素),万古霉素,+,或,+,利奈唑胺,导管相关性感染的一般治疗,万古霉素推荐用于MRSA流行增加的健康护理机构的经验性抗生素治疗 对机构中万古霉素MIC值2 mg/mL占优势的MRSA分离株，替代
21、药剂, 例如达托霉素, 应该应用 (A-II).,38,CID 2009; 49:145,Circulation 2005;111;e394-e434,AHA-IDSA 感染性心内膜炎,表14 培养阴性心内膜炎包括巴尔通体心内膜炎的治疗,方案,剂量*和途径,持续时间周,推荐级别,假体瓣膜（早期，1年）,万古霉素加 硫酸庆大霉素加 头孢吡肟加利福平,30mg/Kg每24h静注分成2次相等剂量,3mg/Kg每24h静注/肌注分成3次相等剂量,6g/24h静注分成3次相等剂量,900mg/24h口服/静注分成3次相等剂量,6,6,2,2,小儿剂量：万古霉素40mg/Kg每24h静注分成2或3次相等剂
22、量；庆大霉素3mg/Kg每24h静注/肌注分成3次相等剂量；头孢吡肟150mg/Kg每24h静注分成3次相等剂量；利福平 20mg/Kg每24h口服/静注分成3次相等剂量,假体瓣膜（晚期，1年）,6,MRSA是医院机构 cSSTI 的主导原因 SSTI经验性抗生素治疗需要覆盖耐药菌 住院或对适当广谱抗菌治疗无反应abx选择基于革兰染色、培养和药敏,40,IDSA指南：cSSTI治疗,Stevens DL.et al. Clin Infect Dis. 2005; 41:1373-1406.,IDSA 2004化脓性脑膜炎经验性抗生素治疗,Clinical Infectious Diseases
23、 2004; 39:126784,诱发因素,常见致病菌,抗菌治疗,年龄,1月1-23月2-50岁50岁,无乳链球菌，大肠杆菌，单核细胞增多性李斯特氏菌，克雷伯菌属肺炎链球菌，脑膜炎奈瑟菌，无乳链球菌，流感嗜血杆菌，大肠杆菌脑膜炎奈瑟菌，肺炎链球菌肺炎链球菌，脑膜炎奈瑟菌，单核细胞增多性李斯特氏菌 需氧革兰阴性菌,头部创伤,颅底骨折穿透性创伤后神经外科脑脊液分流,肺炎链球菌，流感嗜血杆菌，A族-溶血性链球菌金黄色葡萄球菌，凝固酶阴性葡萄球菌（特别是表皮葡萄球菌） ，需氧革兰阴性细菌（包括铜绿假单胞菌）需氧革兰阴性细菌（包括铜绿假单胞菌），金黄色葡萄球菌，凝固酶 阴性葡萄球菌（特别是表皮葡萄球菌）
24、凝固酶阴性葡萄球菌（特别是表皮葡萄球菌），金黄色葡萄球菌， 需氧革兰阴性细菌（包括铜绿假单胞菌），痤疮丙酸杆菌,氨苄西林加头孢他啶或氨苄西林加一个氨基糖苷类 万古霉素加一个三代头孢菌素a,b万古霉素加一个三代头孢菌素a,b万古霉素加氨苄西林加一个三代头孢菌素a,b,万古霉素加一个第三代头孢菌素a万古霉素加头孢吡肟，万古霉素加头孢他啶， 或万古霉素加美洛培南万古霉素加头孢吡肟，万古霉素加头孢他啶， 或万古霉素加美洛培南万古霉素加头孢吡肟，c万古霉素加头孢他啶，c 或万古霉素加美洛培南c,基于敏感性治疗葡萄球菌感染,青霉素敏感（5%） 青霉素G 甲氧西林敏感 耐青霉素酶青霉素 第一代头孢 克林霉素
25、（30%） 大环内酯类药物 氟喹诺酮类药物 复方新诺明 四环素 氨基糖苷类 磷霉素, 利福平, 泛酸,43,MRSA感染治疗,推荐: 万古霉素,替考拉宁,达托霉素,泰拉万星, 利奈唑胺, 复方新诺明,强力霉素),替加环素或 Q/D (依靠药敏) 泛酸, 磷霉素, 利福平可能有效, 需联合治疗以预防发生耐药性,44,VISA 和 VRSA 感染治疗,利奈唑胺(利奈唑胺) Q/D (达福普汀) 达托霉素(达托霉素) 泰拉万星美国：报道12 例 VRSA ，通常对 复方新诺明、氯霉素,利奈唑胺, 米诺环素,利福平, AG and Q/D敏感,肠球菌感染抗微生物治疗,青霉素敏感 氨苄西林 青霉素过敏或
26、耐药 糖肽类 VRE（耐万古霉素肠球菌） 利奈唑胺 达托霉素,46,二、中国细菌产ESBL现状及抗菌治疗,我国细菌产ESBL现状产ESBL菌感染的抗菌治疗,47,Prevalence of ESBLs in Mainland China, CHINET 2005-2008,WANG F.Chin J Infect Chemoth. 2006;6:289 WANG F.Chin J Infect Chemoth. 2008;8:1 WANG F.Chin J Infect Chemoth. 2008;8: 321. WANG F.Chin J Infect Chemoth. 2009:9(5):
27、inpress,Percent %,全国各地区分离革兰阴性菌情况,*MRSA以头孢西丁纸片法判定。,Mohnarin 2010年度全国细菌耐药监测(In press),各大区以革兰阴性菌为主要致病菌,2012年 CNINET大肠埃希菌ESBLs :55.3% 肺克ESBLs : 33.9%,汪 复，等。2012年CHINET耐药监测，待发表。,汪复, 等. 中国感染与化疗杂志. 2011;11(5):321-329.,美罗 培南,亚胺 培南,厄他 培南,阿米 卡星,哌拉西林/ 他唑巴坦,头孢哌酮 /舒巴坦,头孢 吡肟,头孢 他啶,庆大 霉素,2010年19289 株肠杆菌科细菌敏感率,2011
28、年CHINET 15家医院24829株肠杆菌科细菌耐药率（%）,对碳青霉烯类的耐药率为4.1%6.1%； 对阿米卡星、磷霉素和两种酶抑制剂复方的耐药率10%,2011年CHINET 15家医院6981株克雷伯菌属耐药率（%）,对亚胺培南和美罗培南的耐药率上升,医院感染产ESBL肠杆菌感染高危因素,研究显示：医院获得性感染，入住ICU，既往接受头孢菌素和青霉素治疗是产ESBL肠杆菌感染的高危因素,Ann Hematol. 2012 Jan;91(1):115-21.,对156例大肠埃希菌或肺炎克雷伯菌所致菌血症血液恶性肿瘤患者的数据分析，评估血液恶性肿瘤患者产ESBL肠杆菌感染的高危因素及预后,
29、医院感染产ESBL肠杆菌感染高危因素,研究显示：住院时间延长，入住ICU，插管，既往抗菌治疗是产ESBL大肠埃希菌感染的高危因素,多因素回归分析显示，留置导尿管(OR=6.21,95%CI=1.9120.25,P=0.003 )，既往接受抗菌治疗(OR=2.93,95%CI=1.18-7.30,P=0.021 ) ，尤其是甲氧基-头孢菌素治疗是产ESBL大肠埃希菌感染的独立风险因素,J Microbiol Immunol Infect 2010;43(4):310316,既往抗菌治疗(尤其是头孢菌素、青霉素、喹诺酮治疗) 医院获得性感染 住院时间14天 入住ICU 插管(包括胃造口术/经鼻胃管
30、、尿路插管、中心静脉插管) 机械通气,Ann Hematol. 2012 Jan;91(1):115-21. J Microbiol Immunol Infect 2010;43(4):310316,产ESBL肠杆菌感染的高危因素,56,产ESBL菌株感染的抗菌药物选择,碳青霉烯类（亚胺培南、美罗培南、帕尼培南）为最有效的药物 根据药敏可选用酶抑制剂合剂(头孢哌酮/舒巴坦)、头霉素类、氨基糖苷类（如阿米卡星）、氟喹诺酮类（如环丙沙星、左氧氟沙星等）国际上有作者不主张使用头霉素治疗产ESBLs菌感染，因为这些菌株可以合并外膜蛋白表达降低，导致耐药。ESBLs 阳性菌不选用任何青霉素类、头孢菌素类
31、及氨曲南,抗GNB producingESBLs抗生素评介,碳青霉烯类（CARB） 对产ESBLs菌最具活性，受孵化效应影响最少； 临床研究在ESBLs肺炎克雷白杆菌败血症应用CARB病死率最低（3.7%）； 早年即有研究表明，为控制ESBLs医院感染暴发流行，以CARBon替代-CS，其用量增加140%，1年中ESBLs下降44%，但PA对CARB耐药增加40%；目前NF-GNB对CARB耐药率的快速上升很大程度上与过度使用有关； CARB对肠杆菌科细菌耐药开始增加，其作为治疗ESBLs最有效选择的地位遭遇挑战; 避免F-GNB耐药选择，厄他培南是治疗ESBL的良好选择，但活性略低（2012
32、年敏感性折点从原来的 2.0 改为 0.25 mg /L)。,J Glob Infect Dis. 2010 Sep-Dec; 2(3): 263274. Paterson DL et al . Clin Infect Dis 2004;39: 31-7.,抗GNB producing ESBLs抗生素评介,-内酰胺- -内酰胺酶抑制剂（BLBLI）； 对单产ESBLs病原菌有效，不用于严重感染；阿莫西林/克拉霉素治疗敏感菌所致社区获得性尿路感染有效； 抗CTX-M ESBLs，舒巴坦活性可能更强；抗 SHV and TEM， 克拉维酸和舒巴坦可能更为有效。不同研究结果不尽一致； BLBLI临
33、床用于治疗产ESBLs细菌感染尚有一些争议。,抗GNB producing ESBLs抗生素评介,头霉素（Cephamycins） 主要药物有头孢西丁、头孢替坦、头孢美唑、头孢米诺，体外有较高抗菌活性。 国内研究显示：ESBLs-EC 头孢美唑敏感率 74.3%，头孢西丁敏感性 44.6%（P0.001）；ESBLs-Kpn 头孢美唑敏感率 67.9%，头孢西丁敏感率 56.4%（P0.01）； 国内也有相关报道，头孢西丁和头孢美唑治疗ESBLs阳性菌的临床和细菌学疗效均无显著性差异； 国际上有作者不主张使用此类药物治疗产ESBLs菌感染，因为这些菌株可以合并外膜蛋白表达降低，导致耐药。,J
34、Glob Infect Dis. 2010 Sep-Dec; 2(3): 263274. 中国感染与化疗杂志2006，6（1）：50-52,抗GNB producing ESBLs抗生素评介,喹诺酮类（Fluoguinolones，FQs）治疗产ESBLs菌败血症的两项研究，有一项疗效显著低于CARB,一项相仿。一般认为FQs泌尿道感染有效。但近年来耐药严重，而且作为ESBLs的相关危险因受到关注，目前一致主张FQs不应用于治疗ESBLs感染。 氨基糖苷类（Aminoglycosides,AmGs）如果体外敏感，可以作为联合治疗用药，不推荐单药用于ESBLs感染，特别是重症感染。,抗GNB p
35、roducing ESBLs抗生素评介,头孢菌素（Cephalosporin，CS） 疗效取决于病原菌的MIC和ESBLs的类型； CS的优点是其PK/PD特性易于达到目标值； 一般主张，即使敏感，CS也不应该用于产ESBLs菌感染的治疗，因为CS是导致ESBLs的最主要危险因素之一。但是CLSI 2010年修改肠杆菌科对头孢菌素的敏感性折点，并规定临床实验室不常规检测ESBLs，抗生素使用仅需参考MIC数值。,抗GNB producing ESBLs抗生素评介,磷霉素（Fosfomycin）治疗产ESBLs大肠埃希菌所致复杂性或非复杂性尿路感染有效率达93.8%，可口服是其优点。 呋喃妥因（
36、Nitrofurantion）治疗产ESBLs大肠埃希菌和变型杆菌所致急性尿路感染有效。 泰莫西林（Temocillin）替卡西林衍生物，有抗SHV和CTX-M型ESBLs，以及抗AmpC酶活性。在英国和比利时上市，证明对ESBLs-HAP有效。缺点是对阳性菌、厌氧菌和铜绿假单胞菌无效。,抗GNB producing ESBLs抗生素评介,替甲环素（Tigecycline)对产ESBLs菌特别是大肠埃希菌很敏感。但治疗HAP/VAP资料不充分，以往报道疗效不及亚胺培南，可能与剂量不足有关。 多粘菌素（Polymixias)对产ESBLs和耐碳青霉烯肠杆菌科细菌 有效。,国内ESBLs菌株感染治
37、疗,严重感染的病人：碳青霉烯类 轻中度的感染：可选择复合制剂（舒普深或特治星），应用时剂量应适当加大；疗效不佳 时可改碳青霉烯类 头霉素也可应用，但耐药比国外严重 环丙沙星85%左右耐药；阿米卡星50%左右耐药,65,三、中国糖非发酵菌 耐药现状及抗菌治疗,铜绿假单胞菌(5080株)对抗菌药的敏感性 CHINET 2010,汪复, 等. 中国感染与化疗杂志. 2011;11(5):321-329,2011年CHINET 15家医院6012株铜绿假单胞菌耐药率（%）,不动杆菌属，总菌株数：5523,汪复, 等. 中国感染与化疗杂志. 2011;11(5):321-329.,不动杆菌的耐药是临床治
38、疗中的挑战 CHINET 2010,似乎没有一个抗菌药经验性单药治疗不动杆菌是可靠的 所有的抗菌素的敏感率都不足50%，值得关注的是：,耐药性逐年增加 CRAB是21世纪的耐药哨兵事件，是21世纪的MRSA,%,year,耐药性(CHINET数据；不动杆菌）,2011年15家医院6723株不动杆菌属(鲍曼不动88.6%) 细菌的耐药率（%）,对多黏菌素的耐药率低 对亚胺培南、美罗培南的耐药率60%（） 对两种舒巴坦合剂的耐药率（40%-60%） 对多数抗菌药的耐药率60%,2012年 CNINET（耐药率）铜绿:IMP 29%，MEP25.5%不动:IMP 56.7%，MEP54.5%,汪 复
39、，等。2012年CHINET耐药监测，待发表。,Risk Factor for PDR,Length of hospital stay Surgery Wounds Previous infection Fecal colonization Broad-spectrum ABx (carbapenem, ciprofloxacin) Indwelling CVP or Foley Admitted to burn ICU Mechanical ventilation,72,73,铜绿假单胞菌,治疗选择 抗假单胞菌青霉素类 哌拉西林、哌拉西林/他唑巴坦、替卡西林/克拉维酸 抗假单胞菌头孢菌素类
40、头孢他啶、头孢哌酮、头孢哌酮/舒巴坦、头孢吡肟 碳青霉烯类 亚胺培南、美罗培南、帕尼培南 氨基糖苷类 庆大霉素、妥布霉素、阿米卡星、异帕米星 氟喹诺酮类 环丙沙星、左氧氟沙星 除尿路感染外通常联合用药，内酰胺类（AG或FQ），必要时+阿奇霉素以溶解生物膜,74,鲍曼不动杆菌,治疗选择 舒巴坦（头孢哌酮/舒巴坦、氨苄西林/舒巴坦） 碳青霉烯类 氨基糖苷类 氟喹诺酮类（环丙沙星、左氧氟沙星） 四环素类（米诺环素、多西环素） 甘氨酰环素（替加环素） 多粘菌素、粘菌素 抗假单胞菌青霉素类 抗假单胞菌头孢菌素类,75,嗜麦芽窄食单胞菌感染 抗菌药物选择,复方磺胺甲噁唑（SMZco） 内酰胺酶抑制剂合剂
41、头孢哌酮-舒巴坦 替卡西林-克拉维酸 环丙沙星 米诺环素,四、CRE,KPC,NDM-1现状,转引自徐英春等，中国执业药师2013；10（4）：1-8,KPC的全球流行,Emerg Infect Dis. 2011. 17(10): 17918,NDM-1全球流行,Emerg Infect Dis. 2011. 17(10): 17918,2018/9/12,GONGLU,81,2018/9/12,81,GONGLU,应对耐药菌，我们应作什么？,手卫生 消毒隔离 无菌操作，熟练操作 导管的每日评估 抗生素合理使用：定植？污染？感染？替换？ 非抗生素措施：液体管理；早期肠内营养；抗凝,定植？污染
42、？感染？,污染？血培养芽孢杆菌、棒状杆菌、座疮丙酸杆菌；表葡？痰培养：粪肠球菌？尿培养阳性，但尿常规正常,定植或感染？（条件致病菌）肠杆菌科：肠道内，也可土壤、水、腐物中（肺克 可呼吸道中）铜绿：广布自然界，医院潮湿环境，人体皮肤、肠道、呼吸道不动杆菌：广布自然界，人体皮肤、呼吸道、消化道、泌尿生殖道嗜麦芽窄食假单胞菌：广布自然界，人体口咽、肠道白念：人体皮肤、口咽、上呼吸道、阴道、肠道,替换治疗无效后经验性替换目标替换治疗有效的经验性策略轮换,BL-BLI具有更低的附加损害,MRSA,VRE,产ESBLs 菌株,MDR铜绿假单胞菌,MDR不动杆菌,艰难梭菌,第四代头孢菌素,碳青霉烯类,第三代
43、头孢菌素,氟喹诺酮,真菌的定植和感染,BL-BLI的应用几乎与上述耐药菌的选择无关,非抗生素措施,液体管理 早期肠内营养 抗凝,小结,细菌耐药性发生率趋高：今天不采取行动，明天就无药可用 经验治疗要考虑感染部位，机体状态，区域细菌流行特点，耐药菌 合理使用抗生素刻不容缓：定植、感染、污染、替换？ 非抗生素措施：消毒隔离；液体；肠内营养；抗凝,人有了知识，就会具备各种分析能力， 明辨是非的能力。 所以我们要勤恳读书，广泛阅读， 古人说“书中自有黄金屋。 ”通过阅读科技书籍，我们能丰富知识， 培养逻辑思维能力； 通过阅读文学作品，我们能提高文学鉴赏水平， 培养文学情趣； 通过阅读报刊，我们能增长见识，扩大自己的知识面。 有许多书籍还能培养我们的道德情操， 给我们巨大的精神力量， 鼓舞我们前进。,
