1、第一章 绪论本章重点内容 医学遗传学、遗传病概念 遗传病分类 遗传病大多数遗传病都是先天的，出生前致病基因已经表达；某些遗传病需发育到一定年龄出现表型；某些先天畸形为环境因素所致。遗传病分类 单基因病：单个基因突变(孟德尔方式 )多基因病：遗传因素（多对基因） 2)双亲之一受累，子代 1/2 可能发病，男女发病均等；3）双亲无病后代则不发病。AD 遗传的类型：不完全显性、共显性、不规则显性、延迟显性、早现遗传、从性遗传常染色体隐性遗传，AR：AR 常见：苯丙酮尿症 PKU【 关 键 酶：苯丙氨酸羟化酶（PAH） 基因定位：12q22-24】 、白化病【 关 键 酶：酪氨酸酶 基因定位：11q1
2、4-21】 、镰形细胞贫血、尿黑酸尿症、半乳糖血症AR 遗传特点：通常为散发病例（隔代遗传） ；患者双亲一般不患病，但都是肯定携带者；患者同胞 1/4 发病 , 表型正常的同胞中 2/3 是携带者；男女发病机会相等；近亲婚配时子女发病风险明显增高。X-连锁隐性遗传，XR：致病基因位于 X 染色体上，杂合子时不发病，只有突变基因的男性半合子和纯合子女性发病。XR 常见： 红绿色盲、甲型血友病、乙型血友病、Duchenne 肌营养不良症XR 特点：1、人群中男患者远多于女患者，往往只 有男患者；男患后代子女均不发病;2、双亲无病时，儿子可能发病，女儿则不会发病，致病基因来自母亲交叉遗传；3、 患者
3、的兄弟、舅父、姨表兄弟和外甥各有 1/2 的发病风险；4、 若女性是患者，其父亲一定是患者，母亲一定是携带者或患者.X 连锁显性遗传，XD：致病基因位于 X 染色体上，伴随着 X 染色体传递而遗传，致病基因是显性的，称为 X 连锁显性遗传（XD） 。女患男患。XD 特点：1）连续发病；2）系谱中（或人群中）女患男患，近于 2：1，男患较杂合子女患病情重；3）男患后代女儿发病，儿子则不发病（不存在男传男） ；女患后代均有 1/2 可能发病；4）双亲无病后代则不发病。XD 常见：抗维生素 D 佝偻病Y 连锁遗传：这类致病基因只由父亲传给儿子，再由儿子传给孙子，女性是不会出现相应的遗传性状或遗传病，
4、这种遗传方式称为 Y 连锁遗传（ Y-linked inheritance） 。常见：外耳道多毛性状线粒体遗传：2 个 RNA gene、22 个 tRNA gene、13 个多肽 genemtDNA 的遗传特点：1、半自主性；2、遗传密码和通用密码不同；3、母系遗传；4、在有丝分裂和减数分裂期间经过复制分离5、异质性与阈值效应；6、突变率极高（mtDNA 缺少组蛋白的保护；线粒体中无 DNA 损伤的修复系统。 ）常见：Leber 遗传性视神经病第五章 分子病重点：1、分子病（molecular disease)、血红蛋白病（hemoglobinopathy） 、血红蛋白类型（HbF, HbA
5、2 ,HbA)及发育变化 2、遗传控制：类 链 （排列、定位）类 链 （排列、定位）3、异常血红蛋白病及分子基础4、地中海贫血： 地贫（基因型，临床症状，分子基础） 地贫（基因型，临床症状，分子基础）内容：1、分子病 （Molecular disease）基因突变导致蛋白质分子质和量异常，从而引起机体功能障碍的一类疾病。 珠蛋白基因簇定位(16p13.33-p13.33) 排列顺序 珠蛋白基因簇定位(11p15.5) 排列顺序二、血红蛋白病（Hemoglobinopathy）：由珠蛋白基因突变引起珠蛋白质量畸变（异常 Hb病）和数量畸变（地中海贫血）所致的疾病。是研究人类分子病的最好模型。（1
6、）成人 Hb ：Hb A 22 9798% Hb A2 22 23 % 胎儿 Hb： Hb F 22 （2G 2 2A2）（2）血红蛋白病主要类型：（1）镰状细胞病（2）不稳定血红蛋白病（3）血红蛋白 M 病（4）氧亲和力改变的血红蛋白病（3）镰状细胞病遗传方式：AR形成原因：链第 6 位谷氨酸被缬氨酸取代，形成 HbS。过程：在缺氧情况下，HbS 聚合形成长棒状聚合物，使细胞镰变,变形能力低引起血 粘度增高，导致溶血、贫血、血管梗阻性继发症状。（4） 不稳定血红蛋白病遗传方式：AD（不完全显性）代表疾病：Hb Bristol（5）血红蛋白 M 病（遗传性高铁血红蛋白病）临床表现：紫绀和继发性
7、红细胞增多遗传方式：AD（6）氧亲和力改变的血红蛋白病临床表现： 红细胞增多症和紫绀（7）异常血红蛋白病的分子基础主要类型：（1）单个碱基置换（2）移码突变（3）密码子的缺失和插入（4）融合基因3、地中海贫血：珠蛋白基因缺失/突变导致某种珠蛋白链合成障碍造成 链和 链合成数量不平衡，引起的溶血性贫血。 地中海贫血由于 珠蛋白基因的缺失或缺陷使 链的合成受到抑制而引起的溶血性贫血。 地中海贫血由于 珠蛋白基因的缺失或缺陷使 链的合成受到抑制而引起的溶血性贫血。(1)特点：b 都表现为低色素性贫血 临床类型 类 型 症 状静止型 +地贫杂合子 无症状0 地贫杂合子轻 型（标准型） +地贫纯合子轻度
8、贫血血红蛋白 H 病 0 地贫和 +地贫双重杂合子溶血性贫血Hb Barts 胎儿水肿综合征 0 地贫纯合子 胎儿水肿 地贫的分子基础：1.、Gene 缺失型（缺失 1个 基因）2.、非 Gene 缺失型（点突变）：无义突变、移码突变、终止密码突变、剪接突变等(2)-地中海贫血临床分类临 床 类 型 基 因 型 临 床 表 现重型 地贫 +/+、0/0 0/0、+/0地中海贫血面容溶血性贫血（需输血）轻型 地贫 +/A、0/ A0/A贫血不明显或轻度贫血中间型 地贫 +/+ 介于重型和轻型之间（不需输血）遗传性胎儿血红蛋白持续增多症缺失或突变 成人 Hb F 持续增加，无症状-地中海贫血的分子
9、基础：（1）编码区突变（2）非编码区突变（3）启动子区突变（4）RNA 裂解信号突变（5）加帽位点单个碱基突变四、异常血红蛋白病和地中海贫血有共同的分子基础突变、缺失基因缺失是引起 地中海贫血的主要原因基因突变是引起 地中海贫血的主要原因第六章 先天性代谢病 本章内容提示：先天代谢病的类型 几种疾病发病分子机制、疾病相关基因定位、疾病的遗传方式先天代谢缺陷产生机制 ： 酶活性异常的遗传基础1）结构基因突变酶结构改变，稳定性降低，酶动力学改变。2）调节基因突变酶合成速率下降，催化活性降低，3）翻译后修饰加工障碍酶催化中心不完善，活性下降。先天代谢缺陷代表疾病：氨基酸代谢病：白化病 PKU糖代谢病
10、：半乳糖血症 糖原贮积症嘌呤代谢病：自毁容貌综合征受体蛋白病：家族性高胆固醇血症1、尿黑酸尿症尿黑酸氧化酶缺乏，呈现家族分布，是第一种被确认的常染色体隐性遗传病。 “一个基因一种酶”的假说的提出，只有当一对等位基因都突变才患病。2、苯丙酮尿症发病环节：酶缺乏导致旁路代谢产物增多遗传方式：AR缺乏的酶：苯丙氨酸羟化酶遗传基因定位： PAH 基因 12q24.13、白化病发病环节：酶缺乏导致代谢终产物缺乏遗传方式：AR缺乏的酶：酪氨酸酶，导致终产物黑色素缺乏遗传基因 OCA1 定位：11q14-q214、半乳糖血症发病环节：酶缺乏导致代谢中间产物堆积和排出 遗传方式：AR缺乏的酶：半乳糖-1-磷酸
11、尿苷酰转移酶遗传基因定位： 9q135、 糖原贮积症缺乏的酶：葡萄糖-6-磷酸酶遗传方式：AR基因定位：17q21G-6-P 无氧酵解生成大量乳酸，导致酸中毒。6、自毁容貌综合征缺乏的酶：次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖转移酶遗传方式：X 连锁隐性遗传基因定位：17q217、家族性高胆固醇血症遗传方式：常染色体（不完全）显性遗传病 发病机理：低密度脂蛋白受体缺陷基因定位：19chr 上8、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G-6-PD）缺乏症基因定位：X 染色体第七章 群体遗传病基因频率（gene frequency）: 群体中某一基因在其所有等位基因数量中所占的比例。基因型频率（genotype frequen
12、cy）: 群体中某一基因型个体占群体总个体数的比例。适合度（f）：一个个体能生存并把他的基因传给下一代的能力，一般用在同一环境中不同个体间的相对生育率衡量。遗传平衡定律（Hardy-Weinberg 定律）1908 年，英国数学家 Hardy 和德国内科医生 Weinberg 分别同时提出遗传平衡定律。 内容：在一个大群体中，如果是随即婚配，没有突变，没有自然选择，没有大规模迁移及基因流，群体中的基因频率和基因型频率在一代代传递中保持不变。*遗传平衡群体的判定 平衡时：基因频率 p+q=1基因型频率实际值与理论值相符 AA：Aa：aa = p2：2pq：q2处于遗传不平衡的群体只需随机杂交一代
13、后，即可达到遗传平衡。遗传不平衡群体在随机杂交条件下：基因频率保持不变 基因型频率为 AA： Aa：aa = p2：2pq：q2*影响群体遗传平衡的因素：非随即婚配，突变，选择，遗传漂变，基因流a.突变设一对等位基因 A 和 a，A 的频率为 p，a 的频率为 q，A 突变为 a 的突变率为 u，a 突变为A 的突变率为 v。因此：每代中由 A 突变为 a 的数量 = pu = （1q）u由 a 突变为 A 的数量 = qv当 pu = qv A 和 a 的基因频率保持不变，群体处于遗传平衡pu qv a 的基因频率增加pu qv A 的基因频率增加b.选择选择反映了环境因素对特定表型或基因型
14、的作用，可以是正性选择或负性选择。实际上对特定缺陷的表型往往由于生育力下降有一个负性选择。0 f 1选择还可以通过增加适合度而呈正性作用；对于某些常染色体隐形遗传病，杂合子比正常纯合子具有更高的适合度，称之为“杂合子优势” 。选择的作用在于增高或降低个体的适合度，一般用选择系数（S）表 示。选择系数（S）：在选择的作用下降低的适合度。S = 1 f*选择对 AD 和 AR 的作用不考C.小群体在一个群体中，由于所生育的子女数目少，可导致等位基因的频率产生相当大的随机波动，称为随机遗传漂变。D.基因流随着群体迁移，两个群体混合并相互婚配，新的等位基因进入另一群体，将导致基因频率的改变，这种等位基
15、因跨越种族或地界的渐进混合称为基因流。E.近亲婚配在 34 代内有共同祖先的个体间称为近亲，他们之间的婚配称为近亲婚配。1、近亲婚配使子女得到一对相同等位基因的概率称为近婚系数（inbreeding coefficient ，F） 。亲缘系数：两个具有共同祖先的个体在某一基因座上具有相同等位基因的概率。对于常染色体遗传：一级亲属间的近婚系数为 1/4二级亲属间的近婚系数为 1/8 三级亲属间的近婚系数为 1/16F 常 n = 1/2n+12、X 连锁基因：因为女性有两条 X 染色体，所以可以形成纯合子，会受到近亲婚配的影响。男性为半合子，近亲婚配不受影响。计算 X 连锁基因的 F 值时，只计
16、算女性 F 值。传递特点：男性的 X 连锁基因一定传给女儿，传递概率为 1男性的 X 连锁基因不可能传给儿子，传递概率为 0女性的 X 连锁基因传给女儿和儿子的传递概率为 1/2对于 X 连锁基因来说：姨表兄妹 3/16舅表兄妹 2/16姑表兄妹和堂兄妹 0所以对于 X 连锁疾病，姨表兄妹婚配或舅表兄妹婚配比姑表兄妹或堂表兄妹危害还要大，姨表兄妹近亲婚配危害最大。第三节 遗 传 负 荷遗传负荷是指在一个群体中，由于致死基因或有害基因的存在而使群体适合度降低的现象。遗传负荷包括突变负荷和分离负荷。突变负荷是指由于基因的致死突变或有害基因突变产生而降低了适合度，给群体带来的负荷。分离负荷是指由于杂
17、合子（Aa）和杂合子（Aa）之间的婚配，后代中必将分离而产生一部分适合度降低的纯合子（aa） ，因而导致群体的适合度降低。第四节 平 衡 多 态 现 象多态是指在一个群体中，存在由遗传决定的两种或两种以上的变异型或基因型，其中频率最低的形式也远远高于依赖突变所维持的频率。对于同一基因座上的两个或两个以上的等位基因，等位基因频率至少为 0.01，携带该等位基因的杂合子频率大于 2%，则认为该基因座具有多态性。DNA 多态性RFLP（限制性片段长度多态性） 第一代遗传标记VNTR（可变数目的串联重复） 第二代遗传标记SNP（单核苷酸多态） 第三代遗传标记染色体多态性是指正常人群中经常可见到各种染色
18、体形态的微小变异，又称异形性。主要表现为同源染色体大小、形态或显带等方面的改变D 组或 G 组的随体增大、重复或缺如Y 染色体和短臂的长度次缢痕区加长或缩短染色体着丝粒区的荧光强度变异蛋白质多态性氨基酸替代改变蛋白质的净电荷，电泳时蛋白质泳动速度不同。酶多态性酶多态性表现为许多酶存在同工酶的现象。抗原多态性红细胞抗原系统和白细胞抗原第八章 多基因遗传病第一节 多基因遗传特点1、人类的一些性状或遗传病不是决定于一对主基因，而是有多对基因协同决定，这些基因对表型的影响小，故称微效基因（minor gene） ，多对微效基因累加起来可以形成明显的表型效应，称为加性效应。这些基因称为加性基因（addi
19、tive gene ） 。2、多基因遗传时，除受微效基因作用外，还受环境因素的影响，因此，这种遗传方式又称多基因遗传或多因子遗传（multifactorial inheritance） 。3、质量性状：属于单基因性状，受控于一对主基因，相对性状之间变异是不连续的，差异显著。变异的个体可明显区分为 23 个群，之间差异显著。这种变异在群体呈不连续分布的性状称为质量性状。4、数量性状：属于多基因性状，受控于二对以上基因，相对性状之间变异是连续的，差异不显著。性状的变异是连续的,可以正态分布曲线表示。5、多基因遗传具有 3 个特点：两个极端变异（纯种）个体杂交后，子 1 代大部分为中间型，在环境的影
20、响下，具有一定变异范围。AABB X aabb两个中间型子 1 代杂交后，子 2 代大部分为中间型，但其变异范围要比子 1 代广泛，也可出现极端的个体。这除环境因素外，基因的分离和组合也有作用。中间型 AaBb X AaBb在随机杂交的群体中，变异范围很广，然而大多数个体接近中间型，极端个体很少，环境与遗传因素都起作用。 第二节、多基因遗传病某些常见的多基因遗传病人类的原发性高血压糖尿病冠状动脉病 精神分裂症哮喘及某些先天畸形（唇裂、腭裂、脊柱裂等）1 易感性：在多基因遗传病中,由于微效基因的累加作用,使具有致病基因的个体有患病的遗传基础，这种由多基因遗传基础决定的患某种多基因遗传病的风险,称
21、为易感性2 易患性：多基因遗传病中，由于遗传基础和环境因素的共同作用，决定了一个个体是否易于患病，称为易患性易患性的变异与多基因遗传性状一样，在群体中呈正态分布，即群体中大多数个体的易患性近似平均值，易患性很高或很低的都很少。3 阈值：当一个个体的易患性达到一定限度，这个个体就要患病，这个限度即阈值。阈值代表在一定条件下患病所必需的、最低的易患基因的数量。4 遗传度：遗传率（或遗传度，heritability）是指在多基因遗传病中，易患性的高低受遗传基础和环境因素的双重影响，其中遗传基础所起作用的大小称为遗传率。遗传率一般用百分率（%）来表示多基因遗传病的特点1家族聚集倾向，但无明显的遗传方式
22、2随亲属级别的降低，患者亲属发病风险迅速下降，在发病率低的疾病，这个特点更为明显3近亲婚配4发病率有种族差异四、多基因病复发风险估计 1患者一级亲属再发风险与群体发病率关系在相当多的基因病中，其群体发病率为（0.1%-1%） ，遗传率为 7080。患者的一级亲属的发病率（f）近似于群体发病的平方根，即 f = P （Edward 公式） 。例如,我国唇裂在人群中的发病率为 0.17%，遗传率为 76%，患者一级亲属的发病率f = 0.17% 4%。2家庭中患病人数越多，发病风险越高3病情严重程度与再发风险性别与再发风险第九章 肿瘤遗传病*遗传性肿瘤综合征(染色体不稳定综合征 )类型：Bloom
23、s 综合征Fanconi 贫血毛细血管扩张性共济失调着色性干皮病*遗传性肿瘤的类型 ：( 一)家族性结肠息肉综合征(二) 型神经纤维瘤（Neurofibromatosis, NF)(三) 基底细胞痣综合征（Basal Cell Nerves Syndrome, BCNS)（四）视网膜母细胞瘤（Retinoblastoma，RB) （五）肾母细胞瘤（ Wilms 瘤，WT)（六）神经母细胞瘤（ Neuroblatoma，NB)*Ph 染色体和 14q+染色体形成机制及意义Ph 染色体是 22 号染色体长臂缺失形成的，缺失的部分易位至 9 好染色体长臂末端，是一种相互易位。 t（9；22 ） （q
24、34；q11）易位意义：1.作为 CML 诊断依据，约 95%的 CML 病例中存在 Ph1 染色体；2.用于预后判断 Ph1 阴性 CML 对治疗反应差，预后不佳；3.用于早期诊断 Ph1 染色体先于临床症状出现。14q+染色体为一条长臂增长的 14 号染色体，是 8q24 和 14q32 相互易位的结果。t（8；14 ） （q24；q32） 8q- 和 14q+意义：可作为 Burkitt 淋巴瘤的诊断依据。*癌基因概念、功能分类、激活机制癌基因（oncogene）： 使细胞发生癌变的一类基因。癌基因的功能分类：1 生长因子 2 生长因子受体 3 信号传递因子 4 核转录因子 5 细胞周期
25、素、CDK 网络成分和激酶抑制子癌基因的激活机制：1.点突变（point mutation）单个碱基突变而改变了编码蛋白质的功能使癌基因激活.2.基因扩增（gene amplification）细胞学：均质染色区（HSR）染色体某个节段、相对解旋、 浅染区,染色体增长。 双微体（DM） 扩增的 DNA 脱离染色体, 分散为成双的染色质小体分子水平：基因拷贝倍增，如神经母细胞瘤 N-myc3.染色体易位，基因重排染色体断裂与重排导致细胞癌基因在染色体上的位置发生改变,易位到启动子或增强子附近而被激活,或与其他高表达基因形成融合基因.4.启动子插入（promoter insertion）*肿瘤抑制
26、基因概念、失活机制、其研究途径肿瘤抑制基因（Tumor Suppressor Gene ，TSG）正常细胞中存在的一类调节细胞生长增殖分化的基因，具有抑制肿瘤细胞增殖作用的基因。TSG 发现及研究的途径：细胞融合实验克隆第一个 TSG-RB1杂合性丢失(Loss of heterozygosity, LOH)罕见家族性癌综合征研究肿瘤抑制基因失活机制：1、点突变 2、杂合性丢失 3、DNA 甲基化*二次突变学说两次打击（two hit）学说：连续两次基因突变使正常细胞转化为癌细胞。生殖细胞突变+体细胞突变 遗传性肿瘤正常体细胞两次突变 散发性肿瘤*肿瘤的单克隆起源学说同一肿瘤的每个细胞具有共同的染色体特点经分裂、增殖而成的克隆同一突变细胞各种因素影响克隆癌细胞核型有不同变化-克隆演化*表观遗传的概念及与肿瘤的关系表观遗传：基于非基因序列改变所致基因表达的变化.表观遗传与肿瘤的关系：DNA 甲基化与肿瘤 高甲基化：肿瘤相关基因关闭低甲基化：肿瘤相关基因开放组蛋白乙酰基化与肿瘤 组蛋白乙酰基化 ：肿瘤相关基因关闭组蛋白去乙酰基化 ：肿瘤相关基因开放
