1、疫苗的最新研究进展生物工程 10-2 班 学号 3100343227 蒙元会摘要:随着科学技术的不断进步,疫苗的应用领域在不断扩大, 疫苗的新制剂、新剂型也不断地开发与应用，通过对传统疫苗与新型疫苗最新成果的阐述，让我们对传统疫苗有新的认识，同时也能看到新技术改造的疫苗治疗功能的多样性。 关键词:疫苗；预防性疫苗；治疗性疫苗；广谱疫苗；未来方向疫苗的发现可谓是人类发展史上一件具有里程碑意义的事件。因为从某种意义上来说人类繁衍生息的历史就是人类不断同疾病和自然灾害斗争的历史，控制传染性疾病最主要的手段就是预防，而接种疫苗被认为是最行之有效的措施。而事实证明也是如此，威胁人类几百年的天花病毒在牛痘
2、疫苗出现后便被彻底消灭了，迎来了人类用疫苗迎战病毒的第一个胜利，也更加坚信疫苗对控制和消灭传染性疾病的作用。治疗性疫苗与传统意义上的预防性疫苗具有显著不同的特征。预防性疫苗的接种对象是健康群体，一般均可用于易感人群，免疫应答往往低于正常水平，主要起到免疫预防的作用，对机体一般不会造成病理性损伤。而治疗性疫苗的使用对象是持续性感染的个体，机体的免疫应答水平常较低下，使用时有一定的不良反应，常伴有不同程度的免疫损伤。其组成成分一般不像预防性疫苗那样单纯，可根据需要进行调整，以便打破免疫耐受，提高对病原体的特异性免疫反应，最终达到治疗的目的。因此，治疗性疫苗的使用更加强调佐剂的选用、接种途径和接种次
3、数的优化、疫苗的联合应用以及新免疫制剂的开发。1 预防性疫苗预防性疫苗用于健康个体以预防疾病的发生。既往疫苗的研制多采用模拟自然感染过程的策略。基于此而研制的减毒活疫苗或亚单位疫苗在脊髓灰质炎、麻疹、腮腺炎、 流感、黄热病等病原体进化相对保守、自然感染可引起长时间免疫力、保护性免疫主要依赖于中和抗体的一类疾病的应用中获得了成功。1.1 现行预防性疫苗的进展1.1.1 艾滋疫苗艾滋疫苗的最新动态之一，选择的抗原基因来源于中国流行的艾滋病病毒株，即B/C重组亚型。也就是说，疫苗是专为中国人设计的。鉴于药物治疗的局限性、耐药性病毒株的产生、长期用药的副作用以及最终无法彻底清除患者体内病毒等方面不利因
4、素，艾滋病疫苗成为目前攻克艾滋病的最有力武器。艾滋疫苗的最新动态第二，不但包括病毒的包膜蛋白，也包括相对保守的核心蛋白等，因此有可能同时诱导细胞免疫和体液免疫，并进行了基因组全序列分析，确定了病毒的各基因序列，然后据此构建了艾滋病疫苗。该疫苗采用的方案是多次DNA疫苗免疫后，再用重组MVA疫苗增强免疫。与此同时疫苗的新形式采用了核酸疫苗和病毒载体疫苗，因此能在机体内诱导更强的对艾滋病毒的特异性免疫反应。长春百克公司与中国药品生物制品检定所和广西CDC合作，从健康人群中招募49名志愿者，开展I期临床研究。期临床研究将在艾滋病低危人群HIV1非感染者的成年人中，采用随机、双盲安慰剂对照的试验设计，
5、对艾滋病疫苗的使用剂量、安全性和耐受性进行评估。1.1.2 流感病毒疫苗当今，美国批准的唯一一个流感疫苗是用鸡胚制备的灭活疫苗。由于流感病毒每年都有变化(抗原漂移)，对高危个体的保护需要每年接种。一种含有甲型及乙型流感病毒冷适应株重组体，通过鼻内喷雾接种的流感病毒减毒活疫苗已在美国提出申请。几项研究检验了这种疫苗在儿童和成人中的应用情况，15月龄以上的血清阴性儿童在使用单剂疫苗后，对甲型和乙型流感病毒的抗体应答显示总有效率为93，在成人中使用这种3价疫苗极大地降低了发病率。1.1.3 戊肝疫苗水传播性戊型肝炎病毒（hepatitis E virus）主要发生在卫生条件差的发展中国家，在东南亚尤
6、为严重。尽管大多数情况下病情较轻，它可以导致急性肝功能衰竭在一些地区死亡率达到4%，妊娠后期妇女死亡率上升至20%。例如，在1986-1988年期间，中国西北新疆维吾尔自治区一次严重的戊肝爆发，导致了12万人感染，700多人死亡。当前没有有效的治疗，迄今为止改善卫生条件是遏制这一疾病最有效的途径。戊肝疫苗 主要是防止感染戊肝病毒的戊型肝炎疫苗。由中国的一家工厂开始推出了世界上第一批戊型肝炎病毒疫苗，有希望遏制这一每年感染大约2000万人群，导致7万人丧生的疾病。这一疫苗被誉为是一种不同寻常的公共和私营合作的成功典范，为中国新兴的生物技术部门创造了一个先例，可帮助实现开发西方国家忽视的其他疾病疫
7、苗。2 治疗性疫苗治疗性疫苗主要可分为两种基本类型：一种是个体化疫苗（亦称患者特异性疫苗或自体疫苗） ，即通过从患者自身组织细胞中获得相关抗原制备而来的、具有患者针对性的疫苗；另一种是通用型疫苗（亦称非患者特异性疫苗或异体疫苗） ，由于这一类疫苗具有特定的碳水化合物、蛋白质以及一些容易被复制的结构，因此通常都适于大批量生产，其“现货供应”的特点也为患者的治疗提供了方便。2.1 治疗性疫苗的作用机理慢性感染性疾病和肿瘤等疾病常使患者表现出对靶抗原免疫禁忌、免疫无能和免疫耐受，产生免疫耐受的原因可能是因为免疫系统识别的抗原被遮盖，也可能是病原微生物通过基因突变、结合脂蛋白或改变粘附分子的表达而逃避
8、了宿主的免疫应答。如何打破或消除这种免疫耐受状态并建立对相关病原体的免疫应答机制是新型疫苗研制开发的切人点。治疗性疫苗恰是以打破机体的免疫耐受、增强机体免疫应答为目标。有人认为，自身循环中抗原(如HBsAg)对于患者的APC来说可能已成为一种无损害信号，而当抗原以不同途径给予时便成为一种危险信号，引起APC递呈抗原，表达共刺激分子，引发特异性T细胞反应。也有人认为慢性感染和恶性肿瘤的疾病状态与Th1细胞功能密切相关，大部分该类疾病患者Th1的细胞功能失活或低下，导致免疫失衡，而机体接受治疗性疫苗后可刺激TB细胞的增殖分化，激活巨噬细胞并促进NK细胞杀伤肿瘤细胞而发挥免疫增强作用(如卡介苗治疗肿
9、瘤)。因此，要想设计一种有效的治疗性疫苗必须通过改善和增强靶抗原的摄人、表达、处理、递呈，才可能从根本上重新唤起机体对靶抗原的免疫应答能力。2.2 治疗性疫苗的研究现状2.2.1 治疗性疫苗展现其对宫颈癌的潜能癌性宫颈病变女性与人乳头瘤病毒的类型 16 和类型 18 菌株有关系，这些女性在没有医学干预的情况战胜疾病的原因是她们体内能分泌出大量的杀伤性 T 免疫细胞。VGX-3100 试验药物是一种使用合成 DNA 的治疗性疫苗，其被用于治疗异常子宫颈癌前病变的患者，其与预防患者免受人乳头瘤病毒感染的预防疫苗不同。这种试验性疫苗旨在驾驭人体的免疫系统来对抗癌症：跟基因治疗一样，该药物将 DNA
10、注入患者的细胞来分泌出强化免疫系统的蛋白质从而攻击人乳头瘤病毒变异细胞。杀伤性 T 细胞的作用目标指向人乳头瘤病毒改变的异常宫颈细胞，试验性疫苗的注射则增加了杀伤 T 细胞的分泌。科学家说,接下来的研究阶段会检测这种疫苗是否真的能够消除或者控制未治疗患者的宫颈癌前病变。预计明年年底可以知道检测结果。2.2.2 尼帕病毒和亨德拉病毒治疗性疫苗问世美国研究人员 8 月 8 日在美国科学转化医学杂志上报告说，他们已开发出了针对尼帕病毒和亨德拉病毒的高效疫苗。尼帕病毒及与其关系紧密的亨德拉病毒均为美国国家卫生研究院研究的罕见病毒，它们能攻击人和动物的肺部和大脑，死亡率分别高达 75%和 60%，而尼帕
11、病毒还可以人际间传播。研究人员以亨德拉病毒的表面蛋白-G 蛋白为基础，研制出新疫苗，这种疫苗可以激发宿主的免疫反应。结果显示，这种疫苗不仅对感染了亨德拉病毒的雪貂和马有效，还能保护感染尼帕病毒的猫。研究人员进一步对 9 只非洲绿猴展开了实验，它们被分为 3 组，每组接种不同剂量的疫苗。42 天后研究人员让它们感染了尼帕病毒，结果这些绿猴都得以幸存。研究论文作者、美国军队卫生服务大学教授克里斯托弗 布罗德表示，这项发现提供了人类感染尼帕病毒或亨德拉病毒的潜在疗法。研究人员计划下一步搜集更多数据，以便获得美国食品和药物管理局批准，将疫苗应用到人体上。2.2.3 前列腺癌治疗性疫苗的出现Dendre
12、on公司研发中的前列腺癌疫苗Provenge，是一种携有重组融合蛋白质抗原的自体树突状细胞。连续的I期、期临床试验考察了Provenge的安全性和有效性，结果表明，所有患者对重组融合蛋白质均产生免疫应答，3例患者的前列腺特异抗原(PsA)降低了50以上，另外3例降低了2549。患者可较好地耐受Provenge，发热是最常见的不良反应，发生率为147。目前正在进行期临床试验。目前研制的癌疫苗单独应用效果不理想，手术、放疗或化疗后应用，有一定疗效，如延缓复发、提高生存率和存活时间等。如果将癌疫苗与细胞因子如IL一2，IFN，TNF等制剂合用可产生协同效果。由于可被T细胞识别的癌抗原大多数还不清楚，
13、肿瘤细胞本身是最好的免疫抗原来源，因此，临床试验中的大多数疫苗是全癌细胞疫苗。随着人们对肿瘤特异性抗原(TSA)的识别以及靶向性抗原特异性癌疫苗的研制，癌疫苗的开发研究已进入一个新时期，尤其是树突状细胞基因转染技术和DNA接种等新技术的发展，将进一步促进癌疫苗的临床评价研究。3 对抗多种疾病的广谱疫苗为了避免免疫系统识别和摧毁，微生物表面的抗原很多变，这是疫苗开发遇到的挑战之一。不过，布莱根妇女医院 BWH 的研究人员近日发现，许多致病菌的细胞表面具有一种通用的多糖分子。研究人员指出，利用这一多糖将有望制成广谱疫苗，对抗多种致命的微生物感染。文章提前发表在美国国家科学院院刊 PNAS 杂志的网
14、站上。研究中的多糖是PNAG（ beta-1-6-linked poly-N-acetyl glucosamine） ，存在于许多细菌和真菌的表面。这项研究指出，人类和动物针对这类微生物产生的天然抗体，主要与乙酰化的 PNAG 结合，对病原体的杀伤能力较弱。为此，研究人员人工合成去乙酰化的 PNAG，并用其诱导抗体生成。他们发现这些抗体能够有效杀死表达 PNAG 的细菌。此外，研究人员还测试了相应的人源抗体，这些抗体既能结合天然 PNAG 又能结合去乙酰化 PNAG，研究显示这些人源抗体也能够有效抵抗表达 PNAG 的微生物。研究团队将上述抗体注射到小鼠体内，发现这些抗体能够抵御多种致病菌引起
15、的局部和系统性感染。例如酿脓链球菌（Streptococcus pyogenes） 、肺炎链球菌（Streptococcus pneumoniae） 、李斯特菌（Listeria monocytogenes） 、B 群脑膜炎奈瑟菌（Neisseria meningitidis serogroup B） 、白色念珠菌（Candida albicans） 、以及一种引发疟疾的强力菌株（相当于最严重的疟疾脑型疟疾） 。研究显示，引起淋病、滴虫病、严重肠胃感染和伤寒的微生物表面也具有 PNAG。而且在中耳炎和肺结核患者的被感染组织中，细菌表面也表达有 PNAG。这是一项重要的发现，抗体可以针对感染中产
16、生的 PNAG，杀死和清除感染源。研究人员指出，PNAG 生产的保守性说明它是微生物的一个关键因子。接种靶标 PNAG 的疫苗，有望抵御多种原核和真核病原体。目前，一种以 PNAG 为基础的被动免疫疗法，已经成功通过了安全性和药物动力学的I 期临床试验，没有显示出明显的副作用。研究者也正在制造 PNAG 的疫苗，希望在 2014年展开临床实验。4 前景展望从早期的灭活全菌体疫苗或灭活的病毒疫苗,发展到减毒活疫苗及类毒素疫苗。随着关键技术的突破,疫苗种类逐渐增多,产生了亚单位疫苗和重组蛋白疫苗,许多疾病得以很好地控制。但疫苗的免疫原性不强、对于同一菌种的不同血清型无交叉保护作用等缺点抑制了疫苗在
17、疾病预防、治疗上的应用。为提高疫苗的免疫原性, 新的佐剂如脂质体、白细胞介素-2 等正在开发应用。众多研究人员通过各种途径来研究如何增强或改进疫苗的免疫效果, 提高疫苗的安全性, 降低其不良反应。近些年来,随着基因工程疫苗、联合疫苗的逐渐问世，新技术疫苗将替代改造传统疫苗。治疗疫苗、非传染病疫苗、广谱性疫苗等多功能性疫苗的出现，我们有理由相信, 随着时代的发展, 疫苗的应用将更加广泛,疫苗也将为人类的健康做出更大的贡献。参考文献1.Zheng R;Cohen PA;Paustian CA Paired Toll-like receptor agonists enhance vaccine th
18、erapy through induction of interleukin12外文期刊 2008(11)2.Yusuf N;Nasti TH;Long JA Protective role of Toll-like receptor 4 during the initiation stage of cutaneous chemical carcinogenesis外文期刊 2008(02)3.Van Hattunm;Rasch MC;Boland GJ Early evaluation of two schedules of administration of a noveltherapeutic vaccine for chronic hepatitis B 20024.治疗性疫苗研究进展期刊论文-畜牧兽医科技信息 2005（10）5.曹桂明.涂英宫颈癌治疗性疫苗研究进展期刊论文-国外医学（肿瘤学分册）2005,32（11）6.王晓娟，廖雪雁.疫苗佐剂的研究进展J 微生物学免疫学进展 2008,36（3）：96977.治疗性疫苗展现其对宫颈癌的潜能J.-生物通 2013（2）8.对抗多种疾病的广谱疫苗J.-生物通 2013（5）9.尼帕病毒和亨德拉病毒治疗性疫苗问世J.-生物通 2012（8）10.中国制造世界首个戊肝疫苗J.-生物通 2012（10）
