1、氟苯水杨酸的合成进展氟苯水杨酸的合成进展张奎许文松(1 杭州电化集团研发中心杭州 310053,2 浙江大学化工学院杭州 310027)嘏氟苯水杨酸是一种比较新型的水杨酸类非甾体抗菌素类,解热,镇痛药,与乙酰水杨酸相比药效更强.我国至今未见投入规模生产的报道.文中介绍了氟苯水杨酸的合成路线,并对各种合成方法作了详细的比较.关键词氟苯水杨酸合成进展一,引言氟苯水杨酸,即 2,4 一二氟一 4 一羟基一1,1 联苯一 3 一羧酸5 一(2,4 一 Difluoropheny1)salicylicacid,是一种较新型的水杨酸类非甾体抗炎,解热,镇痛药,其国际非专有药名(INN)为二氟尼柳(Di f
2、lunisa1),结构式如下.通常情况下氟苯水杨酸呈色晶体状,难溶于水,溶于多数有机溶剂,熔点为 210211o,F,C00H一()_(洲与乙酰水杨酸(Aspirin) 相比,乙酰基的去除和二氟苯基的引入,使氟苯水杨酸的抗炎作用更强:镇痛作用强且长效,每日服用两次即可,服后药效能持续812 小时;对胃肠道刺激轻,很少引起出血反应;头晕,水肿以及耳呜发生率均较低:对血液系统无影响 ;它在体内不被代谢为水杨酸,主要与葡萄糖醛酸甙从尿液中排泄;另外,该药还具有促尿酸排泄效应,能增加肾脏尿酸清除率及降低血清尿酸.表 1 比较了氟苯水杨酸和阿司匹林的药性.在.J.Hannah 等人所研究的 500 余种
3、水杨酸衍生物中,氟苯水杨酸的抗炎镇痛作用最强,从药效和安全上考虑也是最好的化合物.甲基苯系列产品和系列卤代芳香醛,这些系列产品由于含有氟,溴等元素,成为倍受关注的精细化工中间体,以其衍生出大量新型活性高的医药,农药等精细化工产品,国内外需求逐渐增加,市场潜力巨大,而且许多下游产品合成工艺基本相同,可以在同一装置中进行生产,真正可以做到上游产品规模化,下游产品精细化,系列化,设备通用化的柔性精细化工产品树.而且在国外一些生产氯甲苯企业中有很好的范例,供我们学习与参考,如美国西方化学公司是世界上着名的氯甲苯生产商,其主要装置系统有:氯甲苯生产装置,三氟甲苯生产装置,3,4 一二氯三氟甲苯生产装置,
4、邻对氯三氟甲苯生产装置,邻,对氯氯苄的生产装置,多功能醛类生产装置,多功能氰类生产装置等 7 套系叠统,就可以生产出对氯甲苯,对氯氯苄,对氯苯甲醛,对氯苯甲腈,对氯三氯甲苯,对氯苯甲酰氯,对氯三氟甲苯,3,4 一二氯三氟甲苯,三氯甲苯,苯甲酰氯,3,5 一二氯苯甲酰氯,三氟甲苯,邻氯甲苯,邻氯氯苄,邻氯苯甲醛,邻氯苯甲腈,2,4 一二氯甲苯,2,4 一二氯氯苄,3,4 一二氯甲苯,3,4 一二氯苯甲腈等,多功能醛和腈类装置可以生产系列化卤代芳香醛和卤代芳香腈类,另外装置还副产一些无机酸和盐类,主要品种有 30 余种,加上一些小吨位的精细化工中间体和副产可以近百种化工产品,整个装置系列设备先进,
5、按单元操作进行排列,可以灵活多变生产出多种化工中间体,非常值得我们国内同行的借鉴与参考.裹 1|-E 水囊肿晌匹林药性比较(口服有效计量:mgkg)镇痛退热水肿关节炎抑制 PG胃肠溃疡胃出血874.640(35.9“-44.3)27.8(23.O 一 33.6)89(81.87.1)9.8(7.114.1)7810.4130.6102452081256氟苯水杨酸作为一种解热镇痛药,由美国 MerkSharpDohme 公司经过 15 年的研究,于 1975 年开发上市,之后该公司在英国 ThomasMorson 开设了生产能力为 120 吨年的制药厂用于生产氟苯水杨酸.目前,该药在许多国家被大
6、量生产应用,近几年每年的销售额均超过 1 亿美元.作为最具发展前景的阿司匹林的替代品,美,英等国的药典已经将氟苯水杨酸收录.在我国,氟苯水杨酸的研制工作还处于起步阶段,虽然上海,浙江,江苏等地已有一些单位着手开发研制该药,但至今仍未见到投入规模生产的报道.与其相关的药性,药效及其它方面的研究工作开展的也不是很多,这在很大程度上限制了该药在我国的发展.二,技术进展1.合成摹戏自 1967 年由美国 Merk 公司首次合成氟苯水杨酸以来的 30 余年中,对其研究最多的仍然是 Merk 公司以及 ZambonS.P.A 公司,有关合成该化合物的文章和专利几乎全部属于上述两家公司.下面是按所用的起始原
7、料分类,对各文献中有关氟苯水杨酸的合成路线,方法所作的归纳.(1)以 2,4 一二氟苯胺为原料方法 I:CH300CcH 】(1)方法 II:ocn伽旦方法 III盖如 c,如L 如佣卫方法 Iv:NH2 则FococH3FCOoC“H,F,.I/PyL._=.FCO 洲 OH(),等方法 VI:分c 心 w.(2)以问二氟苯为原料方法 VII_F+COOC“3NaOMA.c.,Pd.(O.,Ac)22,H.OA.c0-o,.簖 H5PMo10v2o40,.F-_(二二)_-0H缝【3)以对硐丕幂厥为原料方法 VIII:铲伽(4)以 2,4-基氯苯为原料方法 IX:o2NNO垒方法 X:_No
8、2.Br 皿 H2w.NaNO2/HB4BN 尘 CH3 缝.F4BN2 册 0cH,尘 F 仰 .缝缝(5)以 2,4 一二氟澳苯为原料方法 XI:r+BrMgocn,一 Pd(PhaP),t,.如,缝,FWCOOHF:5.OH!4F.(.:.(UoUHil(11)方法 XII:同样影响到这些合成路线的可行性.对于脂肪族酰化讹删,删,且,善F缝 F(其中 R 为 C1-C 烷基)(12)响紧随其后的氧化反应 .据研究,Cz 酰化剂对于该反一一一一应体系最适合,并且一般的文献合成中也多采用(6)以 2,4 一二氟苯硼酸为原料(CH3CO)o 或 CH,COCI 作为酰化剂.对于引入酰方法 XI
9、II:基后所进行的 BaeyerViUiger 氧化反应,若酰基化时厂F,.oH 厂 (Fc0oH 用 CPd(Ph3P)酰化剂,那么其区域选择性问题就不是很突出 ,F叶伽伽为霍莫孚蓄莲2.对各条合成摹线的评速入的氧应与芳环相连.方法 VI 所用的酰化剂为对硝前文综合列出了文献报道合成氟苯水杨酸的诸基苯甲酰氯,这似乎与芳香酰化剂的区域选择性通常多方法,下面就各方法的优缺点作较详细地评述.较脂肪酰化剂的区域选择性小这一规律相悖,并且也仅从给定的合成步骤来看,路线 I 似乎比较简会给后面氧化反应中氧化位置的确定带来不利,使氧单.对于其中的 GombergBachmann 偶联反应,由于可以插入到两
10、个不同的位置,生成下列两种不同的物该类反应的区域选择性很低,即无论苯环上是什么类质.但是实验结果却出乎意料,酰化与氧化的文献收型的取代基,反应都主要发生在邻位和对位,同时也率都很高,分别为 91.4%和 93.5%.酰化剂对硝基苯甲有间位产物.因此所得产物为一复杂的混合物,很难酰氯可以循环利用.分离提纯,使目标产品的收率不高.在路线 I 中,所用,FIQ原料 3-氯水杨酸是取代基较多的芳香化合物,在偶_二-oNOF_8心 NO联反应中定位效应较差,必然会引入大量的副产物,利用 KolbeSchmitt 反应在酚上引入羧基,通常增大了分离提纯的难度,降低了目标产物的收率.另是用酚碱金属盐与 CO
11、 在碱性条件下于一定温度和外,3 一氯水杨酸的制备也有一定的难度,因为苯环上压力下反应而得.另外也可以用酚酯与 CO 在的三个取代基都集中在一侧,使得合成该化合物的难 K2CO,存在的条件下直接反应制得,与前者相比,收度增大.率略低.路线 II 的缺点就是在用氟硼酸重氮盐与苯甲醚路线 IV 是将由 Baeyer-ViUiger反应制得的酚酯进行 GombergBachmann 反应时会产生大量的邻位,在 MCI,TiCh 等催化剂作用下,利用 Fries 重排反应间位以及偶氮化合物等副产物,使目标产物的收率非引入位置相邻的酚羟基和羰基,然后将羰基在特定的常低.同时,产物的分离提纯也有较大困难,
12、其原因同催化剂和反应条件下氧化为羧基,从而得到目标产样在于这类反应的区域选择性很低.另外,该方法还品.但是将酮羰基氧化为羧基的条件比较苛刻,所需要求苯甲醚大大过量以作为反应体系的溶剂.氧化剂的氧化性也较强,得到的产物为多种羧酸的混合成路线 IIIVI 的最大优点就在于它们用苯代合物,致使收率不高.替了路线 II 中的苯甲醚 ,从而避免了由于 Gomberg 一以间二氟苯和水杨酸甲酯为原料合成氟苯水杨Bachmann 反应的区域选择性低而引入副产物 ,进而酸的路线 VII,是将二者在一定条件下氧化偶联得氟给分离提纯带来麻烦这一棘手的问题.其原因就在于苯水杨酸甲酯,经水解得目标产品.由于间二氟苯的
13、苯的六个反应位置都一样,偶联反应所得的产物相对反应性较水杨酸甲酯的反应性小,使得在发生氧化偶比较单一,均为 2,4 一二氟联苯.从 2,4 一二氟联苯到目联反应时按生成目标产物方向进行的比例很小,产物标产品氟苯水杨酸还需引入两个官能团,即酚羟基和中多为副产物,例如由两分子水杨酸甲酯偶联而得的羧基.向酚类化合物上引入羧基,工业上通常采用工化合物以及因偶联位置不同产生的其它副产物等等,艺比较成熟的 KolbeSchmitt 羧化反应,而酚羟基的因此该路线的收率很低.另外,该反应体系所需的催引入本身就不是一件很容易的事.在这几条路线中,化剂也是一种极为复杂的混合物,包括 Pd(OAc),均是利用 F
14、riedelCrafts 酰基化反应引入酰基,然后 HPMo00 帅等多种化合物,同时还需要较高的氧压,利用 BaeyerVilliger 反应将羰基氧化成酚酯 ,酯经水所以该路线工业化的可行性较小.解即可得到酚羟基.FriedelCrafts 反应的区域选择性合成路线 VIII 的难点在于向芳环上引入氟.利用 HF 直接向苯环上引入两个氟原子的难度较大,即使使用 Olah 试剂,XeF 等氟化剂仍然难以控制生成二氟取代物.同样,氟代反应的区域选择性也不易控制.在生产过程中,若直接利用有较强腐蚀性和毒性的 HF 作为氟化剂,那么对设备的要求就很高,同时有害于操作人员的身体健康.因此该法难以在工
15、业上加以应用.路线 Ix 以 2,4 一二硝基氯苯为原料,到目标产物氟苯水杨酸需经氨解,重氮化,偶联,还原,重氮化,酰化,氧化,水解及羧化等多步反应,工艺路线过于冗长,而且其中很多反应,如胺化,偶联,还原,氧化的收率均不高,文献中这几步反应的收率均不超过 71%,其中还原反应的收率仅 60.9%,直接导致该路线的总收率很低,难以实现工业化.在路线 x 中,首先将 2,4 一二硝基氯苯和 2 一溴一4 一碘苯甲醚在铜粉作催化剂的条件下,发生 UUman偶联反应制得联苯的多元取代物,接着将硝基还原为氨基,继而重氮化,加热氟化,水解,再与 CuCN 反应将取代基一 Br 置换成一 CN,最后将一 C
16、N 水解得到氟苯水杨酸.该路线中,首先进行的 Ullman 反应便可能产生较多的复杂的副产物,之后还需进行如路线 Ix所述的还原,重氦化,氟化等得率并不高的反应.合成中还用到了毒性很大的 CuCN.该路线难以被引入到工业生产.路线 XI 是 ZambonS.P.A 公司于 20 世纪 9O 年代初才开发的一种较为新型的合成方法.它是基于不对称联苯化合物可以有金属有机化合物和芳香卤代物在催化剂作用下偶联而得的原理,以对甲氧基苯基溴代镁为原料,可以在偶联的后续合成过程中省去路线 III 中的酰化,氧化等引入酚羟基的步骤,只需将联苯化合物进行 KolbeSchmitt 羧化反应引入羧基即可得氟苯水杨
17、酸.偶联反应所需的过渡金属化合物可以是钯,镍等的配合物,配位基为三苯基膦等.据报道,该方法的反应条件很温和,反应温度为 20“-60%2,催化剂用量为 0.05%2%(mo1),而收率也很高:偶联反应中高者可达 98.5%,羧化反应也有 98%.该法中将Grignard 试剂作为反应原料之一,很显然要求在偶联反应过程中必须无水,否则会直接关系到该步反应的成败.反应所用的溶剂可以是四氢呋喃等有机溶剂.从文献所述的情况看,该法有实现工业化生产的可能.与路线 XI 并列给出的路线 XII 也算是一种较新的方法.和路线 XI 相似,该路线也是利用 Grignard 试剂与芳香卤代物制得联苯衍生物,不同的是该方法中羧基的引入没有利用常用的 KolbeSchmitt 羧化反应,而是利用芳环上带有烷基的 Grignard 试剂与 2,4 一二氟溴苯偶联,再将偶联产物中的烷基一 R 氧化,经水解得氟苯水杨酸.文献没有就此方法给出具体的数据.利用 2,4 一二氟苯基硼酸和 5 一溴水杨酸在碱性条件下进行 Suzuki 偶联反应直接制取氟苯水杨酸的路
