1、第6章 拟胆碱药,直接作用于胆碱受体抗胆碱酯酶药,直接作用于胆碱受体的拟胆碱药,受体亚型选择性: M、N胆碱受体拟胆碱药 有临床用途 M胆碱受体拟胆碱药 有临床用途 N胆碱受体拟胆碱药 作用机制: 直接激动胆碱受体,M、N受体: 乙酰胆碱 (ACh),神经递质，人工合成品 化学性质不稳定，遇水易分解，进入体内迅速被胆碱酯酶水解。 工具药季铵基团和酯基团:关键,药 理 作 用,M样作用:小剂量；与胆碱能神经节后纤维兴奋相似。 心率减慢、心肌收缩力减弱、血管扩张、BP； 支气管、胃肠道、泌尿道、子宫平滑肌收缩； 缩瞳、调节痉挛； 汗腺、支气管腺体、消化腺分泌N样作用:剂量稍大时可以激动 NN受体：
2、与全部自主神经节兴奋相似,同时兴奋肾上腺髓质嗜铬细胞，使释放Adr。 NM 受体：骨骼肌兴奋,M、N受体:卡巴胆碱,M受体: 毛果芸香碱,叔胺类化合物 水溶液稳定 人工合成直接激动M胆碱受体对眼及腺体作用最明显,药 理 作 用: 眼,缩瞳 收缩瞳孔括约肌降低眼内压 开大前房角调节痉挛 睫状肌收缩， 视近,药 理 作 用,腺体: 分泌增加 汗腺和唾液腺最为明显 促进胃肠道粘液腺及胰腺的分泌,临 床 应 用,眼科: 迅速青光眼 闭角型(急性或慢性充血性）/开角型（慢性单纯性） 前房角间隙扩大，房水回流通畅（闭角型） 可能是扩张巩膜静脉窦周围的小血管，收缩睫状肌，扩大小梁网的空间（开角型）缩瞳 对抗
3、扩瞳药的作用,临 床 应 用,注意事项：滴眼时压迫内眦部以免经鼻泪管吸收产生全身作用。,N受体激动药,烟碱 （剧毒） 又名尼古丁 NN和NM受体 中枢神经系统无临床应用价值,胆 碱 酯 酶,分类： 真性胆碱酯酶（体内水解Ach所必须的酶） 假性胆碱酯酶（水解Ach能力弱，水解其他胆碱酯类能力强） 真性胆碱酯酶（乙酰胆碱酯酶） 红细胞、肌组织、神经肌肉接头、胆碱能神经元等,抗 胆 碱 酯 酶 药,抑制AChE，使胆碱能神经末梢释放的Ach免遭水解而大量堆积，表现出M和N样作用。按照抗胆碱酯酶药与AChE结合后水解速度快慢分为： 可逆性（酶活性被抑制后易恢复）: 临床使用 新斯的明/毒扁豆碱/吡斯
4、的明/依酚氯铵/安贝氯铵/加兰他敏/他克林/多奈哌齐等 难逆性（酶活性被抑制后难恢复）:毒/无临床价值 有机磷酸酯类,新斯的明 ：可逆性抗胆碱酯酶药,溴化物口服吸收少而不规则 口服剂量为皮下注射量的10倍以上。 不易通过血脑屏障 滴眼液不易透过角膜进入前房（对眼作用弱） 部分以原形经肾排泄,新 斯 的 明：作用机制 及药理作用,1.抑制AChE的活性Ach破坏 AchM和N样作用（主要） 2.激动骨骼肌运动终板上NM受体及促进运动神经末梢释放Ach骨骼肌 胃肠道和膀胱平滑肌 心血管、腺体、眼和支气管平滑肌,强度减弱,新斯的明：临床应用,重症肌无力 （兴奋骨骼肌作用最强） 主要症状：骨骼肌进行性
5、无力(随运动时间和运动强度） 机制：血清中的抗乙酰胆碱受体的抗体与乙酰胆碱受体结合后Ach与受体结合胆碱受体数量 给药方式：口服(po)；静注 (iv)；皮下注射 (sc) 治疗机制： 1.抑制乙酰胆碱酯酶 2.直接激动NM受体 3.促进神经末梢释放乙酰胆碱 注意：过量可造成胆碱能危象并加重肌无力症状 手术后腹气胀及尿潴留（平滑肌收缩） 肌松药的解毒（第9章） 阿托品中毒（对抗外周M症状，不能对抗中枢症状）,新斯的明：不良反应,治疗量：副作用小胆碱能神经过度兴奋症状 恶心、呕吐、出汗、心动过缓、肌肉震颤或肌麻痹禁用：支气管哮喘、机械性肠梗阻及尿路梗塞,毒扁豆碱,叔胺类生物碱，可逆性抗胆碱酯酶药
6、 脂溶性较高 口服、注射、粘膜给药均易吸收，易通过血脑屏障 滴眼后易通过角膜：缩瞳、降眼压、调节痉挛。 不良反应： 对睫状肌收缩作用强，可致头痛、眼痛和视物模糊 毒性大，滴眼时要压迫内眦部，避免因药物吸收引起全身症状 中枢小剂量兴奋、大剂量抑制 中毒时可引起呼吸麻痹而死亡 应用： 青光眼（强而持久） 中药麻醉催醒、阿托品等抗胆碱药中毒,其 他,吡斯的明 安贝氯铵 作用、用途、禁忌症和不良反应类似新斯的明。,1.简述毛果芸香碱的药理作用与应用。 2.简述新斯的明的应用。 3.对去神经眼分别滴入毛果芸香碱和毒扁豆碱，对瞳孔有何作用？为什么？拟胆碱药： 拟胆碱药分两类，兴奋受体抑制酶； 毛果芸香作用
7、眼，外用治疗青光眼； 新斯的明抗酯酶，主治重症肌无力； 毒扁豆碱毒性大，作用眼科降眼压。,第7章 有机磷酸酯类抗胆碱酯酶药中毒及胆碱酯酶复活药,甲拌磷 内吸磷 对硫磷 敌敌畏 乐果 敌百虫 马拉硫磷 辛硫磷,农业杀虫剂,塔朋 沙林 索曼,化学战争毒气,难逆性抗胆碱酯酶药 ：有机磷,中毒机制： 1.有机磷酸酯类化合物分子中的磷原子以共价键与胆碱酯酶酯解部位丝氨酸上的羟基相结合后，生成难以水解的磷酰化胆碱酯酶，使AChE失去水解ACh的能力，使ACh在体内堆积，引起中毒。2.中毒后如不及早应用胆碱酯酶复活药，磷酰化胆碱酯酶会迅速“老化”，即酶的活性不能再恢复，需要机体产生新的胆碱酯酶，才能水解Ac
8、h，故中毒后要及时抢救。,难逆性抗胆碱酯酶药 ：有机磷,体内过程： 脂溶性高 可经呼吸道、消化道粘膜及完整的皮肤吸收 分布全身（肝脏含量最高） 可直接被迅速转化（氧化或水解） 肾脏排出 中毒程度：剂量、脂溶性、AChE复合物稳定性、酶老化速度,中 毒 症 状,M样作用（轻度） 眼、腺体、平滑肌、气管、心脏、血管等N样作用（中度） 骨骼肌、神经节中枢神经系统症状（先激动后阻断M受体）（中毒） 不安、震颤、谵妄及昏迷、血压降低和呼吸中枢抑制死亡主因：呼吸道阻塞、肺水肿、呼吸肌麻痹,作用 中毒表现,虹膜括约肌、睫状肌收缩 瞳孔缩小、视物不清 腺体分泌增加 流涎、大汗、肺啰音 呼吸道平滑肌收缩 胸闷、
9、呼吸困难 胃肠道平滑肌收缩 恶心、呕吐、腹泻 膀胱括约肌松弛 小便失禁 心脏抑制 心率慢、心动过缓 血管扩张 BP 激动骨骼肌NM受体 肌肉震颤 激动NN受体 心率BP 中枢胆碱受体先激动后抑制 烦躁不安、昏迷、 BP,急性中毒处理： 急性中毒解救原则：清除毒物、对症治疗、解毒药敌百虫 不能用碱性溶液洗胃 敌敌畏 对硫磷 不能用高锰酸钾洗胃 对氧磷,胆碱酯酶复活药,是一类能使已被有机磷酸酯类抑制的AChE恢复活性的药物。功能基团：肟基（=N-OH）,胆碱酯酶复活药,碘解磷定,水溶解度小 水溶液不稳定，在碱性水溶液中易被破坏 久放可释出碘 刺激性大，必须静脉注射。主要在肝中代谢 肾脏排出 静注时
10、血浆t1/21h 6h内约80%排出,碘解磷定的应用,主要用于中度和重度有机磷酸酯类中毒的治疗。 与有机磷酸酯类的化学结构和胆碱酯酶被抑制的时间长短有关 内吸磷、马拉硫磷及对硫磷：疗效较好 敌百虫、敌敌畏：较差 乐果：无效 酶的老化速度不同（不同有机磷酸酯） 对神经肌肉接头处的NM受体有明显作用，从而迅速制止肌束颤动。改善中枢中毒症状。与阿托品合用。半衰期短，需重复用药。,氯解磷定,水中溶解度大 水溶液稳定，无刺激性可肌注或静注肌注疗效与静注相似 可代替碘解磷定,双复磷,含两个肟基，较碘解磷定强而持久，兼有阿托品样作用易通过血脑屏障。,1.试述有机磷酸酯类急性中毒机制、临床表现及解救原则。 2.简述碘解磷定解救有机磷酸酯类中毒的机制。,Thank You !,
