1、1,脑出血早期降压治疗新进展,自发性脑出血,首次卒中患者的10-30% 30天内死亡率为30-55%，其中半数在急性期特别是48小时内死亡 6个月时仅有20%有自理能力 缺乏有效的治疗方法,Joyce S Balami,et al.The Lancet Neurology,11(1):101-118.,血压升高是自发性脑出血的常见临床表现,70%以上ICH患者存在血压的急性升高,Qureshi AI, et al. Am J Emerg Med 2007;25(1):32-8. .,(National Hospital Ambulatory Medical Care Survey 2003),
2、脑出血患者随血压升高，血肿扩大发生率增高,脑出血患者急性期血压升高可以引起持续的活动性出血，导致血肿扩大,Ohwaki K, et al. Stroke. 2004;35(6):1364-1367.,血肿扩大率(%),9%,30%,P=0.025,脑出血患者血压升高与不良预后显著相关,研究纳入266例脑出血患者，22.9%的出现早期神经功能恶化，且收缩压每升高10 mmHg，早期神经功能恶化的危险性增加17%,4. Leira R, et al. Neurology. 2004;63(3):461467.,和缺血性卒中不同，ICH患者收缩压水平和 死亡/残疾风险呈正相关,Zhang et al
3、. J Hypertension 2008; 26: 1446-52,缺血性卒中(n=2178),ICH 卒中 (n=1760),30天内死亡/残疾风险比(OR),30天内死亡/残疾风险比(OR),降低血压潜在益处:可能改善局部水肿可能限制早期血肿增加潜在危险: 影响脑灌注，加重病灶周围缺血,ICH: 控制血压,Broderick, et al, Stroke 1999;30:905,急性脑出血早期强化降压治疗可以降低血肿增长,基于指南标准血压组* (n=201),早期强化降压组# (n=203),平均血肿增长比例(%),*平均基线体积：12.7mL，SD 11.6 #平均基线体积：14.2m
4、L，SD 14.5,组间差异：22.6%,95% CI 0.6 -44.5%;P=0.04,Anderson CS ,et al. Lancet Neurol. 2008;7(5):391399.,结论2：INTERACT 1 研究显示脑出血急性期积极降血压治疗是安全可行的,Craig S Anderson,et al.Lancet Neurol 2008; 7:391-99,急性脑出血快速降压试验（INTERACT 2）,N Engl J Med 2013 May 29,急性脑出血患者 的快速降压治疗,主要研究者,主要研究者：Craig Anderson教授（澳大利亚悉尼大学乔治国际卫生研究
5、中心）黄一宁教授(中国北京大学第一医院神经科)王继光教授(中国上海高血压研究所),国际多中心 前瞻性 随机对照 开放 盲法终点评估,研究设计,INTERACT2研究单位分布,INTERACT2的 研究单位分布 21 个国家的 144 家医院,主要目的,治疗策略: 早期强化降压组 (目标收缩压 140 mmHg) 依照指南推荐的 标准降压对照组(目标收缩压 180 mmHg) 评估早期强化降压在急性脑出血患者中的疗效和安全性标准治疗方案：由医生选择当地获得的降压药物进行静脉给药 (IV),16,方案概要 来自INTERACT1 (Lancet Neurol 2008) 和 (Int J Stro
6、ke 2010),由CT/MRI证实为急性自发性ICH 发病6小时内 收缩压： 150 - 220 mmHg 无治疗禁忌症,住院的患者体征、 NIHSS、 GCS 和 BP7超过7天以上,强化降压组 SBP 140mmHg,标准降压对照组 指南 SBP 180 mmHg,随机化,17,改良Rankin量表（mRS) 独立评定第90天的结果,2800例样本量得到90%统计效能，结果中绝对下降7%（相对14%）(常规降压组与积极降压组比较：50%vs.43%),主要终点指标： 90天时死亡或残疾（mRS 3-6分）的比例 关键次要终点指标： 90天时mRS评分的分布 其他次要终点指标： 全因死亡率
7、、特定病因死亡率、健康相关生活质量、住院时间、90天时在护理中心的比例、7天和28天时死亡或残疾的比例、严重不良事件,终 点 指 标,患者流程 招募2839 例患者(2008.10-2012.8),1382 例患者(98.5%) 的初步结果,1412例患者 (98.3%)的初步结果,2839例随机化,共评估筛查28,829例,3例无知情同意1 例无基线资料2 例失访3例 撤回知情同意 12例存活但无mRS数据,排除原因 (n=3572)39% 时间窗之外16% 判断不可能获益11% BP在标准以外8% 计划较早手术5% 拒绝21% 其他原因,6411例完成筛选日志,19,强化降压组 1403例
8、,标准降压对照组1436例,5例 无知情同意 1例无基线资料 5例失访 4例撤回知情同意 9例无mRS数据存活,基线人口统计学和临床特征*,20,*均无统计学显著差异,颅内出血患者的治疗,Anderson CS et al. N Engl J Med 2013. DOI: 10.1056/NEJMoa1214609,IQR:四分位距,颅内出血患者的治疗,Anderson CS et al. N Engl J Med 2013. DOI: 10.1056/NEJMoa1214609,*止血疗法包括使用新鲜冰冻血浆、 维生素 K 和重组因子 VIIa,（续表）,收缩压时间趋势 1小时 - 14 m
9、mHg (P0.0001) 6小时 - 14 mmHg (P0.0001),收缩压控制情况,强化降压组达标 (140mmHg) 在1小时：462 (33%) 在6小时：731 (53%),23,主要临床终点 90天时的死亡或严重残疾(mRS 3-6),%,(N=1399),(N=1430),比值比=0.87 (95%CI：0.75 -1.01) P=0.06,24,在幸存者中 比值比=0.85 (95%CI 0.73-0.99) P=0.05,关键次要临床终点 mRS评分(0-6)的序列回归分析偏移,比值比=0.87 (95%CI：0.77 - 1.00); P=0.04,健康相关的生活质量
10、EuroQol EQ-5D 涉及的 任何问题 vs. 无问题,有问题%,P=0.13,P=0.01,26,健康效用 强化降压组与标准降压对照组比较：0.6 vs. 0.55 ; P=0.002,27,年龄65岁65岁 区域中国其他 至随机入组时间4小时4小时 基线收缩压180 mmHg180 mmHg 高血压病史是否 基线NIHSS评分1515 基线血肿体积 15 ml15 ml 基线血肿位置深部其他总体,强化降压组340 (43.3) 379 (63.6)431 (45.8) 288 (65.5)435 (54.3) 284 (48.9)372 (50.0) 347 (54.4)524 (5
11、2.5) 194 (50.7)393 (39.8) 324 (82.9)285 (39.3) 383 (69.1)568 (53.1) 100 (47.6)719 (52.0),标准降压对照组352 (46.7) 433 (65.7)480 (49.6) 305 (68.7)465 (56.7) 320 (54.1)400 (53.8) 385 (57.6)555 (54.3) 228 (58.9)440 (44.3) 341 (83.4)309 (42.0) 416 (73.4)614 (56.9) 111 (49.8)785 (55.6),OR (95%CI)0.87 (0.71 to 1
12、.06) 0.91 (0.72 to 1.15)0.86 (0.72 to 1.03) 0.86 (0.65 to 1.14)0.91 (0.75 to 1.10) 0.81 (0.65 to 1.02)0.86 (0.70 to 1.05) 0.88 (0.70 to 1.09)0.93 (0.78 to 1.11) 0.72 (0.54 to 0.95)0.83 (0.70 to 0.99) 0.96 (0.67 to 1.40)0.90 (0.73 to 1.10) 0.81 (0.63 to 1.05)0.86 (0.73 to 1.02) 0.92 (0.63 to 1.34)0.8
13、7 (0.75 to 1.01),P 值0.760.970.480.900.120.480.570.76,0.5,1.0,2.0,比值比(95%CI),强化降压 更优,标准降压 更优,事件数 (%),预先设定的亚组 和主要终点,安全性-具体的死亡原因, n(%),安全性 - 非致命性严重不良事件(SAEs), n(%),早期强化降压治疗是: 安全 - 不增加死亡或损害 有效 主要终点边界作用显著 次要终点分析 生存者的躯体功能恢复和健康相关生活质量都得到改善 在敏感性分析中直接作用一致 面对不同的患者和疾病特征，治疗效果无异质性,INTERACT2 研究主要结果,2007AHA/ASA 自发性
14、脑出血指南对ICH患者降压推荐意见,1,SBP200mmHg或MAP150mmHg,建议持续静脉应用降压药物快速降压，需频繁血压监测，5min/次,中华神经科杂志，2010，43（2）146-152,(IIb类, 证据水平C),3,SBP180mmHg或MAP130mmHg，且可能存在颅内压升高，可考虑监测颅内压，并间断或持续静脉应用降压药物以降压，保持脑灌注压60mmHg,SBP180mmHg或MAP130mmHg,且没有颅内压升高的证据，可考虑间断或持续应用降压药物温和降压（如可降压至160/90mmHg或MAP至110mmHg），监测血压，15min/次,SBP200mmHg或MAP15
15、0mmHg, 持续静脉应用降压药物快速降压 SBP180mmHg或MAP130mmHg 存在颅内高压，监测颅内压，间断或持续静脉应用降压药物，保持脑灌注压不低于60mmHg. 没有颅内高压，间断或持续应用降压药物温和降压,2010美国自发性脑出血处理指南,2. 在收缩压为150-220mmHg的患者，SBP快速降低至140mmHg可能更为安全（A推荐，B级证据） (新推荐),该推荐基于INTERACT、ATACH等多项研究的证据,2015年美国AHA/ASA自发性脑出血诊疗指南,1、对于收缩压 150-220 mmHg 的住院患者，在没有急性降压禁忌证的情况下，快速降压至 140 mmHg 是
16、安全的（I 类推荐，A 级证据），并可改善患者的功能预后（IIa 类推荐，B 级证据，较上一版指南有修订。） 2、对于收缩压 220 mmHg 的 ICH 患者，通过静脉输注并持续监 测血压的情况下，进行积极降压治疗是合理的（IIb 类推荐，C 级证据，新增推荐内容） 。,预防ICH复发： 1、所有ICH均需控制血压（I 类推荐，A 级证据较上一 版指南有修订）。 2、一旦ICH发生需即刻采取降压措施（I 类推荐，A 级证据，新增推荐内容）。 3、长期降压目标为130/80mmhg（IIa 类推荐，B 级证据，新增推荐内容）。,2015年美国AHA/ASA自发性脑出血诊疗指南,中国脑出血诊治指
17、南(2014),应综合管理脑出血患者的血压，分析血压升高的原因，再根据血压情况决定是否进行降压治疗(I级推荐，C级证据)。 当急性脑出血患者收缩压220 mmHg时，应积极使用静脉降压药物降低血压；当患者收缩压180 mmHg时，可使用静脉降压药物控制血压，根据患者临床表现调整降压速度，16090 mmHg可作为参考的降压目标值(级推荐，C级证据)。 在降压治疗期间应严密观察血压水平的变化，每隔515分钟进行1次血压监测(I级推荐，C级证据)。,脑出血后降压药物选择,使用方便； 起效快，降压平稳； 对颅内压影响不大； 不降低重要器官的灌注；,权威高血压指南一致强调：CCBs是高血压患者的一线用
18、药,指南建议包括CCBs在内的五大类降压药物均可作为初始和维持用药，应根据患者的危险因素、亚临床靶器官损害以及合并临床疾病情况，合理使用药物,Mancia G, et al. Eur Heart J. 2013 Jul;34(28):2159-219. 中国高血压防治指南2010 James PA, et al. JAMA. 2014 Feb 5;311(5):507-20.,2013年ESH/ESC 高血压治疗指南,2014美国成人高血压 管理指南（JNC 8）,中国高血压防治指南2010,中国高血压防治指南2010年修订版,2014日本JSH高血压指南-脑血管疾病,作为CCBs中重要一类：
19、非二氢吡啶类钙拮抗剂 在心血管疾病中应用的专家建议隆重发布,非二氢吡啶类钙拮抗剂在心血管疾病中应用的专家建议,1，多数脑出血患者在血压升高后出现心率增快，地尔硫卓可降低心率；很多脑出血患者可能发生脑心综合征导致的房颤，地尔硫卓对房颤也有很好的疗效。研究显示，地尔硫卓注射剂对颅内压变化影响较小，低于硝酸甘油及尼卡地平，而且不降低血肿周围的血流量。,2，脑出血患者高血压反应是比较常见的，越来越多的证据倾向于急诊早期给予积极降压治疗。积极降压对此类患者是安全的，且可能使患者获益。脑出血患者交感活性往往增强，此时地尔硫卓是不错的降压选择，而且不会对颅内压造成较大影响。,CSA&TISC2015杨中华：
20、脑出血早期降压治疗新进展,地尔硫卓注射剂对颅内压变化影响较小,对象：实施外科血肿摘除术患者35例 药剂：合贝爽注射剂12例，硝酸甘油注射剂13例，尼卡地平注射剂10例 方法：各药物用药后，血压变化同等水平（平均降低10mmhg以上）时颅内压的比较,Neurological Research. 1994; 16:97-99,适中的T1/2 控制降压幅度、保证缺血脏器灌注 5min起效，持续3060min,适中半衰期1.9小时,单次静注地尔硫卓注射剂,中国高血压指南2010修订版2011年7月,Clinical Report. 1987; 21: 4623,地尔硫卓降低外周阻力同时增加心输出量,E
21、olia Pharmacol . Japan. 1981; 77: 195,心,脑,公司内部培训资料,对脑血流的影响（与硝酸甘油注射液、樟磺咪芬注射液的比较）,静脉地尔硫卓不会使易缺血血肿周边 部位的血流量减少,对象：丘脑出血（未实施外科手术）29例 方法：对以安静时的血压减少1520%为目标进行约20分钟降压时的脑血流量变化进行测定 血肿周边部位脑血流量的变化率,合贝爽注射液 樟磺咪芬注射液 硝酸甘油注射液,注射用合贝爽对蛛网膜下腔出血的降压效果,（方法）首次以10-30mg的用量静注推注注射用合贝爽，此后以5-15g/kg/min的用量持续点滴,门田纮辉等: ICU与CCU 19, 519
22、-528（1995）,（均值S.D.，n=42）,注射用合贝爽对高血压性脑出血的降压效果,（方法）首次以10-30mg的用量静注注射用合贝爽，此后以5-15g/kg/min的用量持续点滴,门田纮辉等: ICU与CCU 19, 519-528（1995）,（均值S.D.，n=42）,注射用合贝爽的给药量,门田纮辉等: ICU与CCU 19, 519-528（1995）,所有疾病的持续给药量均为7g/kg/min左右,高血压性脑出血,蛛网膜下腔出血,（均值S.D）,结论：静脉地尔硫卓对蛛网膜下腔出血和高血压性脑出血患者，可有效控制血压，防止脑血管再破裂的发生。,在出血性脑血管病急性期的临床证据,熊
23、本大学 脑神经外科 丸林撤等 临床研究 73卷 pp761-769 (1996),蛛网膜下腔出血患者 37例 高血压性脑出血患者 20例,研究方法：静脉地尔硫卓 5-15g/kg/min持续静点，直至手术的目标血压 蛛网膜下腔出血患者 130140mmHg，高血压性脑出血患者 140mmHg,降压效果,血压调节难易度,脑血管痉挛,再破裂,高血压急症：515ug/kg/min 静脉点滴地尔硫卓注射剂至少不低于56小时 SFDA药品说明书,Clinical Report 21,4623,1987,总 结,脑出血患者高血压反应较常见，越来越多的证据倾向于急诊早期给予积极的降压治疗；积极降压是安全的，并且可能使患者获益；药代动力学显示：静脉地尔硫卓起效快（5min ），半衰期适中（1.9hr），可有效管理血压，控制降压幅度, 保证器官灌注；静脉地尔硫卓降压同时对颅内压影响相对小，血流动力学显示其增加心输出量，降低后负荷和心率，是急诊科脑出血患者可选择的安全降压药物之一；,Thank you for your attention!,
