1、肾性骨营养不良 (Renal osteodystrophy, ROD)北京协和医院肾内科 袁群生,肾性骨营养不良,慢性肾病时矿物及骨代谢异常的临床综合症： 矿物（Ca、P）VitD和PTH的紊乱; 骨代谢异常; 骨骼外（血管或软组织）钙化;CKD-矿物和骨病（CKD-MBD）,肾性骨营养不良的分类,高运转骨病（high turnover bone disease）纤维性骨炎（osteitis fibrosa） 低运转骨病（low turnover bone disease）骨软化（osteomalacia）无力性骨病（adynamic bone disease，ABD）铝相关骨病（Alumin
2、ium related bone disease） 混合性骨病（mixed bone disease）,纤维性骨炎,由甲状旁腺功能亢进所致，故又称甲旁亢骨病； PTH破骨细胞和成骨细胞代谢活跃，故称高运转型骨病； 破骨细胞活性强于成骨细胞骨吸收作用强于骨 形成作用囊腔形成纤维组织填充纤维囊性骨骨炎。,肾性骨病的病理分型：正常骨组织,汪关煜等 中华内科杂志 1993，32（7）：448,肾性骨病的病理分型高运转骨病,纤维性骨炎的病因及发病机制（）,1,25(OH)2D3缺乏 CRF时，肾实质和健存肾单位减少 1羟化酶缺乏 1,25(OH)2D3 生成不足； 1,25(OH)2D3 可抑制甲状旁腺
3、细胞PTH基因转录 和mRNA信息的表达抑制PTH的合成与分泌； 该抑制作用强于Ca 2+ 对PTH分泌的抑制作用，且作用更持久。,纤维性骨炎的病因及发病机制（）,甲状旁腺细胞1,25(OH)2D3受体（VDR）减少及对1,25(OH)2D3 作用的抵抗 Merke 发现：双肾全切 6天，大鼠或狗甲状旁腺 细胞VDR数量仅为对照动物的 50% Naveh 报告：正常大鼠喂饲1,25(OH)2D3可引起剂量依赖的甲状旁腺VDRmRNA表达上调 提示：1,25(OH)2D3可调节其甲状旁腺细胞上受体的数量,纤维性骨炎的病因及发病机制（）,甲状旁腺增生弥漫型（早期）和结节型（中晚期）甲状旁腺增生VD
4、R密度下降钙敏感受体（calcium-sensing receptor, CaSR） 结节性增生甲状旁腺VDR和CaSR密度较弥漫性增生者更低自分泌机制：即甲状旁腺 PTH 的分泌不受高水平Ca或药理剂量的1,25(OH)2D3的抑制 甲状旁腺严重增生时（最多可达正常的 50-100倍），PTH大量分泌,Progression of parathyroid hyperplasia and management strategy,纤维性骨炎的病因及发病机制（）,低钙血症和钙调定点(set-point)的升高 低Ca 2+ PTH ，高Ca 2+ PTH 钙调定点：最大PTH分泌量下降50时的血清
5、钙水平, 正常人为1.0mmol/L，慢性肾衰病人为1.26mmol/L,纤维性骨炎的病因及机制（）,磷潴留（直接作用，转录后水平） 刺激PTH的合成与分泌可能机制： 影响甲状旁腺细胞膜磷脂成分 影响细胞内外钙的流通 降低VDR 刺激甲状旁腺细胞增生，VDR密度降低，使其对1,25(OH)2D3的作用产生抵抗,纤维性骨炎的病因及发病机制(),磷潴留（间接作用） 低钙血症CaPTH分泌 抑制1羟化酶活性 1羟化酶活性 1,25(OH)2D3 水 平 PTH合成和分泌,纤维性骨炎的病因及发病机制（）,骨骼对PTH作用的抵抗磷潴留1,25(OH)2D3水平PTH受体其它PTH片段（PTH7-4）的作
6、用,纤维性骨炎的病因及发病机制（）,其它 代谢性酸中毒酸中毒尿钙排泄负钙平衡CaPTH；酸中毒 1羟化酶活性 1,25(OH)2D3 水平 PTH合成和分泌,骨软化,概念 骨形成率和矿化率均降低，但骨矿化作用明显落滞后于骨形成作用，即主要表现为骨的矿化障碍，而致板层骨样组织堆积。,肾性骨病的病理分型低运转骨病,骨软化的病因及发病机制,铝沉积抑制羟磷灰石的形成和生长 抑制骨细胞的增殖 抑制骨细胞的活性 1,25(OH)2D3的缺乏。,无力型骨病,无力型骨病又称再生不良性骨病（aplastic bone disease，ABD）； 骨转化率和矿化度降低，且骨矿化障碍与骨形成障碍相平行，故骨样组织量
7、不增加； 本病首先报告于20世纪80年代，90年代以来，其发病率进行性上升。近年报告，透析患者ABD的发病率介于15-60%之间，透析前患者可高达30%。,无力型骨病的病因及发病机制（）,其确切的发病机理尚不明确，可能相关因素： 相对甲状旁腺功能低下（或PTH的过度抑制）钙盐摄入过多透析液钙浓度过高活性使用过度,无力型骨病的病因及发病机制（）,无力型骨病的可能相关因素：老年;糖尿病;尿毒症毒素;某些生长因子和细胞因子的作用。,铝相关骨病,由于铝在骨中沉积，影响骨的矿化和生长：骨软化；无力型骨病 90年代中期以前，发病率可高达50-66%； 近些年来，由于减少了含铝磷结合剂的使用和透析用水的改善
8、，使其发病率已大为降低，仅为4%。,肾性骨病的病理分型 铝线,汪关煜，朱萍等，中华内科杂志，1996，35（1）：36-40,铝相关骨病的原因及发病机制,可能与下列因素有关铝的排泄障碍;含铝磷结合剂的应用；透析用水铝污染；铁缺乏，可增加铝中毒的危险；其它。,肾性骨营养不良的临床表现（）,慢性肾病早期，常无明显症状； 晚期可表现为：肌肉酸痛、无力，骨骼疼痛、病理性骨折或变形，关节疼痛，自发性跟腱断裂；,肾性骨营养不良的临床表现（）,转移性钙化（包括心血管、皮肤、关节周围、眼和内脏等）； 皮肤瘙痒，严重者可出现皮肤溃疡、坏死和尿毒症性小动脉钙化病（ 即“钙化防御” ） 儿童生长发育迟缓。,肾性骨营
9、养不良的诊断（）,骨组织活检 诊断肾性骨营养不良金标准； 具有创伤性，患者不易接受； 需配备有一定经验的专业技术人员； 因此，作为肾性骨病的临床诊断方法，骨活检未能得到普及，亦未能成为肾性骨营养不良的常规检查；,肾性骨营养不良的诊断（）,骨组织活检 若出现以下情况，则应考虑骨活检检查，有利于骨病的诊断： 非外伤骨折； 怀疑铝相关骨病； PTH在400-600pg/ml时，发生持续性高钙血症。,肾性骨营养不良的诊断（）,影像学检查 放射线 双能X线吸光测定法(DEXA) 、定量CT(QCT)具有精确度高、时间短及射线量低等特点，常用于骨密度的检测；但是，骨密度与骨组织形态学改变的相关性差，因此放
10、射线检查对肾性骨病的诊断帮助不大；且其敏感性又不如甲状旁腺激素（PTH）等生化指标；,肾性骨营养不良的诊断（）,影像学检查 放射线 双能X线吸光测定法(DEXA) 、定量CT(QCT) 所以临床工作中对肾性骨病的诊断，放射学检查的应用并不多，大多用于对有骨痛等症状患者的检查； X线对血管钙化的诊断作用要优于其对肾性骨病的作用。,肾性骨营养不良的诊断（）,超声、MRI及CT等对甲状旁腺，除检测血清PTH水平以了解其功能状态外，尚可通过超声、MRI及CT等影像学技术评估其形态和大小；甲状旁腺腺体体积的大小可预测继发甲状旁腺功能亢进的轻重和对治疗的敏感程度。一般地，若腺体的体积超过0.5 cm3 或
11、直径超过1cm 者,活性维生素D的治疗常不能缩小增生的腺体，并且难以控制血清PTH 水平；因此,甲状旁腺腺体大小的评估可预测甲状旁腺功能亢进和/或骨病的预后及对维生素D类似物的治疗反应。,肾性骨营养不良的诊断（）,生化指标 PTHPTH是影响骨代谢的重要生长因子之一，PTH水平的高低与骨运转状态直接相关； PTH150-200pg/ml，诊断高运转骨病时，敏感性为93%，特异性为77%；,肾性骨营养不良的诊断（）,生化指标 PTH PTH60pg/ml，诊断低运转骨病时，敏感性为70%，特异性为87%。 由此可见，血清PTH水平可用来预测骨组织形态改变，即根据PTH水平区分高运转性与低运转性骨
12、病； 同样可知，在区别骨病的低运转和高运转状态时,PTH域值仍有一定的范围，即若PTH值介于60-200pg/ml时，则预测骨运转状态的价值不高；,肾性骨营养不良的诊断（）,生化指标 PTH 在儿童患者,PTH200pg/ml,同时Ca10.0mg/dl时，诊断高运转骨病时，敏感性为85%，特异性可达100%；PTH200pg/ml，诊断无力性骨病时，其敏感性为100%，特异性为79%； PTH 预测骨组织形态的改变在未暴露于铝环境的人群中较好。,肾性骨营养不良的诊断（）,生化指标 BAP（骨特异性碱性磷酸酶, bone specific alkaline phosphotase） 源于成骨细
13、胞，反映骨形成作用； 不经肾脏排泄，不被透析清除，其血清浓度不随肾功能或透析的变化而变化； 血清BAP 与PTH 有良好的相关性BAP20ng/ml，高度提示高转运骨病；BAP12.9 ng/ ml时,诊断低转运骨病的敏感性为100%,特异性为93.7%； 其它：骨钙素（BGP） 、型前胶原羧基前肽（PICP）及型胶原羧基调聚肽（ICTP ) 。,肾性骨营养不良的诊断（）,去铁胺试验诊断铝相关骨病的可靠指标；机理去铁胺为一螯合剂,可与三价阳离子如Al3或Fe3离子结合形成复合物。因此，当予患者摄入一定量的去铁胺后，去铁胺可与组织内多余的铝结合而进入循环中；常用方法 是以去铁胺40mg/kg体重
14、加入5%葡萄糖液200ml中于透系析后30分钟内静脉滴注，测定此次透析前（给去铁胺前）和下次透析前（即给药44小时后）的血清铝含量，两者差值超过150g/L者为试验阳性。,肾性骨营养不良的治疗,治疗目标： 维持正常或理想的Ca、P和CaP及PTH水平； 防治或逆转继发性甲状旁腺亢进； 防治骨软化和无力性骨病； 防治转移性钙化,K/DOQI慢性肾病临床实践指南血iPTH、Ca、P和CaP的目标值,CKD GFR iPTH Ca P CaPStage (ml/min) (pg/ml) (mg/dl) (mg/dl) (mg2/dl2)3 30-59 35-70 正常 2.7-4.6 554 15-
15、29 70-110 正常 2.7-4.6 55 5 15 150-300 8.4-9.5 3.5-5.5 55 or dialysis,纤维性骨炎的治疗,一、减少磷潴留，纠正高磷血症,血磷靶值: 3.50-5.50 mg/dl or 4.03-4.95 mg/dl ?,限制饮食中磷的摄入,600800 mg/d当GFR 30-40 ml/min时,肠道磷结合剂的应用（）,1960-70s Al(OH)3 凝胶优点：疗效好； 缺点：铝中毒，可致脑病、骨软化和小细胞性贫血； P7.0 mg/dl 时使用，使用一般不超过4-6周。,磷结合剂的应用（）,1980-90s 钙盐：碳酸钙(40%)、醋酸钙
16、(25%)剂量(元素钙): 9.5mg/dl可达3.6g, 若血Ca11.0mg/dl）发生率高， 22-50%,磷结合剂的应用（）,非含钙和铝的肠道磷结合剂 盐酸司维拉姆（Sevelamer hydrochloride，RenaGel ）阳离子聚合物；高钙血症发生率低，5%； 降低LDL-C，升高HDL-C。,磷结合剂的应用（）,非含钙和铝的肠道磷结合剂 碳酸镧（lanthanum carbonate）稀有土壤元素疗效等同Al(OH)3 ，优于碳酸钙或RenaGel ； 剂量1500-3000mg/d；可有恶心、呕吐等反应，但逐渐消失；长期服用的不良反应尚不清楚。,磷结合剂的应用（）,非含钙
17、和铝的肠道磷结合剂 镁盐，氢氧化镁、碳酸美疗效相对差；胃肠反应（腹泻）、高镁、高钾血症的发生而使其剂量受到限制，进而影响其疗效常需要调整透析液镁的浓度,透析模式的调整,常规血液透析（ 小时次，次周，Qb 200-300ml/min，Qd 500ml/min）清除约900mg/次 常规血液透析滤过 清除约1030-1700mg/次 短时每日透析（ 1.5-2.5小时次，6-7次周，Qb 450ml/min，Qd 500ml/min ） 缓慢夜间透析（ 6-8小时次，6-7次周，Qb 150-300ml/min，Qd 300ml/min ）可以更有效的清除磷酸盐，治疗5个月后可以停用磷结合剂,二、
18、纠正低钙血症,据GFR血钙水平决定补钙的剂量GFR 40-10ml/min， 1.2-1.5g/dGFR10ml/min， 1.0-2.0g/d,三、活性维生素D制剂的应用,最常用者：1,25(OH)2D3 、1-(OH)D3 1-(OH)D3主要经肝脏25-羟化酶的作用转化为 1,25(OH)2D3而起作用 作用：增加肠道Ca、P的吸收；抑制PTH的合成与分泌；抑制骨的吸收和促进骨的矿化。 用于：CKD高运转骨病和顽固性低钙血症,(一)传统1,25(OH)2D3口服疗法,1,25(OH)2D3 0.25-1.0g qd po；1-(OH)D3 0.25-1.5g qd po； 应用时机：PT
19、H 150pg/ml(正常值高限的 3 倍)； 此法用于治疗继发性甲旁亢（SHPT）及肾性骨病已有数十年； 对轻中度SHPT有一定疗效,并可增加骨质及骨密度而治疗肾性骨病； 但对某些严重SHPT及严重纤维性骨炎或骨软化来说,长期服用1,25(OH)2D3,常由于发生高钙血症而不得不减量或停用,因而难以获得满意的疗效,(二) 1,25(OH)2D3冲击疗法,1,25(OH)2D3 2.0-4.0 g 2-3次/周 po 1,25(OH)2D3 2.0-4.0 g 2-3次/周 iv 应用时机：PTH 正常值高限的 5-6 倍 优点：迅速达到血1,25(OH)2D3峰值浓度;疗效更快、更好；高钙、
20、高磷血症发生率更低；对大部分严重或顽固性SHPT仍然有效,K/DOQI慢性肾病临床实践指南推荐的1,25(OH)2D3用法,1,25(OH)2D3 iPTH Ca P CaP静脉 口服 (pg/ml) (mg/dl) (mg/dl) (mg2/dl2) (g/次,3/w) (g/次,3/w)0.5-1.5 0.5-1.5 300-600 1000 10.0 5.5 55,四、钙模拟剂 ( Calcimimetic agents) 的应用,Cinacalcet，又名R568；AMG073 甲状旁腺钙敏感受体(CaSR)激动剂，可抑制甲状旁腺PTH的释放； 不会引起高钙高磷血症和钙磷乘积增加(因不
21、增加肠道钙磷的吸收)； 且因PTH水平下降，其介导的钙从骨中释放减少，血钙水平不升反降； PTH 300 pg/ml时开始应用。,五、甲状旁腺局部注射1,25(OH)2D3（）,适应症腺体直径1cm 或体积0.5cm3，PTH水平难以控制， 1,25(OH)2D3冲击治疗常有抵抗； 方法超声引导下；局部1,25(OH)2D3溶液(1g/ml) ， 3次/周(非透析日)；注射的溶液量为增 生腺体容积的70-90%,；2周后继以1,25(OH)2D3口服冲击治疗。,甲状旁腺局部注射1,25(OH)2D3 （）,优点抑制PTH合成和分泌的作用更强高钙高磷血症的发生率更低 不足有一定创伤性局部注射1,
22、25(OH)2D3的剂量及疗程 ?,六、甲状旁腺局部注射乙醇（）,机理硬化增生的腺体组织,抑制PTH的合成和/或分泌及 甲状旁腺组织增生；增加甲状旁腺组织对1,25(OH)2D3治疗的敏感性。 方法超声引导下甲状旁腺注射乙醇；注射剂量：甲状旁腺体积的70%,若腺体直径超过1cm,则为其体积的50%,每周一次，可重复注射；,甲状旁腺局部注射乙醇疗法（）,若各个腺体均增大,首次注射甲状旁腺增生最显著者,并按大小顺序分别注射乙醇。 监测PTH水平变化,必要时可续以1,25(OH)2D3口服冲击疗法； 乙醇注射疗法的适应症及注射次数和剂量等有待进一步研究。,七、甲状旁腺次全切除术（）,指征合并顽固性高
23、钙血症；PTH水平严重升高伴难以控制的瘙痒；明显的软组织钙化(尤其是心血管钙 化、纤维性骨炎而内科治疗难以控制者)；缺血性软组织损伤伴溃疡及坏死者。,七、甲状旁腺次全切除术(II),术后宜注意低钙血症,宜补充钙剂、调整透析液钙浓度或予活性维生素D3治疗； 低磷血症(3.0mg/dl),宜停用磷结剂；甲状旁腺功能减低,可能与手术切除甲状旁腺组织过多或甲状旁腺全切除有关,较少见；甲旁亢复发,较多见,可能与手术余留的甲状旁腺组织增生有关,需予活性D3治疗或再次手术治疗,八、其它,降钙素(calcitonin,CT)的应用CT可促进钙向骨转移,增强骨的矿化作用；减轻骨痛,该作用可能与增加内菲肽分泌有关
24、； 钙离子阻滞剂的应用，阻滞PTH促进钙离子的 细胞内沉积作用； 析液钙浓度的调节； 肾上腺能阻滞剂的应用:如心得安，可降低血 PTH水平,其机制尚不清楚； 转基因治疗,铝相关骨病的治疗,减少铝的摄入,避免使用含铝磷结合剂； 透析中应用反渗水等，透析用水铝含量2.0g/L。,去铁胺治疗（）,机理通常血清中铝80-90%与蛋白结合，只有10-20%的游离铝可经血透清除；去铁胺可动员组织内储存铝，以铝胺和铁胺复合物的形式进入血液循环中，然后经透析所清除；静脉滴住去铁胺44小时后，血清中铝约80%以上以铝胺复合物（分子量583）的形式经透析清除。,去铁胺治疗（）,给药方法 可有多种在透析最后30分钟
25、内静脉滴注30-40mg/kg/w，或者5mg/kg，2次/w；在血透前16小时肌注去铁胺1g，1次/w；腹膜透析患者，有人主张夜间交换腹透液时腹腔内给予去铁胺2g，3次/ w ；疗程尚无定论，可能需要1年以上；有作者主张每月进行1次去铁胺试验，若试验时血铝含量增加50g/L，则可停用去铁胺治疗。,去铁胺治疗（）,去铁胺的副作用 一般症状， 如头痛、乏力、腹痛、腹泻或发热； 低血压，可减慢去铁胺滴数，如最大剂量不超过50mg/kg/h； 眼耳副作用，如视力下降和中至高频神经性耳聋； 毛霉菌病，最严重的副作用，但发生率极低。,无力型骨病的防治,避免对PTH的过度抑制； 低钙透析液使用，如透析液钙浓度调至5.0mg/dl或更低； 纠正缺铁； 改善营养状况等。,混合性骨病,混合性骨病是指高运转和低运转骨病同时存在，即纤维性骨炎与骨软化、无力型骨病或铝相关骨病同时存在； 防治亦应多方面兼顾。,面临的问题,高磷血症控制不理想; 含钙磷结合剂和活性D的应用导致的高钙血症; 高钙、高磷血症心血管钙化 心血管病发病率和死亡率 骨痛、病理性骨折。,
