1、2009NCCN 卵巢癌治疗指南中山大学附属肿瘤医院 刘继红 2009NCC 卵巢癌治疗指南刘继红教授1、 各位同事，首先非常感谢中国妇产科网和葛兰素公司给我们大家提供一个非常好的学习与交流的平台，让我们不用坐飞机、不用坐车，大家就可以见面、可以交流。那么今天我想在这里在百家讲坛上，还是把我们一个大家都现在应用的非常广泛的美国NCCN卵巢癌宫颈癌指南 ，跟大家做一个解读，那么其实这个解读过程也是我们学习和借鉴的过程。那么我今天会在讲解 NCCN 指南的过程中会把我们中国版的 NCCN 指南也做一个说明。那么大家都知道我们中国版 NCCN 指南是由两个，一个是卵巢癌，一个是宫颈癌，那么这个就是在
2、去年我们首先组成了中国版的妇科肿瘤指南的专家组，那么我们在去年的上半年完成了这个指南的修订，在下半年的时候，第一版已经出来了，现在我们第二版也根据最新的 NCCN 指南也进行了修订，也很快在下半年会跟大家见面。2、 那我们在一起学习 NCCN 卵巢癌 宫颈癌指南之前，我们先复习一下卵巢癌的手术病理分期，那么大家都知道跟宫颈癌非常不一样的是，我们对卵巢癌恶性肿瘤的分期是要依据手术探查的实践，要依据病理组织学进行分期，所以我们说一个准确全面的分期必须依靠我们手术探查、依靠病理组织学、依靠细胞学，没有这三个，缺一个，分期都是不全面的.那么 FIGO 的手术病理分期它还有一个是要根据腹腔内病灶的大小，
3、我们对期的病人又进行了a、b 、c 的分期，那这个大家都很熟了。另外对期的病人肝转移的病人，我们知道肝表面和肝实质的转移是属于不同的级别的，那么总的来讲，期的卵巢癌指的就是病灶局限在卵巢，期是局限在盆腔，期是局限在腹腔，它已经播散了，但没超过腹腔，期是超出腹腔外的远处转移。3、 那么根据这个分期的情况，我们看一下卵巢恶性肿瘤的预后，总的来讲是不好的、不理想的，但是越是能够早期诊断、早期治疗的，那么治疗的预后越好，那么越到晚期就越差，遗憾的是卵巢恶性肿瘤想要早期诊断是非常困难，这个大家都知道，它不像子宫颈恶性肿瘤，我们现在已经有非常好的筛查方法，但是对卵巢癌，迄今为止，我们没有一个非常有效的筛查
4、的方法，所以即使在发达国家，也没有主张对卵巢恶性肿瘤进行筛查的。4、 那么在讲解这个 NCCN 指南之前，我们还是一起分析一下 NCCN 指南对一些它的证据的一个共识，那么它应该在它的指南里是所有指引都标注了，都给出了共识的分类，、那么最高级别的证据我们知道是 1 类的，那么在 1 类的共识指的是证据水平很高、专家的意见很一致，那么在这个指南当中，实际上都是 2A 类的证据， 2A 类指的是证据水平，比如说它不是一个前瞻性随机对照的研究水平，但是专家组意见非常一致，所以我们在指南当中看到的大部分没用标出来的都是 2A 类的，除非它特别说明了， 1 类就是 1 类，如果说明 2B 就是 2B，那
5、么如果标出来是 3 类，就是 3 类的证据，大部分它都没有标的，指的都是 2A 类的，所以我们可以看到 NCCN 指南有一个很大的特色，那不光是要重证据，证据是询证医学为基础的，但是它也非常重视专家的共识，就是专家组的意见怎么样，应该在它的指南中大多数是 2A 类的证据。5、 那么我们看到的是 2009 年版的卵巢恶性肿瘤指南，它包括了输卵管和原发性腹膜癌，实际上 2009 年之前我们治疗输卵管和原发性腹膜癌在临床上，我们是跟卵巢癌的处理是一样的。那么在 09 版的指南当中，它会更明确把上皮性卵巢癌、输卵管癌、原发性腹膜癌放在一起，这样的话我们就更明确了对于这两个恶性肿瘤，我们的处理跟上皮性卵
6、巢癌是一样的，所以在 NCCN 指南当中，它是把这个肿瘤分成了三大类来进行分别的指引的，一个是上皮性卵巢癌和输卵管、原发性腹膜癌放在一大类，第二大类是交界性上皮性卵巢肿瘤，第三大类是一些少见组织学类型的卵巢肿瘤，比如说生殖细胞肿瘤和间质肿瘤。6、 那我们先看看上皮性卵巢癌。7、 NCCN 指南大家现在都已经很熟悉了，它的一个结构就是一个流程图式的，那么就是从临床表现到检查，到初始的治疗，然后根据病理分期我们决定下一步的治疗，那么进一步的治疗之后，怎么样随访，复发以后，怎么治疗，就是根据这样一个流程、一个模式，来给出我们一个指引，其实大家看出这样一个树状结构对我们临床大夫来讲非常实用、非常好用，
7、一目了然，很清晰的这样的一个结构。8、 那么在卵巢恶性肿瘤当中，它给出的这个临床表现，我们看其实也很简单，一个是盆块、腹块、腹水这些体征，那么另外就是一些不明原因，比如说腹胀、盆腔的疼痛，感觉一些腹胀的感觉等等，这些都是我们经常在临床上看到的卵巢恶性肿瘤的一个表现。9、 那么其中大家看到的这个肿瘤标记物以往 NCCN 指南里只是指引要做 CA-125,那后来在 08 版，它就已经加进了或其他肿瘤标记物，那么这个我们临床大夫都有很多的经验的，其实很多的卵巢恶性肿瘤除了 CA-125 增高之外，还有其他的标记物，比如说 CA-199 这个标记物的增高，所以它这个 NCCN 指南也是给出了这样一个指
8、引。10、 那么在这个指南当中，它推荐的对卵巢癌最基本的治疗原则是这样的，一个是一定要做一个满意的减灭术，争取是残余肿瘤直径1cm，或者是完全没有是最好的。那么术后采用的化疗方案一定要根据肿瘤的分期和病理分化程度来决定。另外它认为现在这些影像学技术在界定卵巢癌有没有腹膜外的播散，还是非常有用的，那么另外一个原则就是说对一些病人在外院或是本院接受了一个不充分的分期手术，或者是一个不充分的减瘤术之后，残余肿瘤没办法切除的这些患者，可以考虑先做新辅助化疗，新辅助化疗之后再做一个中间性的细胞减灭术，那么已经有一些研究证实，这样的一些治疗方式对延长患者的生存是有好处的。11、 那么我们看看首次治疗，对上
9、皮性的卵巢癌的首次治疗，我们看到实际上首次治疗就是一个手术治疗，那么 NCCN 指南推荐了四种手术，一个是保留生育功能的全面分期手术，还有是肿瘤细胞减灭术，或者是在新辅助化疗之后进行的中间性细胞减灭术，实际上它的手术治疗，我们看到它非常强调这个手术治疗。那么我们在新辅助化疗之后，做的中间性细胞减灭术，那么我们中国很多大夫就会说，可能会没有做第一次的探查术，或者是第一次不全的细胞减灭术，比如说我们经过一个细针的穿刺，或者是一个活组织的活检，那么是不是就可以做新辅助化疗，这个当然只要有组织病理学，我们都可以做新辅助化疗，但是假如我们通过一个临床的评估，我们通过影像学的评估，认为这个肿瘤是可切除的，
10、那么我们还是要尽量的首选手术。我觉得中国的大夫有一个误区，就是说觉得这个病人来到我们面前以后，是一个大量腹水的病人，那么这么多腹水怎么能够做手术呢？不要给病人做手术，先做化疗，其实腹水绝对不是肿瘤细胞减灭术的一个禁忌症，有腹水的病人同样可以做手术。那么有一些病人确实我们经过临床评估，比如说我们估计第一次手术可能要做人工肛这样的情况，那这样的情况确实是，第一病人可能不容易接受，第二它的价值总量还不清楚，这些病人我们是不是可以先通过一个新辅助化疗之后，让我们缩小了，我们再来进行手术呢？还有一些病人我们就很难取得病理，这个时候如果我们腹水穿刺细胞学是阳性的，可不可以化疗？那么这个在中国版、08 版、
11、09 版 NCCN 指南其实都很一致，就是说在临床高度怀疑卵巢癌的时候，腹水细胞学又是阳性，那我们可以考虑给病人做新辅助化疗，但是这里大家就不要误解了，以为只要细胞学阳性，我们临床也高度怀疑，我们都拿来做新辅助化疗，还是我刚才说的，假如能够手术，还是首选手术。总的来讲首次治疗我们强调一个手术。12、 那么首次治疗的手术分期和手术原则，我们看其实在 09 版当初 NCCN 指南把这分的非常清楚，其实就是这两种情况，一个是病灶局限在卵巢或者盆腔的时候，我们要做的手术其实就是一个全面分期手术，即使你要保留生育功能，也要先做全面分期，那么再保留子宫和对侧的卵巢，当病灶已经超出盆腔，超出卵巢，扩散到上腹
12、部的时候，这个时候我们强调的手术是一个肿瘤细胞的减灭术，那么甚至有一些病灶扩散到上腹部，我们把这个手术称之为扩大的细胞减灭术。那么最近我在上海也是听到 xx 教授讲的，他就很强调对这些病人首次手术就要考虑到要做一个扩大的肿瘤细胞减灭术，就是要对上腹部的一些病灶要实行减灭。13、 那么全面分期的手术的内容，其实大家都很熟悉了，我们强调要做一个腹部的正中纵切口，而不要做横切口，你要做横切口，你说你这个手术做的是一个全面的分期手术，那么我想大家都不会相信，那么要有细胞学的检查，要有所有可疑地方腹膜的活检，如果没有可疑的地方，你要选择性的对结肠沟、膈面等等这些地方做活检，那当然全面分期手术包括了全子宫
13、双附件，以及相应的肿瘤的切除，尽量我们不要让包膜破裂。大网膜的切除，还有就是腹主动脉旁淋巴结的切除，所以腹主动脉旁淋巴结的切除，它在全面分期手术当中，它有一个要求说的很清楚，至少到肠系膜下动脉之前，那么这样切除要求的是，那么也就是说还是要求我们做一个比较系统的切除，最好能够达到一个肾血管的水平。14、 我们看最好能达到这个肾静脉，这是我们左肾静脉的水平，但是可以达到肠系膜下动脉这样一个水平，也是 OK 的，但是最好能到肾静脉。15、 当然盆腔淋巴结也必须切除，对有保留生育功能的要求的，一定要在全面分期做完这些内容之后，可以考虑保留。16、 如果肿瘤侵犯到超出盆腔，或者是超出卵巢之外，很多情况下
14、我们要做一个肿瘤细胞的减灭术，肿瘤细胞减灭术我们要尽最大的可能使术后残留的肿瘤直径1cm，当然最好是完全减灭。那么最近这个 B 教授，他讲的，他有他的一些资料显示，那么即使是1cm，跟完全没有肿瘤残留，他的病人的预后也是不一样的，那么1cm 是美国 GOG用的一个满意减灭术的标准，我们知道 FIGO 用的还是 2cm 这样一个标准，那么它的内容基本上和我们全面分期的是一样的，但是对淋巴结切除，大家要看，它是切除所有增大，或是可疑的这些淋巴结，那么假如他病灶明显是一个C 期了，已经侵犯到上腹部，超过2cm 的，没有分期的需要的话，对腹膜或者淋巴结的切除主要是切除这些增大的淋巴结，作为一个肿瘤的减
15、灭。当然如果是一个B 期的情况，就是说还不能确定他是一个C 期，腹膜、盆腔外的转移、病灶没有超过 2cm，这时候还是为了分期的话，我们还是要考虑要做双侧的盆腔和腹主淋巴结的切除，而且这个切除的范围和刚才全面分期是一样的，那么为了达到满意的细胞减灭，我们要考虑做这些手术：一个是根治性的盆腔脏器切除、肠切除、膈面的剥离和脾脏的切除等等，这些就是一个考虑做上腹部的手术，那么 B 教授就把这些手术称之为扩大的卵巢肿瘤细胞减灭术。因为 cancer center 也是 NCCN 一个非常重要的机构，那明年会不会考虑做扩大的细胞减灭术，也许会写上。17、 那么这个是我们给大家显示的上腹部，这个是肿瘤侵犯了
16、胃，那我们胃也要做一部分的切除。18、 侵犯了脾脏，这是脾脏，脾脏也要做切除，这是同一个19、 病人，这个病人的病灶既侵犯了脾脏，也侵犯了胃，那么这是切除了一部分的胃壁和整个的脾脏。这就是一个扩大的肿瘤细胞减灭术。20、 那么在初次手术的时候还有一些特殊的情况，那么就是说对一些非常早期的期的肿瘤患者，可以有一些非常有经验的医生考虑做微创手术，但是这一点还是争议很大，希望大家不要千篇一律，把所有的病人都拿来做微创手术。我看到有一些极端的例子，我曾经在福建会诊，一个病人二三十公分的包块，CA-125 又增高了 2000 多，他非要给病人先用腹腔镜看一下，然后再给他准备开腹，像这种就是毫无意义，它已
17、经高度怀疑是一个卵巢恶性肿瘤了，那么这种情况是不适合做微创手术的，那么这里强调的是对一些非常早期甚至是一些很难诊断他是恶性肿瘤的病人，可能有经验的妇科肿瘤医生不主张普通妇科医生来做这种手术。对要保留子宫和对侧卵巢的这些情况，它要求也一定是要先做全面分期，排除可能的存在的粘液性性癌的晚期病灶之后，才能保留子宫和对侧卵巢，对所有的粘液性肿瘤，都要切阑尾，对所有的上皮性卵巢肿瘤，要考虑切阑尾。你看它这里其实是分开的，不是说所有的上皮性卵巢肿瘤都切阑尾，粘液性必须切，那么其他类型考虑切，那要根据探查的情况，比如说阑尾已经跟肿瘤病灶粘在一起了，当然要切，或者是阑尾系膜上、阑尾表面已经有肿瘤证实了，当然也
18、要切。那么还有一种就是在我们做完卵巢细胞减灭术之后，基本上没有肿瘤残留了，那这些病人 NCCN 指南是建议给他放腹腔管进行化疗的，那么在我们科室早已经淘汰了腹腔化疗管，病人我们肯定做腹腔化疗，但是我们肯定是用直接穿刺的方法，穿刺完以后，打完了针，打完了病人回家，没有任何影响。所以到目前为止，国外一直用腹腔管、用各种各样的方法，比如说放渗透吸管，用各种各样的药泵等等，都有一个管堵塞感染、脱落的这样一个问题，所以最好的办法还是单针穿刺，穿刺完以后打完了，下次来，我们再穿。21、 那么第四个方面就是说在指南当中，刚开始首次治疗，那么有的病人首次治疗来到我们诊疗中心，来到美国 NCCN 这样的机构的时
19、候，他实际上已经在其他的一些医院接受过一个手术，很多说第一次不知道是恶性肿瘤，那就有由其他普通医院或者普通妇产科医生做的手术，这些手术可能会不彻底，或者是分期没有按照全面的分期来做，对这些病人应该怎么处理，在指南当中也都做了非常明确的界定，它指的这个既往手术不彻底或分期不全面指的有这几种情况，包括子宫没切、附件没切、大网膜没切、分期记录不全面，它也认为是一个不全面分期的一个方面，那么另外可能还存有一些可能切除的残留肿瘤病灶，那么这些情况的时候，我们应该怎么办呢？如果它在既往的手术描述当中怀疑它是一个早期的，是 1A 期或者是 1B 期，因为它已经切了，是会有病理的。它分化程度是一个非常好的，那
20、么这种情况我们应该给病人完成手术分期，就再做一个全面分期手术。如果是 G2的，还有几种选择，一个是可以准备给这个病人不要再做了，那么准备观察，你要是准备观察的话，就不给他化疗的话，还是要完成一个手术分期，就是说你要排除有没有期的可能，假如你没有计算淋巴结，那这个淋巴结也可能就是由转移的，假如是一个期的病人的话，你不能说观察的，所以你准备给他观察，不想给他打化疗的时候，就要求你完成手术分期，如果你还怀疑他又有残留病灶，也要继续做手术，因为手术切除肿瘤病灶完成它的分期，如果是这个病人你觉得他是在做完手术之后，所有的证据都表明他没有残留灶，那么你又不想给他再做手术，那你就要给他做六个周期的化疗，否则
21、的话你还是得，总而言之，NCCN 非常强调这个手术分期。那么当然如果是分化差的，或者是 1C 期的，这个早期的情况的话，那你必须得做化疗，或者这个时候你再给他做手术分期，如果是比较晚期的情况，、期这样的情况，当然这个病灶它没有切完，你就可以考虑给它再继续切，做这个细胞减灭术，或者是这个病灶切不下来，那么就可以考虑给病人做化疗，或者是在 36 个疗程之后，再给病人再做一次手术，那么这个手术我们就称为以前我们叫中间性细胞减灭术，那么现在 09 版它把它改了，其实不是强调这个名称，它就说反正 36个疗程之后，我们认为能够再切了，那么再次手术，这个是在外院，像我们这么大的肿瘤中心会经常碰到这样的情况，
22、这是病人在外院第一次手术，不彻底。22、 那么完成了一个全面的分期手术之后，就有一个非常好的病理分期以后，我们术后怎么来治疗。那么首先是对期，那么如果是A 或B 分化好的，这个现在在西方国家是毫无争议，它都不再做治疗，就是观察，在中国，我知道大部分医生还是给病人化疗的，不放心，一个恶性肿瘤怎么能化疗呢，但是其实我觉得这个是可以放心的，但是对B 期化不化疗，我们在中国版的 NCCN 指南专家组，也是存在争议的，因为大家觉得B 期的情况比较难界定就是什么，B 期是双侧卵巢都有肿瘤，那么双侧卵巢都有肿瘤大家就要想到双侧卵巢肿瘤是两侧都原发，还是从一侧卵巢转移到一侧卵巢，假如说是从一侧卵巢转移到另一侧
23、卵巢，那中国的专家就认为这种情况应该化疗，所以 1B 期有化疗中国专家组有保留意见的。那么对 G2 期这个也是一样，大家都有争议的，就是说，如果是一个中度分化的 1A 期或者 1B 期，是观察还是给他化疗 36 个疗程呢？有不同的意见，这个是你怎么做都 OK。当然如果是分化差的 A 或者B 期，是一定要化疗 36 个疗程的。那么C 期，无论是它分化好还是差，都要化疗 36 个疗程，这个是大家意见一致的。那么是给 3 还是给 6 个疗程呢? 可能我觉得中国的专家总是喜欢给比较多的疗程，觉得中国人喜欢过度治疗，病人也喜欢，医生也喜欢，大家觉得心里安慰，反正我打了 6 个疗程你还复发，就不关我的事了
24、。那我们看看美国 GOG 其实有一个非常好的研究。23、 它是对早期的卵巢癌，早期的卵巢癌就包括了 1C 期和期，A 和B 期低分化的这种情况，那么它对这些病人随机分成两组，一组用 TP3 疗程，一组用 TP6 疗程。24、 那么我们后来看到它的到复发的时间，两个组基本上是没有区别的，曲线有所分开，但是它的 G 值是没有差别的。25、 那么它们的生存也是没有差别的，就是说你给这些病人打 3 个疗程和打 6 个疗程，它的生存是一样的，但是你打 6 个疗程，它的毒性就明显的增加了，当然肺里就更不用说了。26、 所以它这个研究的结论就是说 6 个疗程的 TP 化疗不能显著改变高危早期卵巢癌的复发率，
25、但是毒性更大，所以我们现在更倾向于给病人做 3 个疗程。那么它为什么要写 36个疗程呢？我觉得这个可能是有一些特殊情况，这个研究它的后续报道我还没有看到，那么我个人认为还有一些情况，比如说他打了两个疗程之后，CA-125 还没降到正常，那这个时候你光打 3 个疗程似乎是不够的，那么还有一些具体的情况。27、 刚才是讲的早期，期卵巢癌我们手术后的治疗，那么对期和期、期术后的治疗，那么我们看这个指南中是怎么推荐的，如果没有大块残留，这个是中国版的，英文版的是一定要要求细胞减灭术后，肿瘤直径1cm 的，才给予腹腔化疗，那么我们中国专家认为只要没有大块残留的患者都可以给予腹腔化疗。那么另一个选择是可以
26、用 TP 静脉化疗 68 个疗程，你看它这里标出了是 category1，就是说它是一类证据，就说明它有一个高级别的证据依据，待会儿我可以给大家看一下这个证据依据。那么还有选择性的对部分病例做再次手术，也就是说做中间性细胞减灭术，就是说你先给他化疗以后，那么肿瘤缩小了，再次手术。28、 那么这个在 09 版的 NCCN 指南当中，它对这些 期的病人给出的化疗方案是这样的，大家看一下，都是 category1，都是非常高级别的证据，也就是说无论你用哪一个方案，它都是有前瞻性随机对照的结果，有非常高级的询证医学的证据支持。那么其中在今年 09 版的 NCCN 指南中大家看，它把腹腔化疗的方案写在了
27、第一，那么在 08 版的时候，它首选的方案很明确的写的是 TP 方案的静脉化疗，那么可替代的方案写的是腹腔化疗和多西紫杉醇，但今年它就没有再说哪个是首选，1、2、3 给大家列出来，第一个是腹腔化疗的治疗方案，当时美国专家来的时候，我们跟他交流了，他也说了其实列在第一个不是说这是首选，这三个方案大家都可以选，没有说哪个是首选的，不是说放在前面就是首选，美国他们的看法跟我们不太一样，但是我们中国人总是觉得写在前面的可能就是首选。另外在这里大家要注意的就是我们第二版的中国版会对腹腔化疗方案中的顺铂，它这里用的是 100mg，我们会给大家一个范围，改成 75100 mg，如果用 100 mg，这个毒性
28、很大，很多人都不能接受，同样在美国也一样，他们在做研究的时候，也是相当一部分病人没能完成顺铂的化疗，这个前不久见到 xx 教授，他说他们也是用这个范围，非常巧合，和我们中国版的指南是一样的。29、 那么这里我给大家交几个非常好的证据，给大家看一下，为什么这个指南当中我们要用 TP 方案，那么这个大家知道，在卡铂出现之前，我们用的都是顺铂，顺铂是一代的铂类，卡铂出现以后，卡铂能不能代替顺铂，GOG158 做的这个研究非常好，它把它随机分成两组，紫杉醇是一样的，就是一组用顺铂，一组用卡铂。30、 那我们看看它的总进展生存，两组几乎是一样的。31、 后来 GOG 又做了很多的研究，在 TP 方案的基
29、础上，再加上第三种药物，或者是把卡铂和其他的药物联合起来，比如说是跟 Topotecan，或者是跟 Gemcitabine 等等，这样联合起来。32、 那么最后实际上它做出来的这个研究的结果，我们看，无论是无进展生存。33、 还是总生存，无论你怎么样，在 TP 方案的基础上，它都没能够超越，就是说基本生存是一致的，这跟你用哪种药物，加进了第三种药物，或者是拿其他的药物跟卡铂再重新组合，那么它的生存都是一样的。但是 TP 方案的毒性似乎是最少的，大家最容易接受的。34、 那么多西紫杉醇和紫杉醇的效果怎么样，它同样也是，为什么它能够作为一类证据放在指南当中，它也是有研究证实的，这个是在欧洲做的研究
30、，我们可以看到这个是多西紫杉醇的无进展生存，这个实线的是多西紫杉醇，我们可以看到无论是无进展生存还是总的生存，用多西紫杉醇和用一般的紫杉醇，它的生存是一样的。所以它也是基于这个研究，NCCN 指南认为多西紫杉醇和紫杉醇的效果是一致的。35、 所以这个大量的临床研究最后就发现，还是卡铂联合紫杉醇是一个最标准的治疗方案，那么多西紫杉醇可以替代。你在这个方案的基础上，增加第三种药物，并没有什么特别的好处，只是增加了毒性，所以我们现在的标准方案是 TP。36、 另外我们可以看到，对中间性细胞减灭术，就是我先做一下新辅助化疗，让肿瘤缩小以后，再来进行一次手术，似乎这样对病人的预后是有好处的，就是说你要是
31、打了化疗以后，做手术和不做手术这两组的病人生存是不一样的。37、 但是美国也同样做了这样一个研究，它们这两组生存的曲线没有分开，那么大家有的人也在分析，这个原因主要是因为在美国它第一次手术，它已经尽了最大努力，使这个肿瘤尽量缩小，但是在欧洲的研究当中，它是第一次手术看很难做，就算了，就活检，然后就回来做化疗，然后再做手术，可能它这个显著性就出来了，但是总的来讲，还是第一次你有残留比较大的肿瘤的时候，那么进行了 36 个疗程的新辅助化疗之后，可以考虑再给病人做第二次细胞减灭术。38、 那么在一线治疗上最大的飞跃我认为还是腹腔化疗，腹腔化疗实际上在 1996 年的时候，Alberts 报道就已经发
32、现了腹腔化疗比单纯的静脉化疗可能是有生存优势，那时候还没有紫杉醇的研究，那么这个研究就是说 DDP 一组是用腹腔，一组是用静脉，那么用腹腔化疗的这一组，是有一个明显的生存优势的，静脉化疗这一组的生存好。那么另外一个研究也是这样一个进行，但是这样研究被大家质疑的地方是在于，这一组病人的腹腔化疗，腹腔化疗治疗用了两个疗程大剂量的卡铂，那么这两个组的用量不平衡，那大家认为氟化这一组好，是因为用了两个疗程大剂量的卡铂的原因。39、 这个研究是最近发表的一个，最近也已经是 3 年前了，这是 2006 年的 xxxx 杂志发表的美国 GOG172 的这个研究，那就是 NCCN 指南被作为一类证据，就是依据
33、这个研究。40、 大家现在开始用腹腔化疗，给做了满意减灭术的患者，那么这个研究我们可以发现无论是无进展生存和总的生存，腹腔化疗组都有非常好的生存优势，你看这个总生存时间，腹腔化疗时 65.6 个月，静脉组是 49.7 个月，延长了非常多，无进展生存也是，延长了将近 5 个月之多。41、 所以美国这个 G0G172 的研究，那么最后它给出我们的一个结论是静脉内紫杉醇联合腹腔内顺铂可以改善理想减灭术后期卵巢癌患者的生存率，而且在它的生存质量，并没有显著性的差别，只是在化疗期间，还是腹腔化疗组生存质量差些。但是到了一年的时候，腹腔化疗组的生存质量和静脉组就没有区别了。42、 那么这个就是我们对一线处
34、理几个非常重要的标志性的询证医学的证据，那么在完成了首次治疗以后，首次治疗我们知道包括了手术和手术后的化疗，完成了手术治疗以后，我们对这些病人怎么处理呢?如果达到了是一个 CR，就是已经完成患者三种的处理，一个是观察，另一个可以让一些病人，比如说我们正在做一些巩固，治疗的临床试验，可以让这些病人进入临床试验，那么第三个推荐的大家看一下，它这里标注的是一个 2B 类的证据，就是说专家组的共识不那么一致的，就是每四周打一次紫杉醇，连用十二个月。43、 那么这个研究可以说是唯一一个巩固化疗、对生存有益，对总的生存仍然没有拉开距离，就是说你这个病人完成了标准治疗之后，再给 12 次的紫杉醇的月疗，延长
35、了它 7 个月的无进展生存，但这个代价是我多打了好多个月的紫杉醇，而且这条曲线不是说没打紫杉醇，你打了 3 个月，那么这条曲线是打了 12 个月，再打 12 个月的巩固化疗，那么它得到的好处就是无进展生存延长了，但是总的生存没改变。44、 那么至于第四种的推荐，再次手术探查也就是二探，现在我们已经是不可能做了，所以在中国版当中，大家看到我们是没有这第四种选择的，那大家就不要再去讨论，我们也不再推荐，同样在英文版当中，它也是一个低级别的证据，而且专家组意见非常不一致。那么当然如果手术治疗完成以后，这个病人还没有达到能够达到完全缓解，只是部分缓解，或者还出现进展了，就必须按照复发性卵巢癌来处理。4
36、5、 另外在这个 2009 版的 NCCN 指南当中，它的一个很大的特色，是专门有一章介绍了过敏反应的处理，它对这些过敏反应，它都做了一个非常好的介绍，非常详细，那么这里我们可以简单提几点，一个它认为所有的化疗药物都有可能引起输液反应，所有它那么有些发生在输液过程当中，有些甚至是在输液完成之后数天才发生。那么多数都是一个轻度的，过敏反应认为是一种严重的、罕见的输液反应，可能是由铂类或者是由紫杉类的药物引起，它可能会危及生命，所以它认为过敏反应这是一种比较严重的输液反应。那么我们在治疗妇科肿瘤当中，比较容易引起输液反应的有铂类、紫杉醇、多西他赛等等。那么它认为和紫杉醇有关的这些反应容易在治疗最初
37、的几个周期内发生，但是铂类可能发生在你用完之后，开始用没事，后来又出现过敏反应，这些我们在临床上也经常看到，卡铂刚开始用没事，但是后来用的时候，它出现一个严重的过敏反应。46、 那么它说的也列出了输液反应最常见的症状、体征，这也是我们临床大夫都很有经验的。47、 那么对过敏反应的处理，也给出了一个指引，它要求首先大家一定要知情同意，告诉病人和病人家属可能的反应、可能的表现是什么，一定要有抢救的设备。那么出现铂类的过敏反应，应该怎么处理？出现紫杉类的过敏反应应该怎么处理？它在指南当中都有比较详细的介绍，这里因为时间关系就不再一一说了。48、 治疗完成以后，达到一个完全缓解的病人，它甚至对随访都做
38、了一个详细的介绍，每24 个月一次，两年以后半年一次，五年以后就一年一次，那么都做了一个非常好的介绍。49、 那么还有一种情况，这个是我们在临床上经常碰到的，大家也觉得是争议比较大的一个情况，就是我们说的所谓的血清型复发，就是说完全没有影像学证据，没有临床任何的证据表面它复发，但是它只有 CA-125 升高，对这样的情况，在 09 版的指南当中，它对这样的情况要求首先都一定要先去做影像学检查，可以做我们现在做好的影像学 PETCT，那么如果影像学阴性了，我们甚至做 PETCT 都阴性了，怎么处理？三种选择，一个是观察，直到它出现一些临床的体征，或者是影像学的征象之后，我们再来治疗。那么第二种选
39、择是马上就按复发癌治疗，当然一般就是给化疗了。第三种是 NCCN 指南对所有病人的一个推荐，他们最好的选择是参加临床试验，那么就是有这样的三种选择。那么究竟是延迟治疗、等他出现观察病灶以后再治疗，还是马上再治疗？50、 那么这个也是有在今年的 MRC 会议上报告了一个非常好的研究，那么这个研究它就是说把这些 CZA-125 增高的病人随机分成两组，一组是升高以后立刻开始治疗，另一组是要等了有了临床指征以后，那么再进行治疗。51、 那么它这个研究的目的就是说，它这样马上开始治疗是不是对病人有什么好处、生存的获益，延迟治疗又是如何？52、 它这个研究，你们看它是随机分 2 组，一组就是说 CA-1
40、25 一增高，就开始二线治疗，一组是要等他出现了临床体征之后才开始二线治疗的。53、 它主要观察了一下它总的生存，和开始二线治疗的时间，到三线开始治疗的时间或死亡时间，及它还观察了病人的生存质量。54、 在基线的时候，这两组的病人其实是没有什么差别的，是有可比性的。55、 那么在二线治疗的情况，我们看有的是用了铂单药，有的是用了非紫杉类的铂联合治疗等等，那么两组也是没有明显的差别的。56、 那么到 2009 年 2 月 16 日，它冻结数据要进行分析的时候，我们看到已经有 72%的病人死亡了，死亡病人比较多的话，它分析起来我觉得是比较可靠的，要不然还有很多病人在生存的话，你很难对他的生存进行分
41、析的。57、 我们看到这两组病人，无论是 CA-125 增高以后，马上就开始治疗，还是等他出现了临床症征以后再开始治疗，大家可以注意一下，它总的生存是没有区别，这个也是提示我们在临床中不要那么积极，对 CA-125 增高的病人，我们不要说马上增高，没有其他症征，我们就立刻给病人开始治疗。58、 这个研究给出我们一个结论，如果只是根据 CA-125 增高，对复发的卵巢癌进行早期治疗，那么它的二线治疗会开始很早，比观察这一组的病人早 4.8 个月，三线治疗又早了4.6 个月，所以说这些病人一直在做比较多的治疗，但是他这样早期开始治疗，并没有提高它总的生存率，而且早期治疗也没用提高病人的生存质量。那
42、这个我觉得是我们很多医生说，很多医生会更主张一旦 CA-125 增高，这个病人肯定会复发的，他是会复发，通常CA-125 增高会预示它以后会复发，但是它增高以后，你马上开始给他治疗，并没有好处，但是很多医生都会说，不是我不想让他观察，是病人自己很紧张，他不愿意继续观察，他就想马上开始治疗，其实我个人的经验并不是这样的，我在门诊动员过两个病人，我就说你现在是增高了，但是我告诉你说现在临床研究的结果是这样的，就是说我现在可以马上给你化疗，但是跟你迟一点开始化疗，最后这个总的结局是没有差别，病人马上就很高兴，他说好，我就听你的，他就很希望有个医生能告诉他你晚一点再化疗，他不希望天天都在化疗，他的日子
43、是希望没有化疗的一个间隙，所以我觉得病人怎么治疗一定是看医生的引导，我也希望我们的医生能够跟踪我们最新的临床研究的进展给病人一个最好的建议。59、 当然最后我们知道 70%的晚期卵巢癌最终都会复发，而且大多数都是在两年内复发，那么如果一个肿瘤复发以后，我们给病人选择的治疗是什么呢？可以说对复发性肿瘤我们强调的是个体化的治疗，另外 NCCN 指南特别强调对这些病人要进入一个临床试验。60、 我们先看一下我们中国第一版对复发性卵巢癌的一个处理，如果是说它在首次治疗的时候，就没有达到 CA-125,这样的病人我们可以给他一个支持治疗，或者是按照复发方案的治疗，另外这个病人如果只是达到一个部分缓解，它
44、的处理是和这个是一样的，那么它如果达到完全缓解，在停化疗超过 6 个月以后复发的，它选择的这种治疗，和在 6 个月内复发的选择的治疗是不一样的。61、 那么在 09 版 NCCN 指南。62、 它就做了一个更加详细的区分的和界定，那对小于 6 个月和对 612 个月之间复法以及超过 12 个月的复发的处理都有所不同，那么这个我觉得就更加详细、更加可操作了。63、 那么实际上复发我们知道，就是以下五种情况，第一种就是在首次化疗期间，肿瘤就开始进展了，或者是它开始根本没动，是一个 stable 情况，对病人首先建议的都是临床试验，当然没有合适的临床试验，那没办法。第二做支持治疗，它对这样的病人，你
45、给他再次用复发化疗，其实通常是很难获益的，所以它建议在两种化疗后屋无临床获益，应给予个体化的支持治疗或者其他治疗，不要给病人无限制的化疗，我们很喜欢这个方案不行，我们再用另一个，把所有的药物都试一遍，但实际上可能这两种方案之后，都没效果的话，通常病人都是多药耐药的,不要再继续化疗。但是如果一个病人是首次治疗达到完全缓解，在六个月内复发的，这种情况我们在临床上称为是一个不耐药型的，这种实际上就是一个难治型的，那么如果一个耐药型的病人，我们可以按照复发方案来治疗，但是有临床试验最好，按复发方案治疗要选择非铂类为基础的单药化疗，这个是在 09 版的 NCCN 指南中有一个非常好明确的指引，就是说如果
46、是一个不耐药型的，就不要给他铂类的联合化疗。64、 那么如果是在停化疗之后 612 个月复发，我们还是选择铂类为基础的联合化疗，如果是大于 12 个月复发的，肯定是铂类为基础的联合化疗，那么这种情况就是在 612 个月复发的这种情况，我们又把他称为部分敏感，或者是部分耐药的，就是说这一部分病人是比较具有争议的，你对铂敏不敏感是比较具有争议的，但是如果超过 12 个月复发，那么一定是选铂为基础的联合化疗，我们可以看到这就是 2A 类的证据。那么还有一种情况就是无瘤间隙超过 6 个月或者是在 6 个月左右，是临床一个小体积或是局灶性的复发，这样的病人我们应该考虑再次的细胞减灭术，实际上复发主要是这
47、 5 种情况。65、 在临床上我们看到国外做了很多的临床研究，它为什么在 NCCN 指南中会给出我们这样的指引，它都是基于这样一些询证医学的一些证据，比如说多铂敏感性的复发，我们是用铂联合化疗呢？还是用一个单药的铂类化疗呢？也是有过临床研究的。66、 我们可以看到如果单用铂类，它的无进展生存是比铂联合紫杉醇，无进展生存是差的。67、 那么总的生存也是差的，一个是 24 个月，一个是 29 个月，P 值是有显著性差异的，所以它也是建议对铂敏感型的患者还是给联合化的，而不是给单药化的。68、 但是这个研究似乎又是一个阴性的结果，那么它就是对铂敏感型的病人，一组给单药卡铂，这个红色的，一组给吉西他滨
48、联合卡铂，但是这两组在总生存方面是没有差别的，所以它建议最好还是加紫杉醇加卡铂对铂敏感期。69、 那么另外对复发患者也有人做了拓普替康和紫杉醇的一个对比，就是单药的处理，它也是做一个随机的研究。70、 那么它的这个结果是发现，用拓普替康组总的缓解率是 21%，紫杉醇组是 14%，但是这个 P 值是没有显著性差异的。71、 但是我们看到拓普替康组的中位缓解生存时间，以及中位及进展时间和中位生存时间，在两个组基本上是没有什么差别的。72、 所以这个研究的结果，还发现了拓普替康组起效的时间比较晚，它的起效的中位时间是七周多，但是紫杉醇 6 周就开始起效了，所以它通过这个研究，就说病人过早的停止拓普替
49、康的治疗，可能会得不到相应的临床疗效，那么在拓普替康这一组，它的主要限制性毒性是中性粒细胞减少，但是这种粒细胞减少是可以预测，而没有蓄积性的。那么最后总的结果是发现这两个药物单药治疗晚期复发性卵巢癌疗效是相当的，那么建议可以用拓普替康或者紫杉醇单药治疗来延长无铂的间隙。73、 在亚组分析的时候，它就发现和美新对铂类耐药的患者的疗效比紫杉醇会更好，就是说如果把耐药和敏感放在一起，两者是没有差别的。74、 另外也有人对拓普替康的周疗用于晚期或者是复发性卵巢癌做了一些研究，那么为什么要去研究它的周疗，也是有一些依据的，因为我们知道拓普替康用在临床上，它的最大的一个限量的毒性是骨髓抑制。75、 那么在临床上我们也发现，这个用拓普替肯康之后，我们拓普替康的作用机理是依据拓扑异构酶，那么如果你用的是五天疗法，那么停药以后，它有三周的时间是没有药的，那么这个时候它的拓扑异构酶水平会升高的很高，那么升高以后就是没有药效，拓扑异构酶只要是跟 DNA 修复有关的，那么这个酶水平很高，肿瘤细胞的 DNA 又修复了，就代表癌细胞不能够被杀死，所以有人就基于这个理论就说，那我在这个时候每周给药，会不会使异构酶的水平维持在一个比较低的情况。76、 那我们也看到一
