1、Medicinal chemistry,刘美凤,Chapter 1 Introduction,reference book,2018/9/2,3,药学（pharmacy） 是一门研究药物的发现、开发、制备、及其合理使用的科学，也称为药物科学（pharmaceutical science）； 相关二级学科 药物化学（medicinal chemistry）：药物发现的先导学科； 生药学（pharmacognosy）：传统中药与现代中药； 生物药学（biopharmacy）：生命科学在药学中的应用； 药理学（pharmacology）：研究药物与机体相互作用规律的科学； 药剂学（pharmaceu
2、tics）：将药物制成适当剂型的科学； 药物分析（pharmaceutical analysis）：应用物理、化学和生物的方法测定分析药物的组成、结构和含量； 临床药学（clinical pharmacy）：以合理用药为目的的新学科；,2018/9/2,4,药物（drug） 药物：相对低分子量的、可与生物大分子靶点结合、产生生物学效应的特殊化学物质（天然药、化药、生物药）； 这种生物学反应对治疗来说是有益的，从毒性的角度来说是有害的； 药物的作用 预防、治疗、诊断疾病； 调节人体功能、提高生活质量、保持身体健康；,2018/9/2,5,药物来源 天然药物 植物药 ：板蓝根、双黄连； 抗生素 ：
3、青霉素、链霉素； 生化药物： 酶、维生素； 合成药物 全合成 ：诺氟沙星； 半合成 ：阿莫西林（氨苄西林的-羟基衍生物）； 基因工程药物 胰岛素,2018/9/2,6,Synthesis 48.9%,Plant 11.1%,Animal 9.1%,Microbial 6.4%,Sea 2.0%,Vaccines 4.3%,Mineral 9.1%,基本药物的来源,Part Synthesis 9.5%,2018/9/2,7,药物分类 1、处方药 （Prescription ） 必须由医生或试验室确诊疾病，使用的药物需医师处方， 并在医生指导下使用的药物，如治疗心血管疾病的药物； 精神药物：指作
4、用于中枢神经系统，产生兴奋或抑制的药物，连续使用产生依赖； 麻醉药品：指连续应用后易产生身体依赖，可成瘾的药物，如阿片，吗啡，可卡因，大麻，海洛因等； 抗肿瘤药：药物本身毒性较大； 刚上市的新药：对其活性、副作用还要进一步观察； 2. 非处方药（nonprescription drugs, over the counterdrugs, OTC ） 是消费者可不经过医生处方，直接从药房或药店购买的药品，而且是不在医疗专业人员指导下就能安全使用的药品； 用以缓解轻微短期病症及不适，治疗轻微病症并按规定方法使用是安全有效的；,药物效应动力学 （Pharmacodynamics） 作用、作用机制,药物
5、代谢动力学 （Pharmacokinetics）吸收、分布、代谢、排泄,2018/9/2,8,Drug Administration,Drug in Systemic Circulation,Drug in Tissues of Distribution,Drug Metabolism or Excreted,Drug at Site of Action,Pharmacologic Effect,Clinical Response,Toxicity,Efficacy,Pharmacokinetics,Pharmacodynamics,Absorption,Distribution,Elimin
6、ation,2018/9/2,9,2018/9/2,10,2018/9/2,11,HeLa Cell Culture,2018/9/2,12,2018/9/2,13,药理学试验方法： 实验药理学、实验治疗学、临床药理学； 临床前药理实验 ； 药效学研究； 一般药理学研究； 药代动力学研究； 毒理学研究； 临床药理实验： I期：人体耐受性试验，20-30例（健康志愿着）； II期：探索性实验，200-300例（患者小群体）； III期：验证性实验，300例以上（患者大群体）； IV期：安全性试验，新药上市后的监测；,2018/9/2,14,二、药理学发展简史 1909年德国 R. Ehrlich
7、 发现砷凡纳明治疗梅毒和锥虫病，开创了应用化学药物治疗传染病的新纪元； 1935年德国 G. Domagk 在研究中发现，磺胺药百浪多息治疗细菌感染。 G. Domagk也因此被选定为1939年诺贝尔生理学和医学奖得主； 1940年英国 H. W. Florey 在 A. Fleming 研究的基础上，从青霉菌培育液中提出青霉素，从而进入了抗生素（化学治疗药物）的新时代；,Concept of Medicinal chemistry by IUPAC IUPAC: International Union of Pure and Applied Chemistry,Medicinal chemi
8、stry is a chemistry-based discipline Involving aspects of biological, medical, and pharmaceutical sciences. It is concerned with the invention, discovery, design, identification and preparation of biologically active compounds, the study of their metabolism, the interpretation of their mode of actio
9、n at the molecular level and the construction of structure-activity relationship (SAR), the relationships between chemical structures and pharmacological activity for a series compounds.,2018/9/2,16,药物化学（medicinal chemistry）： 发现和开发新药、合成化学药物、阐明药物构效关系、研究药物小分子与机体细胞和大分子之间相互作用规律的一门综合性学科； 药物化学包括的三级学科： 合成药
10、物化学（synthetic medicinal chemistry）：研究化学药物合成，是药物化学与有机合成化学的结合； 生物合成药物化学（biosynthetic medicinal chemistry ）：研究用发酵等生物方法合成化学药物，是药物化学与生物技术的结合； 天然药物化学（The chemistry of natural products）或中药化学（chemistry of Chinese herbal medicine）：研究天然产物特别是药用植物或中药中所含的化学成分，是药物化学与植物学、生药学、中药学等的结合；,2018/9/2,17,药物化学的研究对象 天然产物（动物、
11、植物、矿物）：是药物化学最早的研究对象，又是先导化合物的重要来源； 化学合成药物：通过有机合成化学、组合化学、合理药物设计等途径得到合成药物，是药物的重要来源，也是药物化学的主要研究对象； 微生物和生化药物：利用基因组学和蛋白组学研究抗生素、酶抑制剂、免疫调节剂等；,2018/9/2,18,药物化学的研究内容 化学结构特征、理化性质、稳定性； 体内生物效应、毒副作用； 体内生物转化（代谢）； 构效关系； 作用靶点以及与靶点的结合方式； 药物合成方法；,药物化学的任务和使命,人类寿命的不断延长 生活质量的不断提高 毒副作用 耐药性的增加 新疾病（AIDS、SARS、疯牛病、禽流感等）的产生和威胁
12、,新药,需求,Mission of medicinal chemistry,To obtain new chemical entities (NCE) for clinical drug by molecular drug design or structure modification of bioactive compound To study the relationship between structure and physicochemical character (solubility, PKa and oil/water partition coefficients) To v
13、alidate acidity, alkalescence and stability of drug, To study metabolize substance and its activity To elucidate interaction between drug and their receptors at molecular level for interpretation of drug functional mechanism,药物化学的历史和发展,1806年从阿片中分离出吗啡 1819年从咖啡中分离出咖啡因 19世纪从古柯叶中分离出可卡因,19世纪中期有机化合物：水合氯醛的
14、镇静及乙醚的麻醉 1899年阿斯匹林的上市：对天然化合物进行结构修饰,药物化学的基础,药物化学的形成,构效关系研究：磺胺（对氨基苯磺酰胺）作为药效团，电子等排原理、立体选择原理等 青霉素的发现具有划时代的意义；链霉素的发现对人类抗击结核有重要贡献；头孢菌素的合成 心脑血管疾病药物：1924年硝酸甘油治疗心绞痛；1953年利血平作为降压药上市；1979年钙离子通道阻滞剂硝苯地平上市；1981年ACE 抑制剂卡托普利上市；小计量阿斯匹林作为溶栓药物 内源性活性物质的研究与使用：用薯蓣皂苷半合成甾体激素，替代天然来源的激素药物（量微，提取价格昂贵 抗肿瘤药物研究：第一个肿瘤药盐酸氮芥作为生物烷化剂用
15、于临床；抗代谢药甲氨蝶呤治疗白血病，绒毛膜上皮癌；紫杉醇等,药物化学的快速发展,(S)-thalidomide,(R)-thalidomide,反应停：五十年恩怨,手性药物发展,反映停事件:上世纪60年代，沙利度胺（Thalidomide）良好的镇静作用，可以减轻孕妇的呕吐反应。致畸胎，产生海豹儿 当时使用的药物为消旋体，2个对映体都具有镇静作用，S-（+）-沙利度胺的二酰亚胺进行酶促水解，生成临苯二甲酰谷氨酸，干扰胎儿谷氨酸类物质转变成叶酸。干扰胎儿发育，造成畸胎。 制定药事法规，上市前必须进行特殊的毒理实验，尽可能以单个对映体上市 1300多种化学药物，其中528种具有手性结构，目前只有6
16、1种以单个对映体供药用,手性药物带来的市场效益及增长的需求,2000年 手性药物销售1320亿美元，比1999年增加13% 1999年 手性药物销售1170亿美元 1997年 手性药物销售 910亿美元， 比1996年增加21% 1993年 手性药物销售356亿美元， 比1992年增加22% 1990年 手性药物销售180亿美元1997年 全世界100个热销药物中，50个是单一对映体( 手性药物)100 个热销药物 852 亿美元50个手性药物 428 亿美元 1993年 97个热销药物中，手性药物仅占20%,1984年后仿制药（Generic Drug）成为有意义的方向,2004年美国FDA
17、黄皮书中10357种批准的新药已有7602种被仿制 Generic Pharmaceutical Association 公布三年内失去保护的药每年销售350亿美元Eli Lilly和Merck 建立自已的仿制药厂Novartis 用820亿美金买了二个仿制药厂,Foundation of medicinal chemistry of modern time,Chemistry Organic chemistry, structure chemistry, spectroscopy, crystallography, combinatorial chemistry, physical chem
18、istry Biology Biochemistry, molecule biology, cytology, genetics, pharmacology, pharmacokinetics, immunology, toxicology Computer Bioinformation,2018/9/2,28,新药研究的近代发展 1、合理药物设计 合理药物设计（rational drug design） 是依据生命科学研究中所揭示的潜在药物作用靶点（包括酶、受体、离子通道、核酸等），参考其内源性配基或天然底物的化学结构特征来设计药物分子，以发现选择性作用于靶点的先导化合物； 这类化合物具有活
19、性强、选择性好、毒付作用小的特点； 直接设计：根据靶物质三维结构的要求，通过计算机直接设计化合物分子； 间接设计：在靶物质结构未知时，利用化合物与靶物质的互补性，探索已知化合物的三维结构与生物活性的定量关系，反推靶物质的结构，从而进行新药设计；,2018/9/2,29,新药研究的近代发展 2、组合化学 先导化合物的三种来源： 从动物、植物、微生物中分离提取的天然产物； 有机化合物数据库的筛选； 在认识结构和作用机制的基础上，进行合理药物设计； 组合化学（ combinatory chmistry）：是将一些基本小分子通过化学或生物合成的方法进行不同的组合，得到大量具有结构多样性特征的分子，建立
20、化学分子库（仿生学的思路）； 高通量筛选（high throughout screening）：寻找生物活性先导化合物；,2018/9/2,30,新药研究与开发的传统方法,确定研究材料 文献 临床信息 民间用药经验,先导化合 物(leads),活性筛选,可接受的先导化合物,化合物库（天然产物/组合化学）,提取分离结构鉴定,理化性质；药效学； 动物ADME/Tox,临床前动物实验,候选药物 (hits),临床实验,2018/9/2,31,新药研究的传统模式（串级 ） 活性筛选之后对活性化合物进行ADME/Tox研究，从动物水平的药理、毒理和药物代谢实验，再进一步通过I-III临床实验； 而大量通
21、过前期实验进入临床实验的化合物可能在最后阶段被淘汰； 据统计，开发一个新药耗资亿美元，耗时10-12年； 如合成万个化合物： 2000个进入临床前开发阶段（6.7%）； 200个进入I期临床（0.67%）； 40个进入II期临床（0.13%）； 12个进入III期临床（0.04%）； 8个被批准（0.027%）； 1个得到回报 （0.003%）；,新药研究的近代发展 现代药物设计 基于疾病发生机制的药物设计； 基于药物作用靶点结构的药物设计 （受体、酶、离子通道、核酸）； 合理药物设计 组合化学； 高通量筛选； 转基因药物； 手性药物；,2018/9/2,32,现代新药设计,基于靶点结构的药物
22、设计：已知靶点480多个，受体占45%，酶占28%，离子通道占15%，核酸占5%，其它。 以受体为药物的作用靶点 激动剂（Agonist） 拮抗剂（Antagonist） 以酶为药物的作用靶点 高度亲和力和特异性酶抑制剂的药物具有更专一的治疗价值 以离子通道为药物的作用靶点 钙离子通道：“ 地平” 类药物 钾离子通道 钠离子通道 氯离子通道 以核酸为药物的作用靶点 反义技术（antisense Technology）: 分子水平,2018/9/2,34,激动剂,配体结合部位,变构部位,结合部位构象变化,非竞争性拮抗剂,激动作用,竞争性拮抗作用,非竞争性拮抗作用,激动剂，竞争性拮抗剂和非竞争性拮
23、抗剂与受体作用,2018/9/2,35,2018/9/2,36,药物的基本作用,Adr：肾上腺素 Ach：乙酰胆碱 MR：M受体,2018/9/2,37,分子识别（molecular recognition） 药物的这种特异性依赖于药物和靶在分子水平上的嵌合行为过程；,构效关系（structure-activity relationship） 由化学结构决定药物作用的特异性关系；,特异性（specificity） 指药物对机体组织细胞或受体产生化学反应的专一性； 多数药物通过化学反应产生药理效应，化学反应的专一性决定了药物作用的特异性； 这种专一性又取决于药物的化学结构；,药物作用,2018/
24、9/2,38,选择性（selectivity） 药物对机体器官组织作用的范围和广泛程度； 选择性的高低依赖于药物作用靶在体内组织器官中分布范围的大小； 有些药物可影响机体的多种器官系统，影响多种功能，有些药物只影响少数或某种功能，前者选择性较低，后者则较高； 特异性与选择性的关系： 特异性强并不一定选择性高； Atropine M-receptor 分布广泛，心脏、血管、平滑肌、腺体等均有分布，因此 Atropine 的选择性不高，但特异性强；,2018/9/2,39,药物作用的特异性和选择性,特异性强，但选择性不高，药理效应广泛，易出现副作用；,心脏,Atropine,M-receptor,
25、心肌,NE,B-receptor,选择性和特异性均较高，药理效应明显，药效强；,中枢,腺体,平滑肌,血管,2018/9/2,40,三、药物不良反应（untoward reaction） 在正常用法和用量时由药物引起的有害和不期望产生的反应； 副作用（side effect）：当某一个效应用作治疗目的时，其它效应就成为副反应；阿托品治疗胃肠痉挛时引起口干和视力模糊；,松驰平滑肌 缓解胃肠绞痛 便秘,扩瞳 视力模糊 检查眼底,阿托品（atropine）M胆碱受体阻断药,治疗作用,副作用,治疗作用,副作用,2018/9/2,41,二、反应量效关系的药效动力学参数 最小有效量（minimal effe
26、ctive dose），又称阈剂量（threshold dose）药物剂量从小到大增加时刚能产生效应的剂量； 最小中毒量（minimum toxic concentration）：随着药量增加，出现中毒症状的最小药量； 效价强度（potency）和效能（efficacy） 效价强度指药物达到一定效应时所需的剂量，常以ED50表示，其值越小越好；效能也称最大效应（maximal effect，Emax），此时增加药物剂量，效应不再增强； 药物效能与效价强度关系 一个药物的有效性取决于效能，而不是效价强度；效价强度大（数值小）的药物效能并不一定大；药物的效能是临床选择药物的决定因素；,2018/9
27、/2,42,剂量,作用强度,药物的命名,通用名（CAND：China approved drug name）,以WHO推荐使用的国际非专利药品名称（INN）为依据 INN：正式名称，不能取得专利及行政保护，任何该产品的生产者都可使用的名称 INN还采用相同的词干来表明它们是同类药物，便于记忆 词尾-cillin: 青霉素类，如ampicillin 词头cef-: 头孢菌素类，如ceftriaxone 简单的有机化合物可用化学名称如乙醚 化学名 英文化学名：以最简单的部分为基本母核，其它部分看成取代基 中文化学名：母核前的基团次序按立体化学中的次序规则命名，小的原子和基团在先，大的在后 商品名 商品名称可申请保护，在商品名右上标以，其他厂家均不得将此名称用于药品,schoolwork,List the first 10 top medicines coming into the market, and write done their conventional names, chemical names and brand names. Which targets do they act on?,
