1、弥漫性肺间质性疾病,南方大学珠江医院,弥漫性肺间质性疾病（interstital lung disease，ILD）是以弥漫性肺实质、肺泡炎和间质纤维化为病理变化，以活动性呼吸困难、胸片弥漫性阴影、限制性通气功能障碍、肺弥散功能下降和低氧血症为临床表现的不同疾病群构成的临床病理实体的总称。肺间质性疾病包括100多种。,肺间质的概念,肺实质 指肺各级支气管和肺泡结构。,肺间质,指肺泡间及终末气道上皮以外的支持组织。由肺泡、肺毛细血管和间质腔三部组成。肺间质主要包括结缔组织和淋巴管。,解剖学上肺间质,脉管周围的间隙-主要围绕于血管、神经、淋巴管、支气管束周围，形成了X线中的肺纹理； 肺实质周围的间
2、隙-存在于肺泡上皮组织基底膜和肺泡毛细血管基底膜之间的结缔组织 。,细胞成份：75%是细胞成份。间叶细胞-30-40%，炎性细胞、免疫细胞-60%。 细胞外基质：基底膜、糖蛋白、层连蛋白、纤维连接蛋白、基质蛋白。 结缔组织：胶原纤维（70%）、弹性纤（20%）。 间质腔：相邻肺泡之间空隙，腔内有毛细血管及淋巴结。,肺间质性疾病的发病机理,ILD-主要病变在肺间质，但还涉及到肺泡壁、肺泡上皮、血管内皮细胞，甚至细支气管。 ILD-急性、亚急性及慢性经过。急性期：肺间质-损伤和炎性改变为主；慢性期：肺间质-纤维化为主。,分型,按肺泡内炎症和免疫效应细胞比例分为： 、巨噬细胞淋巴细胞中性粒细胞型（中
3、性粒细胞型肺泡炎） 中性粒细胞为主，淋巴细胞、巨噬细胞较少。多见于特发性肺纤维化、家族性肺纤维化、胶原血管疾病伴肺间质纤维化 。 、巨噬细胞淋巴细胞型（淋巴细胞型肺泡炎） 淋巴细胞为主，巨噬细胞较少。多见于肺结节病、过敏性肺炎和铍中毒。,病理过程-肺泡炎期,肺泡间膈水肿、炎性细胞浸润、增厚、间质水肿、肺泡壁增厚、小气道、小血管炎症浸润，主要为巨噬细胞、淋巴细胞、中性粒细胞浸润 。 中性粒细胞：氧自由基、弹性蛋白酶、胶原酶； 巨噬细胞：中性粒细胞趋化因子、多种蛋白酶、IL-1、IL-8、粘附分子、LTB4、PAF、血小板衍生生长因子（PDGF）、胰岛素样生长因子（IGF-1）、纤维连接蛋白（FN
4、）、-转化生长因子（TGF-）等。 淋巴细胞：释放IL-2、丝氨酸蛋白酶、IL-8、单核细胞趋化蛋白（MCP）、巨噬细胞游走抑制移动因子。,肺泡炎期,炎性介质及胶原酶和弹性蛋白酶破坏I型胶原和肺泡壁； 损伤血管内皮细胞； 导致型肺泡上皮的缺失； II型细胞增生、肥大； 血管渗出增加。,病理过程-肺损伤期,肺损伤期,病理过程-修复及纤维化期,肺间质损伤同时，复杂修复过程也在进行。包括： 间质细胞增殖、基质成分增多、胶原纤维代谢异常、肺间质纤维化持续进展； 正常肺泡成分大量丧失，代之为广泛结缔组织瘢痕，肺泡腔、小气道闭锁； 附近的终末细支气管网牵拉而扩张，以蜂窝肺告终。,The normal wo
5、und healing model.,scheme of the abnormal wound healing model for idiopathic pulmonary fibrosis,肺水肿,修复及肺间质纤维化期,病理过程-胶原代谢异常,早期III型胶原纤维合成 ，晚期I型，而III型。 成纤维细胞：肺内FB ，I型胶原纤维、III型是ILD发病关键环节。 促生长因子分泌： PDGF：具有吸引及活化FB细胞，对平滑肌细胞也有趋化功能。促III型胶原纤维分泌。 FN：是细胞外基质组成部分，能刺激静息状态下FB细胞复制。 IGF-1：引导FB合成DNA，促进有丝分裂。TGF-：由淋巴细胞、
6、巨噬细胞所分泌，促进基质合成，促进FB生长。,Contrasting pathogenesis and course of AlP and UIP.,Am. J. Respir. Crit. Care Med., 1998, 157:1301,ILD类疾病,1.根据发病缓急分为：急性、亚急性、慢性。 2.根据病因 ：已知病因、未知病因。 3.根据病理特点（Henderson分类法，1980）,病因分类,病因已明 吸入无机粉尘：二氧化硅、矽肺、滑石、铍 吸入有机粉尘：霉草尘、蔗尘、蘑菇肺、饲鸽子病 放射线损伤 微生物感染 ：病毒、细菌、真菌、卡氏肺孢子虫 药物 细胞毒化疗药物 肺水肿 癌性淋巴管
7、炎 尿毒症肺,病因未明 急性间质性肺炎 特发性肺间质纤维化 脱屑性肺间质肺炎 闭塞性细支气管炎并机化性肺炎 胶原血管性疾病 红斑狼疮、类风湿关节炎、强直性脊柱炎 多发性肌炎皮肌炎、干燥综合征 结节病 组织细胞增多症 肺出血肾炎综合征 Wegener肉芽肿 慢性嗜酸粒细胞性肺炎 肺泡蛋白沉积症 原发性肺动脉高压 淀粉样变 、ARDS,病理分类,、肉芽肿性肺间质性疾病：结节病、外源性过敏肉芽肿性肺泡炎； 、非炎性非肿瘤性疾病：慢性间质性肺水肿、肺泡蛋白沉积症，原发性肺含铁血黄素沉积症，尿毒症等； 、无机粉尘吸入性职业病； 、特发性：普通性间质性肺炎（UIP），闭塞性细支气管炎并机化性肺炎（BOOP
8、） ，外源性刺激性烟雾、液体，急性呼吸窘迫综合征（ARDS），特发性肺纤维化 、增生及肿瘤性病变：细支气管肺泡癌，诱发性肺间质性病变，弥漫性霍杰金氏病。,Langerhans cell histiocytosis,Lymphangioleiomyomatosis,Emphysema,systemic sclerosis,systemic sclerosis,Pneumocystis carinii pneumonia,Follicular Bronchiolitis,Follicular bronchiolitis,Follicular bronchiolitis,结节病大体标本,结节病,特发
9、性间质性肺炎（IIPS）分类演变,Liebow 1975年 普通型间质性肺炎UIP 脱屑性间质性肺炎DIP 闭塞性细支气管炎伴间质性肺炎BIP 淋巴细胞性间质性肺炎LIP,Katzenstein 1998年 普通型间质性肺炎UIP 脱屑性间质性肺炎DIP 呼吸性细支气管炎间质性肺炎KBILD 急性间质性肺炎AIP 非特异性间质性肺炎 NSIP,特发性间质性肺炎（IIPS）分类演变,2000年ATS/ERS 特发性肺纤维化/普通型间质性肺炎(IPF/UIP) 特发性脱屑型间质性肺炎/ 呼吸细支气管炎间质性肺疾病(DIP/RBILD)急性间质性肺炎(AIP),2002年ATS/ERS IPF/UI
10、P NSIP 隐源性机化性肺炎(COP)AIP RBILD DIP LIP,Diffuse parenchymal lung diseases (DPLDs),The Proceedings of the American Thoracic Society 3:81-95 (2006),ATS/ERS最新临床-影像-病理分类,特发性间质性肺炎的病理特点行,UIP、NSIP、DIP、AIP的临床特征,ILD临床表现,症状 进行性加重性呼吸困难， 约占有80100%，激性干咳。,体征 肺底吸气期罗音， 似velcro音。,实验室检查,胸部影像学检查 胸部X线：弥漫性浸润性阴影。间质病变可呈结节状，
11、浅细状浸润。早期:弥漫磨砂玻璃样外观,后期可见区域性囊性病变,蜂窝肺形成。肺泡间为界限不清的播散性结节影，极易融合，形成多发斑状影。 高分辨CT（HRCT）：对诊断ILD具有特殊价值。可显示肺组织及间质的细微变化。对早期肺纤维化及蜂窝肺的确定很有价值。,肺功能：限制性通气功能障碍为主。 支气管-肺泡灌洗（BAL）：通过BALF可了解炎性细胞的分类。 肺活检：经纤维支镜肺活检（TBLB）是诊断ILD的重要手段。还可行胸腔镜肺活检及开胸肺活检。 放射性检核素扫描：67镓半衰期78h，静脉注射1.5-5mci, 67镓聚集于慢性炎症组织，其敏感性可达90%。,histologic diagnosis
12、 in 109 patients with UIP or NSIP,Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2001 164:1722,CT Findings of Each Disease,间质性肺炎临床及病理特点,1.普通性间质性肺炎（UIP）：肺间质以淋巴细胞为主。急性弥漫性肺泡损伤肺泡及细支气管上皮变性、坏死； 肺泡及细支气管上皮增生及肥大； 肺泡透明膜形成； 肺泡间质性慢性炎症细胞浸润，并有一定程度纤维化； 少数肺泡有一定浆液、纤维素。 多发于中年人，起病隐袭、杵状指常见，病程缓慢，死亡率65-75%，一般存活3-6年。10-15%病人对治疗有发应。,Idio
13、pathic pulmonary fibrosis,Idiopathic pulmonary fibrosis,Usual interstitial pneumonia,UIP,UIP,UIP,Idiopathic pulmonary fibrosis,Idiopathic pulmonary fibrosis,2.脱屑性间质性肺炎（DIP） 肺间质有炎症细胞浸润及肺泡内大量单核细胞巨噬细胞及增生、脱屑上皮，免疫组化表明绝大多数细胞为单核细胞。间质中有较多淋巴细胞及淋巴滤泡形成，间质轻度纤维化。肺泡及上支气管上皮无明显损伤及增生变化，也无明显渗出。病人多在30-50岁，确诊通常已有6-12月病
14、史。60%以上的病人对激素有反应。5年死亡率5%,Desquamative interstitial pneumonia,Desquamative interstitial pneumonia,Desquamative interstitial,Desquamative interstitial pneumonia,DIP,DIP,Desquamative interstitial pneumonia,Desquamative interstitial pneumonia,3.呼吸性细支气管炎间质性肺病（RBILD） 若肺泡腔内巨噬细胞局限于细支气管旁，而较远端的肺泡未受累时称之为PBILD。
15、病变多位于细支气管与肺泡结构的交接处，细支气管的炎性细胞浸润及小气道增厚阻塞。,Respiratory bronchiolitis-associated interstitial lung disease,Respiratory bronchiolitis-associated interstitial lung disease,Respiratory bronchiolitis-associated interstitial lung disease,4.急性间质性肺炎（AIP） 属于弥漫性肺泡损伤（DAD）。早期表现为肺泡间隔扩张、水肿，淋巴细胞及少量纤维母细胞浸润、肺泡上皮增生、肺泡间隔
16、增厚、加宽、肺泡腔内少许蛋白及细胞渗出。晚期肺泡上皮及血管内皮进一步受损，肺泡间隔增厚而肺泡减少。起病急骤，病程凶险，死亡率50-88%。目前尚无有效的治疗手段。多数在1-2月内死亡。,acute interstitial pneumonia,acute interstitial pneumonia,acute interstitial pneumonia,acute interstitial pneumonia,Acute interstitial pneumonia,acute interstitial pneumonia,Acute interstitial pneumonia,Acut
17、e interstitial pneumonia,acute interstitial pneumonia,AIP,AIP,acute interstitial pneumonia,非特异性间质性肺炎（NSIP）：是一组不同性质的未能分类的肺间质纤维化疾病。增厚的肺泡壁不同程度纤维化。多见于于中老年人，起病亚急性。有报道平均病程只有60天。,Nonspecific interstitial pneumonia,Nonspecific interstitial pneumonia,Nonspecific interstitial pneumonia,Nonspecific interstitia
18、l pneumonia,NSIP,NSlP,NSIP.,Nonspecific interstitial pneumonia,Nonspecific interstitial pneumonia,cryptogenic organizing pneumonia,1.闭塞性细支气管炎伴间质性肺炎（BIP）：具有较明确的支气管损伤及炎症渗出和渗出物闭塞。终末细支气管、呼吸性细支气管、近端肺泡管内有肉芽组织形成。肺泡腔机化。肺泡壁炎性细胞浸润并有阻塞性肺炎，又称为BOOP。闭塞性细支气管炎和机化性肺炎。以小气道肉芽肿机化闭塞有关。,闭塞性细支气管伴机化性肺炎,起病初期有流感样症状，具有进行性呼吸困难
19、； 胸部X线和CT示斑片状阴影； 病理为肺泡管内机化；气道内肉芽肿，机化性弥漫性肺泡损伤。 肺功能为限制性通气障碍； 大部分在50-60岁发病，常见有发热、干咳、呼吸困难； 对糖皮质激素治疗有效。全疗程为一年。预后良好，2/3病人经治疗后临床和病理生理异常可完全恢复。,cryptogenic organizing pneumonia,cryptogenic organizing pneumonia,cryptogenic organizing pneumonia,cryptogenic organizing pneumonia,cryptogenic organizing pneumonia,
20、2.淋巴细胞性间质性肺炎（LIP）：间质内弥漫性成熟淋巴细胞及浆细胞浸润，无淋巴滤泡形成，肺门淋巴结也有增生性改变，肺实质内可形成结节状淋巴细胞增生。研究发现与免疫缺陷有关，也不属于IPF。,lymphocytic interstitial pneumonitis,Lymphoid interstitial pneumonia,Lymphoid interstitial pneumonia,Lymphocytic interstitial pneumonia,Lymphoid interstitial pneumonia,Lymphoid interstitial pneumonia,3.巨细
21、胞性间质性肺炎（GIP）：少见。肺泡腔有较明显奇异的巨细胞形成。可能与病毒、感染等有关。又称之为病毒性巨细胞间质性肺炎。与硬金属肺尘埃沉着有关。,亦称为隐原性纤维化性肺泡炎是一种特殊形成的慢性纤维性间质性肺炎，其原因不明，仅发生于肺部。组织病理学改变为UIP。 病理：肺泡壁细胞浸润、增厚、间质纤维化。,特发性肺间质纤维化,诊断标准：肺活检诊断为UIP；排除其他原因的ILD；限制性通气功能障碍与气体交换障碍；特殊性X线和HRCT改变。 如没有肺活检依据，需要满足下面4个主要标准和3个次要标准。 主要标准：排除其他原因引起的ILD；限制性通气功能障碍；HRCT显示两肺基底部网格状改变或磨玻璃样变化
22、；支气管镜或BAL检查未显示其他疾病。 次要标准：年龄50岁；不能解释的呼吸困难；隐匿起病，病程3个月；双下肺吸气时爆裂音（velcro音）,治疗 常规强的松05mg/kg/day ，口服4周，然后，0.25mg/kg/day, 口服8周。之后，减量至0.125mg/kg/day或02.5mg/kg ，口服，隔天。 免疫抑制剂：硫唑嘌呤：2-3mg/kg，开始剂量为25-50mg/day，之后，每7-14天增加25mg,直至最大量150mg/day。 环磷酰胺:2mg/day，开始剂量为25-50mg/day，之后，每7-14天增加25mg,直至最大量150mg/day 。,弥漫性泛细支气管炎（DPB）,以双肺呼吸性细支气管慢性炎症为特征。1967年加拿大Meckalen提出属于小气道疾病。70年代日本山中本田等认为是一种独立的小气道疾病。 病理特征：呼吸性细支气管区域的淋巴细胞、浆细胞、组织细胞浸润，淋巴滤泡形成，呼吸性细支气管及周围的泡沫细胞聚集，导致呼吸性细支气管壁增厚，管腔狭窄、闭塞，继发性支气管扩张。DPB与BIP的主要区别是前者为阻塞性通气功能障碍。一般无弥散功能障碍。糖皮质激素治疗无效，而大环内酯类药物有效。,DPB,DPB,谢谢,
