1、宫颈肿瘤,韩晓兵 2016.11,概况,包括良性肿瘤宫颈肌瘤等 恶性肿瘤宫颈癌,2018/9/1,2,宫颈癌概况,最常见的妇科恶性肿瘤之一 全球187国家：1980年378,000例；2010年454,000例，死亡20万 2012年全球新增病例：528,000；死亡：266,000 2016年美国新增病例：12,990；死亡：4120 85%发生于发展中国家 女性：第二（发展中国家）、第十（发达国家）常见恶性肿瘤 女性肿瘤致死原因：第二位（发展中国家），发达国家前十以外 美国：近几十年发病率持续下降筛查、癌前病变治疗,宫颈癌概况,中国：15,0000/年， 中、西部高发； 发生率15/10万
2、，仅次于智利; 目前宫颈癌患者约40万人， 居女性生殖道肿瘤首位; 死亡率为11.34%， 居女性癌症死亡率第二位.,2018/9/1,4,HPV感染与子宫颈癌,已经发现超过 100+ HPV 约40+种能够感染宫颈 而其中有半数和宫颈上皮内瘤变及宫颈癌有关,Classification of HPV Types by Oncogenic Risk,HPV subtypes Risk category,16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68, 69, and 82. High 6, 11, 40, 42, 43, 44, 54, 6
3、1, 72, and 81 Low,德国病毒学家Hausen证实高危HPV是宫颈癌的首要病因而获2008年诺贝尔医学奖,人类乳头状病毒与宫颈癌,高危型人类乳头状病毒(HPV)持续感染,宫颈癌,病因与危险因素,持续human papilloma virus （HPV）感染最重要因素高危型HPV E6 E7 通过灭活P53，RB致病慢性HPV感染率：高发病率国家 1020%低发病率国家 510% 吸烟 产次、早年分娩 STD史 早年性交、性伴侣多 长期免疫抑制 ：免疫抑制剂、HIV,宫颈癌防治的进步与挑战,1943年Dr. George Papanicolaou率先开展细胞学筛查Papanicol
4、aou smear (or Pap smear or Pap test)巴氏涂片可发现癌前病变与宫颈癌 美国宫颈癌发病率： 1950-1970 下降70%1970-2000 下降50% 约50%宫颈癌患者从未接受筛查 约10%宫颈癌患者5年未进行筛查 近5年来美国每年新发病例约12000，死亡4000 通过筛查及时发现癌前病变是重要措施,2018/9/1,12,HPV 持续感染与疾病进展,Schiffman M et al. JNCI J Natl Cancer Inst 2011;103:368-383,Published by Oxford University Press 2011.,子
5、宫颈上皮内瘤变 Cervical Intraepithelial Neoplasia,2018/9/1,14,概况,宫颈上皮内瘤变(cervical intraepithelial neoplasia, CIN)：与宫颈浸润癌密切相关的一组宫颈病变 HPV感染 与性活跃、吸烟、性生活过早(16岁)、性传播疾病、经济状况低下和免疫抑制相关。 CIN结局：自然消退，癌变,子宫颈组织学特点,宫颈阴道部鳞状上皮 宫颈管柱状上皮 原始鳞-柱状交接部：胎儿期宫颈外口鳞状上皮与宫颈管柱状上皮交接部 青春期后：雌激素水平柱状上皮向外生长原始鳞-柱状交接部外移，其内侧覆盖的宫颈管单层柱状上皮菲薄，其下间质透出呈
6、红色，外观呈细颗粒状的红色区，称为柱状上皮异位（columnar ectopy）。 “宫颈糜烂”？,2018/9/1,16,子宫颈组织学特点,在阴道酸性环境或致病菌作用下，外移的柱状上皮由原始鳞-柱状交接部的内侧向宫颈口方向逐渐被鳞状上皮替代，形成新的鳞-柱状交接部，即生理鳞-柱状交接部。 原始鳞-柱状交接部和生理鳞-柱状交接部之间的区域，称为转化区/移行带（transformation zone） 在转化区形成过程中，新生的鳞状上皮覆盖宫颈腺管口或伸入腺管，将腺管口堵塞，腺管周围的结缔组织增生或形成瘢痕压迫腺管，使腺管变窄或堵塞，腺体分泌物潴留于腺管内形成囊肿，称为宫颈腺囊肿（Naboth
7、cyst）,子宫颈组织学特点,转化区表面被覆的柱状上皮被鳞状上皮替代的机制： 鳞状上皮化生(squamous metaplasia)：暴露于宫颈阴道部的柱状上皮受阴道酸性影响，柱状上皮下未分化储备细胞(reserve cell)开始增殖，并逐渐转化为鳞状上皮，继之柱状上皮脱落，被复层鳞状细胞所替代。 鳞状上皮化(squamous epithelization)：宫颈阴道部鳞状上皮直接长入柱状上皮与其基底膜之间，直至柱状上皮完全脱落而被鳞状上皮替代。,CIN病理学诊断和分级,I级：即轻度异型。上皮下1/3层细胞核增大，核质比例略增大，核染色稍加深，核分裂相少，细胞极性正常。 II级：即中度异型。
8、上皮下1/32/3层细胞核明显增大，核质比例增大，核深染，核分裂相较多，细胞数量明显增多，细胞极性尚存。 III级：即重度异型和原位癌。病变细胞占2/3层以上或全部上皮层，细胞核异常增大，核质比例显著增大，核形不规则，染色较深，核分裂相多，细胞拥挤，排列紊乱，无极性。,病理特点,临床表现,无特殊症状： 偶有阴道排液增多，伴或不伴臭味。 性生活或妇科检查后发生接触性出血。体征： 检查宫颈可光滑，或仅见局部红斑、白色上皮，或宫颈柱状上皮异位表现，未见明显病灶。,诊断,宫颈细胞学检查：巴氏5级分类法/TBS （the Bethesda System）分类系统 阴道镜检查：细胞学检查巴氏分类级及级以上
9、或TBS中度或重度核异常，应作阴道镜检查。宫颈活组织检查： 碘试验不染色区取材，或醋白上皮部位活检。 高危型HPV-DNA检测 ： 细胞学为意义未明的不典型鳞状细胞者，可进行高危型HPV-DNA检测。阳性阴道镜检查，阴性12个月复查。,CIN 的自然转归,随访12-24月后,CIN 1 的治疗,随访风险：已存在未被检出的癌病人失访或不按时随诊 治疗：多点病变、无生育要求、大病灶或病变持续12月以上 方法：LEEP、冷冻、CO2激光,特定人群CIN 1 的治疗,青春期：随访，每年进行细胞学检查，如细胞学检查结果加重HSIL阴道镜检妊娠期：随访,CIN 2,3 的治疗,组织病理学区分CIN2、CI
10、N3及原位癌重复性不好ASCCP指南建议达到CIN2则应予治疗初始治疗：在满意的阴道镜检前提下切除或物理治疗均可复发及阴道镜检不满意者则应切除病变,CIN 2,3 治疗后的随访,治疗后6、12月HPV检测及细胞学检查HPV+ 或 连续细胞学报告ASCUS及以上病变，应在阴道镜下进行宫颈管取样如HPV -， 或连续2次细胞学检查无异常则进入常规筛查复发及持续CIN2,3子宫切除或诊断性切除病变,妊娠期CIN的治疗,与非孕期发生CIN的风险相同 妊娠期宫颈细胞学阴道镜分析的困难：鳞状上皮化生加速、血管分布增加、蜕膜化可出现强烈的醋白改变等 妊娠期CIN自然逆转率高？活跃的鳞状上皮化生难与低度CIN
11、区分？ ECC禁忌,妊娠期CIN的治疗,妊娠期对高级别上皮内病变保守处理是安全的，产后随诊至关重要 定期复查，间隔不超过12周 如病变加重、或细胞学检查可疑为癌，则重复活检 产后6周内应复查细胞学检查,AIS相关问题,AIS 发病率远低于CIN2,3：美国 1.25/100000；CIS则为 41.4/100000； 但AIS发病率上升较快； 平均发病年龄约为35岁，比浸润性腺癌年轻10-20岁； 细胞学检查对发现AIS敏感性低，23-72%可能原因：宫颈管取材不够；少见，细胞学家不熟悉与鳞状上皮异常同时存在而忽略,挑战和争议： AIS与CIN相比，在阴道镜下的变化小，不易确定病变范围，且缺乏
12、广泛接受的病变特征定义； ECC发现AIS阳性率仅约40%； 病变常向颈管延伸，不易完全切除； 病变可呈跳跃性，切缘阴性可能是假像,AIS相关问题,诊断性切除约8%有残留病变 部分研究提示LEEP较冷刀切除更容易有残留病变 无生育要求者以子宫切除为宜 有生育要求者可保留子宫，如切缘阳性可再次性局部病变切除 长期随访：HPV DNA，细胞学，阴道镜下宫颈管取样,宫颈癌 Cervical Cancer,韩晓兵 2016.11,Pathology,鳞癌(Squamous cell carcinoma)：80% 腺癌(Adenocarcinoma)：15%20% 腺鳞癌(adenosquamous c
13、arcinoma) Small cell carcinomas /small cell neuroendocrine tumors 其他罕见类型,Pathology,巨检: 1)外生型 2)内生型 3)溃疡型 4)颈管型,镜检 微小浸润癌：指在原位癌基础上镜检发现小滴状、锯齿状癌细胞团突破基底膜，浸润间质。 浸润癌,转移途径,直接蔓延 最常见，癌组织局部浸润，向邻近器官及组织扩散。 淋巴转移 包括宫旁、宫颈旁、闭孔、髂内、髂外、髂总、骶前淋巴结；二级组包括腹股沟深浅淋巴结、腹主动脉旁淋巴结。 血行转移 极少见，晚期可转移至肺、肝或骨骼等。,宫颈癌的FIGO(2009)临床分期,I期 宫颈癌局限
14、在子宫（扩展至宫体将被忽略）IA 镜下浸润癌。所有肉眼可见的病灶，包括表浅浸润，均为IBIA1 间质浸润深度IA2IB1 肉眼可见癌灶最大径线4cmIB2 肉眼可见癌灶最大径线4cmII期 肿瘤超越子宫，但未达骨盆壁或未达阴道下1/3IIA 无宫旁浸润(肉眼可见癌灶最大径线4cm IIA1, 4cm IIA2)IIB 有宫旁浸润III期 肿瘤扩展到骨盆壁和/或累及阴道下1/3和/或引起肾盂积水或肾无功能IIIA 肿瘤累及阴道下1/3，没有扩展到骨盆壁IIIB 肿瘤扩展到骨盆壁和/或引起肾盂积水或肾无功能IVA 肿瘤侵犯膀胱粘膜或直肠粘膜和/或超出真骨盆IVB 远处转移,临床分期,宫颈癌I期,I
15、A,IA1,IA2,宫颈癌IB期,IB1,IB2,IB1临床可见癌灶最大直径 4CM IB2临床可见癌灶最大直径 4CM,宫颈癌II期,癌灶已超出宫颈，但未达盆壁。 癌累及阴道，但未达阴道下1/3,IIA 无宫旁浸润IIB 有宫旁浸润,IIA,IIB,宫颈癌III期,癌肿扩散盆壁和(或) 累及阴道下1/3,IIIA 无宫旁浸润IIIB 有宫旁浸润,IIIA,IIIB,宫颈癌IV期,IVA,IVB,癌播散超出真骨盆或癌浸润膀胱或直肠粘膜,远处转移如肺、脑等,临床表现,症状： (1)阴道流血：早期多为接触性出血；晚期为不规则阴道流血。 (2)阴道排液：多数患者阴道有白色或血性、稀薄如水样或米泔状、
16、有腥臭排液。 (3)晚期症状：根据癌灶累及范围出现不同的继发性症状。如尿频、尿急、便秘、下肢肿痛等；癌肿压迫或累及输尿管时，可引起输尿管梗阻、肾盂积水及尿毒症；晚期可有贫血、恶病质等全身衰竭症状,临床表现,体征： 微小浸润癌可无明显病灶，宫颈光滑或仅为柱状上皮异位。 外生型宫颈可见息肉状、菜花状赘生物，常伴感染，质脆易出血； 内生型表现为宫颈肥大、质硬、宫颈管膨大； 晚期癌组织坏死脱落，形成溃疡或空洞伴恶臭 阴道壁受累时，可见赘生物生长或阴道壁变硬； 双合诊、三合诊检查可扪及宫颈旁组织增厚、结节状、质硬或形成冰冻盆腔状。,诊断,1宫颈刮片细胞学检查 2宫颈碘试验 3阴道镜检查 4宫颈和宫颈管活
17、组织检查 5宫颈锥切术 ： 冷刀切除（CKC）、环形电切除(LEEP) 6. 确诊后根据具体情况选择胸部X线摄片、静脉肾盂造影、膀胱镜检查、直肠镜检查、B型超声检查及CT、MRI、PET等影像学检查。,细胞学检查,ThinPrep3000,阴道镜检查+活组织检,鉴别诊断,宫颈良性病变：宫颈柱状上皮异位、宫颈息肉、宫颈子宫内膜异位症和宫颈结核性溃疡等； 宫颈良性肿瘤：宫颈粘膜下肌瘤、宫颈管肌瘤、宫颈乳头瘤等； 其他宫颈恶性肿瘤：原发性恶性黑色素瘤、肉瘤及淋巴瘤、转移性癌等。,处理,根据临床分期、患者年龄、生育要求、全身情况、医疗技术水平及设备条件等，综合考虑制定适当的个体化治疗方案。 采用以手术
18、和放疗为主、化疗为辅的综合治疗方案。,处理手术,适用于早期宫颈癌（Iaa期）患者 Ia1期：全子宫切除术； Ia2期：改良根治性子宫切除术及盆腔淋巴结切除术； Iba期：根治性子宫切除术及盆腔淋巴结切除术，髂总淋巴结有癌转移者，作腹主动脉旁淋巴切除或取样。 年轻患者卵巢正常可保留。 对要求保留生育功能的年轻患者，Ia1期可行宫颈锥形切除术；Ia2Ib1期、肿瘤直径2cm者，可行根治性宫颈切除术及盆腔淋巴结切除术。,治疗放疗,适用于： b期患者； 全身情况不适宜手术的早期患者； 宫颈大块病灶的术前放疗； 手术治疗后病理检查发现有高危因素的辅助治疗。,治疗化疗,主要用于晚期或复发转移的患者， 新辅
19、助化疗（neoadjuvant chemotherapy）：以缩小肿瘤病灶及控制亚临床转移，也用于放疗增敏。 常用抗癌药物有顺铂、卡铂、博来霉素、丝裂霉素、异环磷酰胺、氟尿嘧啶等。常采用以铂类为基础的联合化疗方案，如BVP(博来霉素、长春新碱与顺铂)，TP（(顺铂与紫杉醇）等。,随访,宫颈癌治疗后复发多在治疗后12年内。 治疗后2年内应每3个月复查1次； 35年内每6个月复查1次； 第6年开始每年复查1次。 随访内容包括盆腔检查、阴道刮片细胞学检查、胸部X线摄片等。,预后,病理类型与病理分级 Stage. The most important. Node Status. 与转移数目、位置有关：
20、仅盆腔淋巴结, 5年生存率 65% ；髂总 25% ；腹主动脉旁：15.4%. 双侧比单侧预后差. Tumor Volume. 重要独立预后因素. 2 cm 60% ， 4 cm 40%. Depth of Invasion. Lymph-Vascular Space Invasion (LVSI). 有争议,Cervical Cancer in Pregnancy,孕期最常见的妇科恶性肿瘤, 1 /1,200 to 1 /2,200 pregnancies 诊断：症状与诊断方法同非孕期重视阴道出血的排查 评估：双合诊困难，MRI 治疗：IA-胎儿成熟后，阴道分娩者产后6周手术，剖宫产者同时手
21、术或术后4-6周手术；不足20周应放弃妊娠及时治疗 预后较好合并妊娠者多为I期,Cervical Hemorrhage,填塞阴道，补充血容量 动脉栓塞不主张 手术结扎髂内动脉 放疗,预防,普及防癌知识，开展性卫生教育，提倡晚婚少育。 重视高危因素及高危人群，有异常症状者及时就医。 积极治疗性传播疾病，早期发现及诊治CIN，阻断宫颈浸润癌发生。 健全及发挥妇女防癌保健网的作用，开展宫颈癌普查普治，作到早发现、早诊断、早治疗。,小结,宫颈癌的病因、常见病理类型 FIGO分期 宫颈癌转移途径 细胞学-阴道镜-组织学三阶梯诊断模式 手术治疗的适应证及手术方式 CIN的概念、意义 不同级别CIN的治疗原则,
