1、乳腺癌治疗热点 靶向治疗的临床成败与实践应用,陆劲松 复旦大学附属肿瘤医院,CONTENTS,分子靶点及靶向药物综览 目前分子靶向药物用于乳腺癌治疗临床研究的“喜与悲” EGFR VEGF PARP抑制剂 mTOR EGFR/HER-2 TKI 赫赛汀HER2阳性乳腺癌患者寄托的希望,分子靶点靶向药物, phase III,EGFR,HER2,4E-BP1,elF-4E,蛋白合成,VEGFR,Sunitinib phase II,Bevacizumab phase III,VEGF,HER2阳性乳腺癌的靶向药物,CONTENTS,分子靶点及靶向药物综览 目前分子靶向药物用于乳腺癌治疗临床研究的
2、“喜与悲” EGFR VEGF PARP抑制剂 mTOR EGFR/HER-2 TKI 赫赛汀HER2阳性乳腺癌患者寄托的希望,Pertuzumab 是第二个用于HER2依赖肿瘤治疗的抗体,和曲妥珠单抗在HER2上作用位点不同，并有协同作用,曲妥珠单抗不断抑制HER2的活动 由免疫系统摧毁该细胞,帕尼单抗抑制HER2形成二聚体对 抑制多种HER信号途径 由免疫系统摧毁该细胞,THP (n=107) 多西它赛 + 曲妥珠单抗 + 帕妥珠单抗,HP (n=107) 曲妥珠单抗 + 帕妥珠单抗,TP (n=96) 多西它赛 + 帕妥珠单抗,手术,研究剂量: q3w x 4,TH (n=107) 多西
3、它赛 + 曲妥珠单抗,可手术或局部晚期/炎性* HER2阳性BC患者未化疗&原发肿瘤 2cm (N=417),BC, 乳腺癌; FEC, 5-氟尿嘧啶, 表柔比星和环磷酰胺 *局部晚期=T23, N23, M0 或 T4ac, 任意N, M0; 可手术=T23, N01, M0; 炎性 = T4d, 任意N, M0 H, 曲妥珠单抗; P, 帕妥珠单抗; T, 多西它赛,Pertuzumab用于HER2阳性乳腺癌的新辅助治疗 NeoSphere 研究,Gianni L, et al.Lancet Oncol. 2012 Jan;13(1):25-32,ITT,意向治疗; H,曲妥珠单抗; P,
4、 帕妥珠单抗; pCR, 病理完全缓解; T, 多西他赛,Gianni L, et al.Lancet Oncol. 2012 Jan;13(1):25-32,Patients achieving pCR (% 95% CI),p=0.0141,0,10,20,30,40,50,60,HP (组 C),16.8,THP (组 B),45.8,TH (组 A),29.0,TP (组 D),24.0,乳腺癌pCR,p=0.003,p=0.0198,NeoSphere研究：pCR率（ITT人群）,Pertuzumab 用于初治的HER2阳性MBC CLEOPATRA研究,HER2阳性 MBC患者 （
5、中心部位确认） (n = 808),安慰剂 + trastuzumab,n=406,根据患者地理区域和治疗前状态随机分组 (是否接受过新辅助/辅助治疗) 研究剂量 q3w: Pertuzumab/安慰剂: 840 mg 负荷剂量, 420 mg 维持 Trastuzumab: 8 mg/kg负荷剂量, 6 mg/kg 维持 Docetaxel: 75 mg/m2, 假如耐受逐渐增加至100 mg/m2,1:1,n=402,Docetaxel* 6 cycles recommended,PD,Pertuzumab + trastuzumab,Docetaxel* 推荐6 个疗程,PD,*不能耐受
6、毒性或PD允许6 个疗程由研究者决定,期随机双盲安慰剂对照注册试验,Baselga J, et al.2011 SABCA.abstr S5-5,CLEOPATRA研究：达到主要研究终点PFS n = 433 PFS 事件,D, docetaxel; PFS, 无进展生存; Pla, 安慰剂; Ptz, pertuzumab; T, trastuzumab,n at risk,Ptz + T + D,Pla + T + D,时间（月）,Ptz + T + D: 中位 18.5个月,Pla + T + D: 中位 12.4 个月,HR = 0.62 95% CI 0.510.75 p0.0001
7、, = 6.1个月,PFS(%),Baselga J, et al.2011 SABCA.abstr S5-5,非常可喜的结果,CLEOPATRA研究：OS中期分析 中位随访: 19.3 个月, n = 165 OS 事件,D, docetaxel; OS, 总生存l; Pla, 安慰剂；Ptz, pertuzumab; T, trastuzumab,0,5,10,15,20,25,30,35,40,45,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,n at risk,Placebo + T + D,时间（月）,Ptz + T + D: 69事件,Pla + T + D:
8、 96 事件,HR = 0.64* 95% CI 0.470.88 p = 0.0053*,* OS 中期分析未达到前面设定的 OBrien-Fleming 边界值(HR 0.603; p 0.0012),OS(%),Baselga J, et al.2011 SABCA.abstr S5-5,Bevacizumab,Bevacizumab是针对血管内皮生长因子（VEGF)-A亚型的重组人源化单克隆抗体，通过抑制肿瘤血管的生成间接杀伤肿瘤细胞,Bevacizumab联合化疗一线治疗MBC的Meta分析,荟萃分析三个随机临床试验共计2,447例患者的OS,OShaughnessy J, et a
9、l. J Clin Oncol 28:7s, 2010 (suppl; abstr 1005),OShaughnessy J, et al. ASCO 2010. Abstract 1005.,荟萃分析显示:贝伐珠单抗在MBC治疗中的地位，但OS提高尚无统计学差异,*在基线评估可测量疾病的患者：化疗+ bevacizumabn = 1105，; 仅化疗n = 788.,OShaughnessy J, et al. J Clin Oncol 28:7s, 2010 (suppl; abstr 1005),荟萃分析显示: Bevacizumab联合化疗对TNBC治疗较化疗单药有效，但在OS方面仍未
10、显示出优势,贝伐单抗加化疗一线治疗转移性乳腺癌的三项随机试验的TNBC的META分析（621例患者）,J OShaughnessy et al. SABCS 2010.(P6-12-03),2010年12月16日，美国食品和药品监督管理局（FDA）发布公告，建议在Bevacizumab用药指征中去除转移性乳腺癌，原因为该药在治疗该病种时未能显示出安全有效性,Bevacizumab +蒽环联合紫杉类化疗新辅助治疗三阴性乳腺癌GBG 44研究,B. Gerber,et al. 2011 ASCO (abstr 1006),结果：贝伐珠单抗能显著提高三阴性乳腺癌的pCR率,Sunitinib联合多西
11、他赛或卡培他滨用于治疗MBC,CAP 2,000 mg/m2 po days 1-14 q3w + Sunitinib 37.5 mg po CDD N=221,CAP 2,500 mg/m2 po days 1-14 q3w N=221,78% previous rx for ABC Prior anthracycline and taxane 27% TNBC,Docetaxel 75 mg/m2 IV day 1 q3w + Sunitinib 37.5 mg po days 2-15 q3w N=296,Docetaxel 100 mg/m2 IV q3w N=297,No prior
12、 chemotherapy for ABC 17% no chemotherapy 28% 12 month DFI 20% TNBC,SUN 1064,SUN 1099,Bergh J, et al. J Clin Oncol 28:7s, 2010 (suppl; abstr LBA1010),Crown J, et al. J Clin Oncol 28:7s, 2010 (suppl; abstr LBA1011),随机入组,随机入组,SU+Doc或SU+Cap方案未能达到延长PFS和OS的研究终点，且不良反应却相对增加,疗效,安全性 在试验组3、4级不良反应事件更多发生 常见的不良反
13、应是嗜中性白血球减少症、血小板减少(症)、乏力/疲劳、腹泻、手足综合征、恶心和呕吐,Bergh J, et al. J Clin Oncol 28:7s, 2010 (suppl; abstr LBA1010) Crown J, et al. J Clin Oncol 28:7s, 2010 (suppl; abstr LBA1011),Sorafenib联合卡培他滨治疗MBC：可显著改善PFS，但毒副作用大,Baselga, et al. ECCO/ESMO 2009;,Sorafenib 联合化疗用于局部进展或MBC的治疗,C. Hudis, et al. 2011 ASCO (abstr
14、 1009),PFS获益,但不良反应增加,基于4000多位患者的大型荟萃分析显示：pazopanib, sunitinib和sorafenib等VEGFR TKI使用与增高的治疗相关病死率相关,Schutz FA, et al. J Clin Oncol. 2012 Feb 6. PMID:22312105,IniparibPARP抑制剂,2011年1月新英格兰医学杂志上发表的一项开放期临床研究结果显示，对于晚期三阴性乳腺癌患者，吉西他滨/卡铂化疗联合Iniparib较单用化疗可提高临床获益和OS，且未增加化疗毒性。因此众人期盼期临床试验结果，期待PARP抑制剂的出现能为三阴性乳腺癌的治疗带来
15、突破。,Iniparib治疗转移性三阴性乳腺癌的 期随机临床研究,J. OShaughnessy, et al. 2011 ASCO (abstr 1007),两组OS及PFS均未达到预期的疗效,GC组和GCI组 中位OS分别为11.1个月和11.8个月（HR=0.876，P=0.284） 中位PFS分别为5.1个月和4.1个月（HR=0.794，P=0.027）,J. OShaughnessy, et al. 2011 ASCO (abstr 1007),mTOR抑制剂的困惑,mTOR(哺乳动物雷帕霉素靶蛋白)是蛋白激酶家族中的新的一员这类蛋白激酶又属于磷酯酰肌醇激酶3相关激酶(PIKK)。
16、 mTOR抑制剂可以将肿瘤细胞阻滞于G1期(前DNA合成期)从而使肿瘤细胞的生长受抑制甚至凋亡。mTOR是在研究免疫抑制剂雷帕霉素的过程中被发现的。 1989年雷帕霉素作为抗移植的排斥反应的新药进入临床，现已上市。在上世纪90年代中期，由于雷帕霉素对T淋巴细胞增殖的抑制又引导人们将其用于抗肿瘤细胞治疗，并发现其同样具有较好的抗肿瘤活性，此药作为抗癌药已由美国惠氏公司开发即将进入临床。 讫今为止对其结构的改造只限于改进其理化性质却没有任何一种结构修饰可以使其体外抗癌活性得到提高。究其原因，脆弱的大环内酯结构造成的不稳定性固然是一个方面，但它独特而复杂的作用机制一一同时与FKBP蛋白和mTOR结合
17、方能发挥mTOR抑制作用，以及对其抑制的机理仍未完全弄清使得研究者在对雷帕霉素进行结构改造时往往顾此失彼，由此限制了获得更高活性的衍生物的可能。,依维莫司（RAD001）,在HER2阳性乳腺癌III期临床研究： 紫杉醇+曲妥珠单抗+/-RAD001,一线 长春瑞滨+曲妥珠单抗+/-RAD001,二线,EGFR 和HER2/neu双靶点抑制,Lapatinib拉帕替尼是一种口服小分子酪氨酸激酶，ErbB1和ErbB2抑制剂,曲妥珠单抗 12周,拉帕替尼 34周,拉帕替尼 + 曲妥珠单抗 52周,曲妥珠单抗和拉帕替尼单药/序贯及联合用于HER2阳性BC辅助治疗的III期临床试验：ALTTO研究,设
18、计 1*: 不联合紫衫类设计2: 联合紫杉类 (12周),曲妥珠单抗 52周,手术 + 完成4周期的(新)辅助性 以AC为基础的化疗,HER2- 阳性 EBC n=8000,*设计1不进行登记; 紫杉醇或多西他赛/卡铂,拉帕替尼 52周,洗脱期 6周,,随机分组,目前Lapatinib单药组已转向了赫赛汀一年治疗组，意味着认可Lapatinib组治疗的失败。其原因为这组病人的腹泻、皮疹退组的比例较高。,http:/www.clinicaltrials.gov,Lapatinib用于HER2阳性早期乳腺癌的治疗 TEACH研究,Lapatinib 1500 mg po qd (n=1571),H
19、ER2阳性 EBC; 完成手术和化疗 包括中到高淋巴结阴性或阳性的高风险 EBC或炎性EBC(N=3147),安慰剂 po qd (n=1576),52 周,随机,未达到主要研究终点DFS HR=0.83; p=0.053 Lapatinib治疗组未能改善OS (HR=0.99; p=0.966) lapatinib组有20%中断治疗 3 、 4级不良反应事件率为22%，包括腹泻、皮疹、恶心、疲劳,Goss P: 2012 SABCS.Oral presentation S-47,主要研究终点: 无病生存 次要研究终点: OS, 复发间期 以及 CNS复发, QoL,HER2阳性MBC一线治疗
20、头对头比较 COMPLETE研究：赫赛汀vs.拉帕替尼,* 紫杉醇 80mg/m2, qw 或 多西他赛 75mg/m2, q3w,紫杉类*为基础化疗,拉帕替尼1250mg/日,拉帕替尼1500mg 每日1次,赫赛汀 6mg/kg 每3周1次,紫杉类*为基础化疗,赫赛汀每周或三周方案,HER2+MBC n=652,主要研究终点：PFS 次要研究终点：OS等,Karen A. Gelmon,et al.2012 ASCO. abstr LBA671,2012年ASCO中期分析COMPLETE研究结果显示： 联合紫杉类一线治疗HER2阳性MBC，赫赛汀优于拉帕替尼,与赫赛汀相比，拉帕替尼治疗与更多
21、不良事件相关 由于毒性，接受拉帕替尼的患者有17.8%中断试验治疗，接受赫赛汀的患者有10.6%中断治疗 腹泻，皮疹和厌食在拉帕替尼治疗患者中更频发 严重不良反应事件中，拉帕替尼组也较多发生腹泻和中性粒细胞减少性发热,Karen A. Gelmon,et al.2012 ASCO. abstr LBA671,COMPLETE研究：赫赛汀与拉帕替尼头对头比较,因试验结果已经明显显示赫赛汀的优势，该研究安全监测委员会建议提前披露研究结果 尽管该研究递交摘要的时间已经超过大会规定的期限，但这项研究结果会对临床产生重大影响，因此2012ASCO大会破例接受了摘要并安排了口头报告 COMPLETE研究明
22、确显示赫赛汀优于拉帕替尼，因此赫赛汀仍是HER2阳性复发转移乳腺癌一线治疗的最优选择！,CONTENTS,分子靶点及靶向药物综览 目前分子靶向药物用于乳腺癌治疗临床研究的“喜与悲” EGFR VEGF PARP抑制剂 mTOR EGFR/HER-2 TKI 赫赛汀HER2阳性乳腺癌患者寄托的希望,曲妥珠单抗辅助治疗一年的DFS获益一致,1. Piccart-Gebhart MJ, et al. 2005; 2. Smith I, et al. 2007; 3.Gianni L, et al. 2011 4. Slamon D, et al. 2009; 5. Romond EH, et al.
23、 2005; 6. Perez EA, et al. 2011,曲妥珠单抗辅助治疗一年的OS获益一致,1. Smith I, et al. 2007; 2. Gianni L, et al. 2011 3. Slamon D, et al. 2009; 4. Perez EA, et al. 2011,赫赛汀两个关键性MBC一线治疗研究显示：与紫杉醇类药物联合，生存优势显著,TAnDEM研究结果提示：激素受体阳性MBC在一线化疗后，进行内分泌治疗时，可继续使用赫赛汀,Kaufman B, et al. Oral presentation at ESMO 2006 (Abstract LBA2)
24、,阿那曲唑+赫赛汀联合，延长一倍的PFS,HERMINE研究：7年随访结果为赫赛汀治疗进展后长期使用长期获益增添了证据,年,220例患者H一线治疗的7年总生存率估计是17，中位OS为2.5年,E. Charles-Antoine: 2011 ASCO, Abstract 617,GBG-26研究:赫赛汀一线治疗进展，换用化疗药物继续联合使用，仍然长期有效,von Minckwitz et al 2007,曲妥珠单抗+ 卡培他滨,卡培他滨,TTP概率,24.3 (5.6)a,36.9 (8.5)a,120,10,0,20,40,50,60,70,80,100,30,90,110,时间(周),a中
25、位随访时间: 11.8 月,1.00.80.60.40.20,联合赫赛汀治疗，无进展生存时间更具优势,含赫赛汀新辅助治疗方案均获得显著pCR,各研究中的病理完全缓解率定义有所不同 *Cap 或同时或序贯于Doc + T,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,pCR (%),Antn, et al. 2007, N=26,My + Doc + T,Untch, et al. 2010,* N=445,EC + T Doc + T Cap T,Coudert, et al. 2007, N=70,Doc + H,Marty, et al. 2007, N=30,EC D
26、oc + T,Limentani, et al. 2007, N=31,Doc + V + T (including IBC),Bines, et al. 2003, N=32,Doc + T,Burstein, et al. 2003, N=40,Pac + T (including IBC),Kelly, et al. 2006, N=37,AC Pac + T (including IBC),Harris, et al. 2003, N=40,V + T (including IBC),Hurley, et al. 2002, N=48,Doc + cisplatin + T (incl
27、uding IBC),Tripathy, et al. 2007, N=28,Pac + Cap + T,Lybaert, et al. 2006, N=25,X + D + H,Buzdar, et al. 2007, N=45,Pac FEC + T,Pernas, et al. 2007, N=33,Pac FEC + T,Gianni, et al. 2010, N=117,APac Pac CMF + T (including IBC),Untch, et al. 2005, N=217,EC Pac + T (including IBC),Cap = 卡培他滨; IBC = 炎性乳
28、癌; My = 脂质体阿霉素; T = 曲妥珠单抗; V = 长春瑞滨,(16 个研究, 1,221 例病人),3.3%,2%,0.4%,2.8%,0.8%,长期随访心功能不良发生率低,time (years),Kumulative Incidence (%),Rastogi et al 2007; Smith et al 2007; Perez et al 2008; Gianni et al 2009; Slamon et al 2009,3.8%,总 结,纵观Pertuzumab、Bevacizumab、 Sunitinib、 Sorafenib、 Everolimus、 Lapatinib等应用于乳腺癌治疗的分子靶向药物的临床研究结果，多数疗效不尽人意，且AE影响治疗的进行，没有为患者带来能够抵消用药风险的足够临床获益。 赫赛汀是第一个靶向Her2的人源化单克隆抗体，其改变了HER2阳性乳腺癌病人的预后,是HER2阳性乳腺癌治疗的标准药物，多种药物联合的抗HER2靶向基础，全球已超过150个国家获准应用，有近百万HER2阳性乳腺癌患者从中获益，是一个具革命性的药物。,谢谢！,
