肠道菌群与类风湿关节炎的相关性研究_乔军.pdf

1、 编 者 按 类 风 湿 关 节 炎 是 风 湿 免 疫 科 较 常 见 的 一 种 病 因 未 明 的 慢 性、全 身 性、自 身 免 疫 性 疾 病,呈多 基 因 遗 传,主 要 累 及 周 围 关 节,呈 对 称 性 分 布,女 性 发 生 率 远 高 于 男 性,临 床 表 现 为 受 累 关 节 晨 僵、疼 痛肿 胀、畸 形 及 功 能 下 降 或 丧 失。据 估 计,全 球 类 风 湿 关 节 炎 患 者 占 总 人 口 的 0.5%1.0%,其 渐 进 式 的 发病 特 点 对 患 者 的 心 理 和 生 理 造 成 重 大 的 影 响,给 患 者 和 社 会 带 来 了 沉 重

2、 的 经 济 负 担。本 期“特 别 关 注”栏目 聚 焦 类 风 湿 关 节 炎 的 相 关 研 究 进 展,重 点 关 注 肠 道 菌 群 与 类 风 湿 关 节 炎 的 相 关 性 研 究 及 巨 噬 细 胞 炎 症极 化 在 类 风 湿 关 节 炎 中 的 作 用,旨 在 分 享 相 关 的 临 床 经 验 和 最 新 的 研 究 进 展,加 强 类 风 湿 关 节 炎 防 治 健 康宣 传 教 育,提 高 全 民 意 识,助 力 健 康 中 国 行 动。基 金 项 目:国 家 自 然 科 学 基 金 资 助 项 目(8 2 0 0 1 7 4 0)作 者 单 位:0 3 0 0 0

3、1 太 原,山 西 医 科 大 学 第 二 医 院 风 湿 免 疫 科通 信 作 者:李 小 峰,博 士 生 导 师,教 授,电 子 信 箱:l x f _ 9 8 5 9 s x-m u.e d u.c n肠 道 菌 群 与 类 风 湿 关 节 炎 的 相 关 性 研 究乔 军 宋 珊 赵 蓉 常 敏 静 张 升 校 李 小 峰摘 要 类 风 湿 关 节 炎(r h e u m a t o i d a r t h r i t i s,R A)是 一 种 以 滑 膜 炎 症、软 骨 损 伤 和 骨 破 坏 为 主 要 表 现 的 慢 性 自 身 免 疫 性 疾 病,发 病 原 因 主 要 包

4、括 遗 传 和 环 境 因 素。近 年 来 有 研 究 表 明,肠 道 菌 群 在 R A 的 发 生、发 展 中 起 重 要 作 用。本 文 整 理 了 近 年 来 国 内外 的 相 关 研 究 报 道,旨 在 梳 理 肠 道 菌 群 如 何 通 过 调 节 免 疫 细 胞 和 破 坏 肠 黏 膜 屏 障 等 机 制 影 响 R A 的 发 生、发 展 及 相 关 的 治 疗 方法,为 R A 的 预 防 和 治 疗 提 供 理 论 依 据。关 键 词 肠 道 菌 群 类 风 湿 关 节 炎 肠 道 稳 态 治 疗中 图 分 类 号 R 5 9 3.2 文 献 标 识 码 A D O I 1

5、 0.1 1 9 6 9/j.i s s n.1 6 7 3-5 4 8 X.2 0 2 3.0 2.0 0 2 类 风 湿 关 节 炎(r h e u m a t o i d a r t h r i t i s,R A)是 一 种以 滑 膜 炎 症、软 骨 损 伤 和 骨 破 坏 为 主 要 特 征 的 慢 性 炎症 性 自 身 免 疫 性 疾 病,其 发 病 机 制 尚 不 明 确,但 通 常认 为 其 病 因 主 要 与 遗 传 易 感 性 和 环 境 因 素 等 有 关。R A 在 我 国 所 困 扰 的 人 口 约 占 总 人 口 的 0.3 5%,严 重影 响 患 者 的 生 活

6、质 量,目 前 急 需 新 的 研 究 和 治 疗方 法 1。胃 肠 道 被 数 百 万 亿 种 不 同 的 原 核 微 生 物 大 量 定殖,包 括 细 菌、真 菌 和 病 毒,统 称 为 肠 道 微 生 物 群 2。肠 道 微 生 物 群 包 含 1 0 0 0 多 种 不 同 种 类 的 微 生 物,其数 量 比 人 体 细 胞 数 还 要 多,大 约 为 后 者 的 1 0 倍,厚 壁菌 门、拟 杆 菌 门、变 形 菌 门 以 及 放 线 菌 门 在 其 中 所 占的 比 例 为 9 9%3。在 正 常 生 理 条 件 下,人 类 肠 道 微生 物 群 是 一 个 稳 态 的 生 态

7、系 统,具 有 对 宿 主 健 康 重 要的 多 项 功 能 和 相 互 关 系,包 括 帮 助 人 体 进 行 营 养 吸收、合 成 以 及 能 量 转 化、代 谢,调 节 机 体 免 疫 应 答 以 抵御 外 界 病 原 菌 入 侵 和 机 体 对 自 身 抗 原 的 免 疫 反应 4。这 种 平 衡 的 破 坏 会 导 致 生 态 失 调 并 增 加 罹 患疾 病 的 风 险。近 年 来 大 量 研 究 表 明,肠 道 菌 群 作 为 重要 的 环 境 因 素 之 一,密 切 参 与 R A 的 发 生、发 展,为R A 的 治 疗 提 供 新 思 路 5,6。一、R A 患 者 肠 道

8、 菌 群 特 征流 行 病 学 研 究 表 明,R A 致 病 机 制 非 常 复 杂,与遗 传 和 环 境 等 因 素 密 切 相 关。M c I n n e s 等 7 研 究 显示,同 卵 双 胞 胎 R A 患 者 的 发 病 一 致 率 为 1 5%3 0%,表 明 环 境 因 素 是 诱 发 遗 传 易 感 个 体 患 病 的 因 素之 一。此 外,大 量 临 床 研 究 发 现,R A 患 者 肠 道 微 生物 的 组 成 与 健 康 人 比 较 发 生 了 明 显 改 变。S c h e r 等 8 通 过 1 6 S r R N A 测 序 发 现,美 国 早 期未 经 治

9、疗 的 R A 患 者 中 普 氏 菌(p r e v o t e l l a.c o p r i,P.c o p r i)的 丰 度 相 比 于 健 康 对 照 组 明 显 升 高,而 有 益 菌如 拟 杆 菌 和 梭 状 芽 胞 杆 菌 的 丰 度 则 明 显 降 低;同 时 发现 普 氏 菌 的 丰 度 与 H L A D R B-1 风 险 等 位 基 因 的 缺失 相 关。M a e d a 等 9 研 究 显 示,大 约 有 3 3%日 本 早 7 医 学 研 究 杂 志 2 0 2 3 年 2 月 第 5 2 卷 第 2 期 特 别 关 注 期 未 经 治 疗 的 R A 患 者

10、 肠 道 中 普 氏 菌 的 丰 度 明 显 增加,以 普 氏 菌 为 主 的 微 生 物 群 使 得 肠 道 内 分 布 的 反 应性 T 细 胞 有 效 激 活,诱 导 自 发 型 类 风 湿 性 关 节 炎 小 鼠出 现 T h 1 7 细 胞 依 赖 性 关 节 炎。相 比 之 下,另 一 项 研究 表 明,从 人 类 肠 道 中 的 共 生 细 菌 中 分 离 出 的 普 氏 菌(p r e v o t e l l a.h i s t i c o l a,P.h i s t i c o l a)使 得 H L A-D Q 8 小鼠 胶 原 蛋 白 诱 导 关 节 炎 程 度 极 大

11、的 降 低 1 0。研 究 显示,P.h i s t i c o l a 的 序 列 与 P.c o p r i 的 序 列 完 全 不 同。这 些 结 果 支 持 了 不 同 的 普 氏 菌 对 关 节 炎 有 不 同 影 响的 观 点。综 合 来 看,对 于 R A 患 者 来 讲,普 氏 菌 有 一定 概 率 为 其 优 势 菌 群,且 在 很 大 程 度 上 与 R A 的 发生、发 展 有 关。Z h a n g 等 1 1 通 过 宏 基 因 组 测 序 发 现,中 国 早 期 未经 治 疗 的 R A 患 者 嗜 血 杆 菌 的 丰 度 显 著 减 少,并 且 与血 清 自 身

12、抗 体 水 平 呈 显 著 负 相 关。研 究 还 表 明,在R A 患 者 中 观 察 到 的 菌 群 失 调 在 使 用 改 善 病 情 抗 风湿 药 物 治 疗 后 可 得 到 部 分 改 善。近 年 来 另 一 项 研 究中,C h e n 等 1 2 以 R A 患 者 作 为 研 究 对 象 发 现,伴 随 着病 程 增 加,类 风 湿 因 子 效 价 增 加。此 时,肠 道 菌 群 将会 具 有 相 对 更 低 的 丰 富 度 以 及 多 样 性,同 样 观 察 到 使用 改 善 病 情 抗 风 湿 药 物 治 疗 后,患 者 表 现 出 肠 道 微 生物 群 落 的 改 善。整

13、 体 来 看,R A 发 病 可 能 与 肠 道 微 生态 失 调 有 一 定 的 关 联 性。二、肠 道 菌 群 参 与 R A 的 发 病 机 制1.免 疫 调 节 细 胞 失 衡:肠 道 菌 群 对 R A 发 病 机 制的 影 响 主 要 表 现 在 黏 膜 免 疫 上,与 免 疫 调 节 细 胞 有关。研 究 表 明,有 发 展 成 为 R A 风 险 的 患 者 中 存 在 免疫 异 常,例 如 免 疫 调 节 细 胞 的 激 活 或 抑 制,这 些 异 常通 常 先 发 生 在 局 部,随 后 在 全 身 发 生 1 3。R A 患 者 常表 现 出 循 环 T r e g 细

14、胞 的 功 能 缺 陷 以 及 血 浆 和 滑 液 中T h1 7 细 胞 的 增 加。由 巨 噬 细 胞 和 树 突 细 胞 衍 生 的T G F-、I L-1、I L-6、I L-2 1 和 I L-2 3 提 供 了 促进 T h 1 7 细 胞 和 抑 制 T r e g 细 胞 分 化 的 内 环 境,到 了 免疫 细 胞 稳 态,进 而 出 现 炎 症。肠 道 菌 群 可 对 黏 膜 免 疫(由 T h1 7-T r e g 细 胞 的 平 衡 介 导)进 行 调 节,进 而 对肠 道 免 疫 产 生 影 响 1 4。F e n g 等 1 5 研 究 发 现,在K/B x N 小

15、 鼠 模 型 中,分 段 丝 状 细 菌(s e g m e n t o u s f i l a-m e n t o u s b a c t e r i a,S F B)可 以 诱 导 促 炎 的 T h 1 7 细 胞 分化,加 重 关 节 炎 的 症 状。A t a r a s h i 等 1 6 研 究 发 现,梭菌 属 细 菌 可 促 进 T r e g 细 胞 的 发 育,抑 制 梭 菌 属 细 菌的 增 殖 和 分 化,可 减 轻 关 节 炎 的 症 状。双 歧 杆 菌 属 通过 促 进 T h 1 7-T r e g 细 胞 稳 态 失 衡 和 T o l l 样 受 体 信 号

16、转 导(T L R 2-T L R 4)介 导 来 触 发 该 模 型 中 的 关 节 炎。因 此,肠 道 菌 群 的 组 成 在 T h1 7/T r e g 细 胞 平 衡 中 发 挥着 关 键 作 用。2.肠 道 屏 障 功 能 紊 乱:虽 然 小 肠 有 相 当 大 的 表 面积 暴 露 于 外 界,但 肠 道 的 上 皮 细 胞 形 成 了 一 个 动 态 的物 理 屏 障,防 止 肠 道 内 的 有 害 物 质 穿 过 肠 黏 膜 进 入 其他 组 织。有 研 究 报 道,R A、强 直 性 脊 柱 炎 和 炎 症 性 肠病 患 者 均 会 出 现 肠 道 屏 障 通 透 性 异

17、常 以 及 细 菌 易位 1 7。肠 道 屏 障 破 坏 的 首 要 机 制 是 增 加 连 蛋 白 的 产生,肠 道 菌 群 紊 乱 是 肠 上 皮 细 胞 释 放 连 蛋 白 的 触 发 因素 之 一 1 8。连 蛋 白 主 要 通 过 分 解 紧 密 连 接 蛋 白-1和 闭 锁 蛋 白 来 降 低 调 肠 上 皮 细 胞 紧 密 连 接 的 完 整 性,进 而 破 坏 肠 道 的 屏 障 功 能 1 9。近 年 来 的 一 项 转 基 因小 鼠 实 验 发 现,相 比 于 关 节 炎 抗 性 0 4 0 2 小 鼠,关 节炎 易 感 0 4 0 1 小 鼠 表 现 出 黏 膜 通 透

18、性 增 加 和 T h 1 7细 胞 相 关 基 因 表 达 的 改 变。因 此,肠 道 屏 障 功 能 陷 入紊 乱,且 显 著 增 加 肠 道 通 透 性 和 细 菌 易 位,这 些 因 素对 于 自 身 免 疫 反 应 具 有 明 显 的 促 进 作 用。三.重 建 肠 道 微 生 态 在 R A 防 治 中 的 应 用1.饮 食 干 预:饮 食 干 预 可 能 是 通 过 恢 复 肠 道 微 生物 群 治 疗 R A 的 一 种 理 想 方 法,几 乎 没 有 不 良 反应 2 0。迄 今 为 止,在 R A 试 验 的 饮 食 干 预 措 施 中,只有 素 食 或 地 中 海 饮 食

19、 被 证 明 有 助 于 疾 病 活 动 的 降低 2 1。膳 食 纤 维 和 多 酚 是 素 食 或 地 中 海 饮 食 带 来 益处 的 主 要 贡 献 者,这 两 种 成 分 被 证 明 对 于 R A 有 重 要的 缓 解 作 用 2 2。动 物 模 型 中 的 相 关 实 验 证 明,膳 食纤 维 素 摄 入 后,被 肠 道 菌 群 分 解 产 生 短 链 脂 肪 酸,其中 丁 酸 盐 能 够 增 强 肠 道 黏 膜 屏 障 功 能,对 肠 道 起 保 护作 用。同 时 多 酚 中 的 天 然 类 黄 酮 白 藜 芦 醇 可 以 通 过影 响 肠 道 菌 群 进 而 在 R A 中

20、发 挥 抗 炎 作 用 2 3。一 项对 R A 患 者 使 用 高 纤 维 膳 食 饮 食 的 可 行 性 研 究 发 现,饮 食 干 预 后,R A 患 者 外 周 血 T r e g 细 胞 增 多,骨 侵 蚀标 志 物 减 少,临 床 症 状 也 得 到 改 善 2 4。2.传 统 药 物:抗 风 湿 药 物(d i s e a s e m o d i f y i n g a n-t i r h e u m a t i c d r u g s,D M A R D s)可 以 通 过 调 节 免 疫 功 能和 直 接 作 为 微 生 物 细 胞 代 谢 中 的 外 源 性 物 质 来 扰

21、 乱微 生 物 成 分 起 作 用。R o d r i g u e s 等 2 5 研 究 发 现,与 健康 对 照 组 比 较,接 受 D M A R D s 治 疗 的 R A 患 者 粪 便 样本 中 拟 杆 菌 和 普 氏 菌 的 相 对 丰 度 增 加,而 梭 状 芽 胞 杆菌 的 相 对 丰 度 降 低。一 项 甲 氨 蝶 呤 治 疗 R A 患 者 的研 究 发 现,甲 氨 蝶 呤 治 疗 与 肠 杆 菌 相 对 丰 度 的 降 低 相关,这 可 能 是 由 于 甲 氨 蝶 呤 可 以 影 响 由 细 菌 表 达 的 高度 保 守 的 二 氢 叶 酸 还 原 酶,因 此 可 能

22、对 细 菌 存 活 和 增殖 产 生 脱 靶 效 应 2 6。另 外 一 项 研 究 发 现,使 用 羟 基 8 特 别 关 注 J M e d R e s,F e b r u a r y 2 0 2 3,V o l.5 2 N o.2 氯 喹 治 疗 的 R A 患 者 肠 道 菌 群 的 丰 富 度 和 多 样 性 显著 增 加,这 可 能 与 羟 氯 喹 能 恢 复 产 生 丁 酸 盐 的 菌 群 数量(例 如 粪 杆 菌)有 关 1 2。在 接 受 依 那 西 普(T N F-拮 抗 剂)治 疗 的 R A 患 者 的 肠 道 微 生 物 群 中,蓝 藻 门细 菌 增 加,梭 状 芽

23、胞 杆 菌 和-变 形 菌 纲 减 少。其 他细 胞 因 子 抑 制 剂(例 如 I L-6 等)对 R A 相 关 肠 道 微生 物 群 的 影 响 有 待 于 进 一 步 研 究。3.益 生 菌:通 过 益 生 菌 恢 复 肠 道 微 生 物 菌 群 失 调正 在 成 为 预 防 和 治 疗 R A 的 潜 在 方 法 2 7。益 生 菌 是一 种 含 有 活 微 生 物 的 补 充 剂,可 以 改 变 微 生 物 群 的 组成,当 给 予 足 够 的 量 时,会 给 宿 主 带 来 益 处。益 生 菌主 要 通 过 抗 菌 作 用、增 强 黏 膜 屏 障 功 能 和 免 疫 调 节 3种

24、 方 式 发 挥 其 有 益 作 用。动 物 模 型 中 以 口 服 干 酪 乳杆 菌 为 例:在 佐 剂 性 关 节 炎 大 鼠 模 型 中,口 服 干 酪 乳杆 菌 能 抑 制 关 节 肿 胀,降 低 关 节 炎 评 分,改 善 骨 破 坏并 使 部 分 乳 酸 菌 菌 株 恢 复 正 常,同 时 降 低 促 炎 性 细 胞因 子 I F N-、T N F-、I L-1、I L-1 7、I L-6 等 的 表达;在 胶 原 诱 导 关 节 炎 小 鼠 模 型 中,口 服 干 酪 乳 杆 菌可 通 过 减 少 促 炎 性 细 胞 因 子 而 抑 制 环 氧 合 酶-2,具有 抗 关 节 炎

25、作 用 2 8。此 外,对 干 酪 乳 杆 菌 等 研 究 显示,益 生 菌 可 以 调 节 紧 密 连 接 蛋 白 1 和 闭 锁 蛋 白 的 表达 和 分 布,保 护 肠 道 屏 障 阻 止 菌 群 易 位,同 时 益 生 菌还 可 以 通 过 分 解 产 生 短 链 脂 肪 酸,对 肠 道 屏 障 功 能 起正 性 调 节 作 用。目 前,一 些 随 机 对 照 试 验 正 在 进 行中,旨 在 研 究 益 生 菌 对 R A 患 者 疾 病 活 动 度、免 疫 细胞 及 细 胞 因 子 的 影 响。但 4 个 此 类 试 验 的 M e t a 分 析并 未 证 明 益 生 菌 作 为

26、 R A 辅 助 治 疗 的 特 殊 疗 效。整体 来 说,由 于 在 人 体 中 的 研 究 有 限,目 前 还 不 足 以 证明 益 生 菌 治 疗 R A 患 者 的 有 效 性。为 了 对 缓 解 R A最 优 的 益 生 菌 菌 种 进 行 确 定,并 实 现 对 最 优 摄 入 方 法以 及 剂 量 的 确 定,此 时 非 常 有 必 要 展 开 多 中 心、大 样本 量 随 机 对 照 试 验。4.粪 菌 移 植:粪 菌 移 植(f e c a l m i c r o b i o t a t r a n s-p l a n t a t i o n,F M T)和 益 生 菌 一

27、样 被 认 为 是 通 过 恢 复 肠道 微 生 物 菌 群 失 调 治 疗 R A 的 一 种 潜 在 方 法。研 究表 明,将 R A 患 者 以 普 氏 菌 为 主 的 粪 便 微 生 物 群 转 移到 无 菌 自 发 性 类 风 湿 关 节 炎 小 鼠 会 导 致 肠 道 内 T h 1 7细 胞 增 加,并 加 剧 小 鼠 关 节 的 炎 症 9。近 年 来 发 表了 1 例 难 治 性 R A 患 者 成 功 接 受 F M T 治 疗 的 病 例 报告,但 目 前 还 没 有 大 规 模 的 临 床 研 究 能 证 明 使 用F M T 治 疗 R A 的 有 效 性。如 果 有

28、 更 多 证 据 支 持 肠 道微 生 物 群 变 化 与 R A 发 生、发 展 之 间 的 联 系,F M T 可能 是 一 种 新 的 治 疗 选 择。五、展 望肠 道 菌 群 在 R A 的 发 病 中 起 重 要 作 用,失 调 的 菌群 可 以 影 响 肠 上 皮 细 胞 间 的 紧 密 连 接,破 坏 肠 道 黏 膜屏 障,导 致 致 病 菌 易 位 至 肠 固 有 层 引 起 免 疫 反 应,产生 促 炎 性 细 胞 及 因 子,并 经 过 血 液 循 环 到 达 关 节,引发 R A。失 衡 的 菌 群 还 会 导 致 T h 1 7-T r e g 细 胞 失 衡,造 成

29、促 炎 的 免 疫 细 胞 以 及 相 关 促 炎 性 细 胞 因 子 增 加,而 抗 炎 的 免 疫 调 节 细 胞 和 抗 炎 性 细 胞 因 子 减 少,加 重机 体 的 炎 性 反 应。总 之,肠 道-关 节 的 相 互 作 用 构 成了 R A 发 病 机 制 的 一 个 重 要 方 面。综 合 考 虑 来 自 关节 炎 实 验 模 型 和 R A 患 者 研 究 的 数 据,似 乎 在 疾 病 临床 发 作 之 前 就 已 经 发 生 了 微 生 物 失 调,并 影 响 了 关 节炎 的 发 展。因 此,我 们 可 以 从 恢 复 肠 道 微 生 物 稳 态 为出 发 点 来 预

30、防 和 治 疗 疾 病 的 发 生。饮 食 调 节、传 统 药D M A R D s 等 治 疗 可 以 通 过 调 整 菌 群;保 护 肠 道 黏 膜 屏障 进 而 改 善 R A 的 相 关 症 状,对 R A 发 展 有 正 性 调 节作 用。补 充 益 生 菌 和 F M T 通 过 补 充 对 机 体 有 益 的 菌群 来 改 善 R A,是 目 前 认 为 的 潜 在 治 疗 方 法,尚 未 有 太多 的 临 床 证 据 来 证 明 它 们 在 R A 方 面 的 疗 效,因 此 还需 要 继 续 进 行 临 床 研 究 来 收 集 更 多 有 利 的 证 据。参 考 文 献1 韩

31、 宇 飞,高 明 利,刘 东 武.类 风 湿 性 关 节 炎 的 发 病 机 制 研 究 进 展综 述 J.中 国 卫 生 标 准 管 理,2 0 2 1,1 2(1):1 6 2-1 6 52 T h u r s b y E,J u g e N.I n t r o d u c t i o n t o t h e h u m a n g u t m i c r o b i o t a J.B i o c h e m J,2 0 1 7,4 7 4(1 1):1 8 2 3-1 8 3 63 S c h r o e d e r B O,B a c k h e d F.S i g n a l s

32、f r o m t h e g u t m i c r o b i o t a t o d i s t a n to r g a n s i n p h y s i o l o g y a n d d i s e a s e J.N a t M e d,2 0 1 6,2 2(1 0):1 0 7 9-1 0 8 94 R i n a l d i E,C o n s o n n i A,G u i d e s i E,e t a l.G u t m i c r o b i o t a a n d p r o b i o t-i c s:n o v e l i m m u n e s y s t

33、 e m m o d u l a t o r s i n m y a s t h e n i a g r a v i s?J.A n n N Y A c a d S c i,2 0 1 8,1 4 1 3(1):4 9-5 85 董 幼 丹,王 晓 非.肠 道 菌 群 的 功 与 过:类 风 湿 关 节 炎 诊 治 中 的 新思 考 J.中 华 风 湿 病 学 杂 志,2 0 1 7,2 1(3):1 4 5-1 4 86 魏 慧,赵 金 霞,刘 湘 源.肠 道 菌 群 在 类 风 湿 关 节 炎 发 病 中 的 作 用研 究 进 展 J.中 华 医 学 杂 志,2 0 1 8,9 8(2 1

34、):1 7 2 3-1 7 2 57 M c I n n e s I B,S c h e t t G.T h e p a t h o g e n e s i s o f r h e u m a t o i d a r t h r i t i s J.N E n g l J M e d,2 0 1 1,3 6 5(2 3):2 2 0 5-2 2 1 98 S c h e r J U,S c z e s n a k A,L o n g m a n R S,e t a l.E x p a n s i o n o f i n t e s t i n a lP r e v o t e l l a c

35、o p r i c o r r e l a t e s w i t h e n h a n c e d s u s c e p t i b i l i t y t o a r t h r i t i s J.E l i f e,2 0 1 3,2:e 1 2 0 29 M a e d a Y,K u r a k a w a T,U m e m o t o E,e t a l.D y s b i o s i s c o n t r i b u t e s t oa r t h r i t i s d e v e l o p m e n t v i a a c t i v a t i o n o

36、f a u t o r e a c t i v e T c e l l s i n t h e i n t e s-t i n e J.A r t h r i t i s R h e u m a t o l,2 0 1 6,6 8(1 1):2 6 4 6-2 6 6 11 0 M a r i e t t a E V,M u r r a y J A,L u c k e y D H,e t a l.S u p p r e s s i o n o f i n f l a m-m a t o r y a r t h r i t i s b y h u m a n g u t-d e r i v e

37、d p r e v o t e l l a h i s t i c o l a i n h u m a n-i z e d m i c e J.A r t h r i t i s R h e u m a t o l,2 0 1 6,6 8(1 2):2 8 7 8-2 8 8 8 9 医 学 研 究 杂 志 2 0 2 3 年 2 月 第 5 2 卷 第 2 期 特 别 关 注 1 1 Z h a n g X,Z h a n g D,J i a H,e t a l.T h e o r a l a n d g u t m i c r o b i o m e s a r ep e r t u r

38、b e d i n r h e u m a t o i d a r t h r i t i s a n d p a r t l y n o r m a l i z e d a f t e r t r e a t m e n t J.N a t M e d,2 0 1 5,2 1(8):8 9 5-9 0 51 2 C h e n J,W r i g h t K,D a v i s J M,e t a l.A n e x p a n s i o n o f r a r e l i n e a g e i n-t e s t i n a l m i c r o b e s c h a r a c

39、t e r i z e s r h e u m a t o i d a r t h r i t i s J.G e n o m e M e d,2 0 1 6,8(1):4 31 3 L u c c h i n o B,S p i n e l l i F R,I a n n u c c e l l i C,e t a l.M u c o s a-e n v i r o n m e n ti n t e r a c t i o n s i n t h e p a t h o g e n e s i s o f r h e u m a t o i d a r t h r i t i s J.C e

40、 l l s-B a s e l,2 0 1 9,8(7),d o i:1 0.3 3 9 0/c e l l s 8 0 7 0 7 0 01 4 N i u H Q,L i Z H,Z h a o W P,e t a l.S i r o l i m u s s e l e c t i v e l y i n c r e a s e s c i r-c u l a t i n g T r e g c e l l n u m b e r s a n d r e s t o r e s t h e T h 1 7/T r e g b a l a n c e i nr h e u m a t o

41、i d a r t h r i t i s p a t i e n t s w i t h l o w d i s e a s e a c t i v i t y o r i n D A S 2 8 r e-m i s s i o n w h o p r e v i o u s l y r e c e i v e d c o n v e n t i o n a l d i s e a s e-m o d i f y i n ga n t i-r h e u m a t i c d r u g s J.C l i n E x p R h e u m a t o l,2 0 2 0,3 8(1):

42、5 8-6 61 5 Y a n g Y,T o r c h i n s k y M B,G o b e r t M,e t a l.F o c u s e d s p e c i f i c i t y o f i n-t e s t i n a l T H 1 7 c e l l s t o w a r d s c o m m e n s a l b a c t e r i a l a n t i g e n s J.N a t u r e,2 0 1 4,5 1 0(7 5 0 3):1 5 2-1 5 61 6 A t a r a s h i K,T a n o u e T,S h i

43、 m a T,e t a l.I n d u c t i o n o f c o l o n i c r e g u l a t o r yT c e l l s b y i n d i g e n o u s C l o s t r i d i u m s p e c i e s J.S c i e n c e,2 0 1 1,3 3 1(6 0 1 5):3 3 7-3 4 11 7 V r a k a s S,M o u n t z o u r i s K C,M i c h a l o p o u l o s G,e t a l.I n t e s t i n a l b a c t

44、e-r i a c o m p o s i t i o n a n d t r a n s l o c a t i o n o f b a c t e r i a i n i n f l a m m a t o r y b o w e l d i s-e a s e J.P L o S O n e,2 0 1 7,1 2(1):e 1 7 0 0 3 41 8 E l A R,P a n i g r a h i P,B a m f o r d P,e t a l.H o s t-d e p e n d e n t z o n u l i n s e-c r e t i o n c a u s

45、e s t h e i m p a i r m e n t o f t h e s m a l l i n t e s t i n e b a r r i e r f u n c t i o n a f-t e r b a c t e r i a l e x p o s u r e J.G a s t r o e n t e r o l o g y,2 0 0 2,1 2 3(5):1 6 0 7-1 6 1 51 9 Z a i s s M M,J o y c e W H,M a u r o D,e t a l.T h e g u t-j o i n t a x i s i n r h e

46、u-m a t o i d a r t h r i t i s J.N a t R e v R h e u m a t o l,2 0 2 1,1 7(4):2 2 4-2 3 72 0 梁 量,周 宇,梁 坚.类 风 湿 关 节 炎 与 高 脂 饮 食、肠 道 菌 群 的 关 系研 究 进 展 J.海 南 医 学,2 0 1 8,2 9(1 0):1 4 2 7-1 4 2 92 1 S k o l d s t a m L,H a g f o r s L,J o h a n s s o n G.A n e x p e r i m e n t a l s t u d y o f aM e d

47、i t e r r a n e a n d i e t i n t e r v e n t i o n f o r p a t i e n t s w i t h r h e u m a t o i d a r t h r i t i s J.A n n R h e u m D i s,2 0 0 3,6 2(3):2 0 8-2 1 42 2 G u e r r e i r o C S,C a l a d o A,S o u s a J,e t a l.D i e t,m i c r o b i o t a,a n d g u tp e r m e a b i l i t y-t h e u

48、 n k n o w n t r i a d i n r h e u m a t o i d a r t h r i t i s J.F r o n tM e d(L a u s a n n e),2 0 1 8,5:3 4 92 3 A l r a f a s H R,B u s b e e P B,N a g a r k a t t i M,e t a l.R e s v e r a t r o l m o d u l a t e st h e g u t m i c r o b i o t a t o p r e v e n t m u r i n e c o l i t i s d e

49、 v e l o p m e n t t h r o u g h i n-d u c t i o n o f T r e g s a n d s u p p r e s s i o n o f T h 1 7 c e l l s J.J L e u k o c B i o l,2 0 1 9,1 0 6(2):4 6 7-4 8 02 4 H a g e r J,B a n g H,H a g e n M,e t a l.T h e r o l e o f d i e t a r y f i b e r i n r h e u-m a t o i d a r t h r i t i s p a

50、 t i e n t s:a f e a s i b i l i t y s t u d y J.N u t r i e n t s,2 0 1 9,1 1(1 0),d o i:1 0.3 3 9 0/n u 1 1 1 0 2 3 9 22 5 R o d r i g u e s G,C a y r e s L,G o n c a l v e s F P,e t a l.D e t e c t i o n o f i n c r e a s e dr e l a t i v e e x p r e s s i o n u n i t s o f b a c t e r o i d e s