1、合并感染人类免疫缺陷病毒的肝癌患者的治疗!兰业堂釜 Q!笙!堂笙鱼型 !坐!=!:!: 鱼合并感染人类免疫缺陷病毒的肝癌患者的治疗刘丽杰罗治文朱木粱【关键词】丙 J 炎;乙型 Hf 炎;人类免疫缺陷痫毒;肝癌Managementofhepatocellularcarcinomainhumanimmunodeficiencyvirus-infectedpatients【Keywords】 HepatitisC;HepatitisB;HIV;HCC【FirstauthorSnameandaddress】LIUI,ijie,Departmentof(;astroenterology,Shanghai
2、ChangzhengHospita1.SecondMilitaryMedicalUniversity,Shanghai.200003,China.Email:liulijietmmuyahIH1.eom,中图分类号:R735.7 文献标识码:A文章编号:10065709(2006)06 063004原发性肝癌是世界上最常见的恶性肿瘤之一,我国每年约 22 万人死于肝癌.80%以上的肝癌发生在肝硬化基础上,主要原因是乙型肝炎病毒(HBV)或丙型肝炎病毒(HCV)慢性感染.艾滋病是世界上严重威胁人类健康的疾病,全球共计有 69OO 万人类免疫缺陷病毒(HIV)感染者,已有约 2000 万人死于 A
3、IDS.中国自 1985 年发现首例艾滋病以来,至 2004 年底已有约 84 万感染者和病人,且呈指数般速度上升.如果措施不力,截止 2010 年,实际感染人数将达到一千万.H1V 与 HBV 及 HCV 有相似的传播途径,故 HIV/HCV(HBV)合并感染的比例也在逐年上升,肝癌在 HIV 感染者中的发展越来越受到人们的关注.对合并 HIV感染的肝癌患者的诊治方面目前国内尚无报道,国外对合并感染 HIV 的原发性肝癌的诊断和治疗已经有了较深入的研究,现综述如下.一,Hl,感染与肝癌HIV 与 HCV 有相似的传播途径,这提高了一定比例的病人合并感染 HBV,HCV 和 HIV 的可能性.
4、2J.尽管 HIV 感染者更易发生肿瘤,但直到几年前,其中仍未包括肝癌1.然而,近来更多的研究显示 HIV 感染确实提高了肝癌的发病率.3J.尤其是在使用高效抗逆转录疗法(HAART) 的西方国家,如果 HIV 感染者有更长的生存期,肝癌将发生于已有其它并发症的HIV 感染者.由于这个原因,肝癌在 HIV 病人中将成为越来越重要的临床问题.肝癌在合并感染 HIV 患者中的发生主要归因于慢性 HCV 感染,约 30%的 HIV 者合并感染 HCV,在金项 lI:l:海 IJ 科妓术委会资助项 lI(编哆:034119832)作 f:第:大 K 跌院.I-海 200003作简介:刘杰,女,1978
5、l.上j 人,硕 I:研究1-13761273801静脉毒瘾者 Ill 合 J1:感染率 “达 75%|3J.在 HIV 和HCV 混合感染者 I1I1,HIV 感染可以改变 HCVfj 然病程,加速从慢性肝炎到化,肝衰竭的过程,t 进展速度足纯感染的 36 俯,并其肝癌的恶性度更高,4j.HCV 感染jHIV 的机会感染杳似,“T 以 JJII速 AIDS 病程.HIj 仃没_彳对 HIV 感染者肝癌临床过程详细的描述,凶为大多数研究的样本都较小.在一项对 7 例合并感染 HIV/HCV 患者的研究中,其中 6 例在45 岁以前发展成肝癌 J.近来的一项对 HIV 感染者的大样本对照研究证实
6、了这些发现.HIV 反式激活因子(transactivator,Tat)作为 HIV 的调节蛋白,不但通过反式激活效应参与病毒基因的复制和表达,还可以分泌到胞外,抑制免疫细胞的分化和增殖,诱导其凋亡,激活静止的 CD4T 细胞,利于 HIV 的感染和体内传播.Tat 蛋白不但具有加速 HIV 的复制和扩散,执行免疫抑制的功能,还导致 AIDS 相关疾病的发生和恶化.因此,HIV 感染者易患肿瘤可能与 HIV.1Tat 的表达有关_6J.HIV 感染者可能还有易患肝癌的其他危险因素,如酗酒和合并感染乙型肝炎病毒.超过 80%的HIV 阳性患者显示曾经或现在感染过 HBV,并且其中10%以上是慢性
7、表面抗原(Hbs.Ag)携带者.肝癌的发生与 HIV 的病程似乎无明显相关性 L3J.二,合并感染 HIV 肝癌的早期诊断HIV 患者较非 HIV 患者发生肝癌时年龄轻,并且在诊断时肝癌多已为晚期浸润或转移.故早期诊断对合并感染 HIV/HCV 的肝癌病人尤其重要.目前的指南(guidelines)推荐对肝硬化患者每 6 个月行 1 次 B 超及 AFP 检查.简要来说,对肝功能Child-Pugh 分级为 A 的肝硬化患者应该定期普查,Child.Push 分级为 B 但可以行肝移植的肝硬化者也应该普查.Child.Pugh 分级 c 的肝硬化者是行肝移植的人选,因此只有在肝移植有效并且符合
8、入选标准时才进行普查.对直径小于 3cm 的肿瘤普查问期为 6 个月.超声和 AFP 是普查肝癌最常用的两种方法.检测较小肿瘤比较好的方法包括超声显像,螺旋CT,增强磁共振和肝动脉造影.基因组学和蛋白组学鉴定了更多敏感的肝癌标记物,但还未经临床验证.此外,基因表达图谱区分了生存期较短(细胞增殖,反凋亡)和较长的两类肝癌 J.由于合并 HIV 感染的肝癌患者病程进展更快,应确保至少每 6 个月普查 1 次.在对 HIV 感染的早期肝胃肠病学和肝病学杂忠 20065I-12Jj 笫鳖 6!:!:癌的病例对照研究 lIlL3,HIVr#的肝癌临床发现时 L 三为晚期并 t 于延误诊断:6 个月超卢榆
9、查阴性的 8 例肝癌I,有 5 例在诊断寸 L 三有转移或肿瘤直径大于 5cm.此,HIV 阳性患者中肝恶性程度更高的临床过程可能是山于特殊的 HIV 相关的特性,包括促进肝癌细胞增殖的生长因子或足较弱的抗肿瘤免疫应答.三,合并感染 HIV 肝癌的治疗进展早期诊断和治疗是控制肝癌的关键.日前,在临床上没有治疗合并感染 HIV 的肝癌的治疗指南.合并人类免疫缺陷病毒感染可加速肝硬化向肝癌发展的进程.对早期肝癌,手术切除及肝移植是根治性方法,肿瘤较小不适于切除的患者可行经皮无水乙醇瘤内注射(PEI). 过去一直认为 HIV 感染者不能行肝移植,近来的研究发现 HIV 感染本身不是肝移植的禁忌症.预
10、防及控制 HIV 和 HBV/HCV 感染将有望降低肝癌发病率和死亡率.(一)抗病毒治疗1996 年美籍华人何大一教授提出的鸡尾酒疗法,也称高效抗逆转录疗法(HAART),是将核苷类逆转录酶抑制剂(NRT1), 非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRT1)和蛋白酶抑制剂中的 23 种药物组合使用的疗法.但 HAART 只能抑制正在复制中的 HIV,对静止细胞中的模版病毒是无能为力的.抗病毒治疗对合并感染 HIV 肝癌患者自然病程的影响仍在推测中.HCV 相关的慢性肝病和肝癌在HIV 感染者中成为一个越来越普遍的死亡原因,随着HAART 治疗,它们的整体生存率和预期寿命在不断提高.推荐稳定的 HIV 感
11、染者考虑先行抗 HCV 的治疗.然而,需要注意抗病毒治疗的潜在的肝毒性作用在合并感染患者中可能增强,并且对 HCV 的肝病有副作用【1.7_.此外,丙肝的发病依赖于宿主的免疫应答,HAART 治疗后的免疫增强可能导致 HCV 相关肝病的突然加剧.在合并感染患者中的最佳治疗时间还是未知的,由于 HIV 和 HCV 治疗的复杂性和毒性的叠加,应该避免同时进行治疗,而应在一种抗病毒治疗已经稳定的状态下进行下一治疗.人们常注意抗 HIV 治疗而忽略抗 HCV 的治疗,对HIV/HCV 混合感染者长效干扰素的效果明显优于普通干扰素.目前,治疗 HCV 最有效的方案是干扰素a.2b 联合病毒唑 .单用干扰
12、素比联合病毒唑治疗的疗效小很多.单用病毒唑对血清 HCV.RNA 水平没有影响.对合并感染肝炎病毒和 HIV 患者行 HAART 治疗所获得的免疫增强不仅降低了 HIV 的危险性,也降低了肝相关疾病的危险性,与 HAART 的潜在肝毒性相比利大于弊.【人 1 此,能 1 人 1 为合感染 Jl=炎病薄 lIl 断HAART 治疗.(二)lt1.期肝癌的治疗肝癌的治疗取得很大的进腱,根据肿瘤的数培,大小,治疗的 U 的以及病人的身体状况,肝功能分级等采取不同的方法进行治疗.日前,原发性肝癌的治疗仍采用以手术为主的综合治疗,包括放射治疗,化疗,生物治疗,中医中药治疗等.通常分为根治疗法和姑息治疗
13、l9j.根治疗法包括外科手术切除和肝移植,经皮穿刺无水乙醇瘤内注射(PEI)用于肿瘤较小不适于手术切除的患者.在我国大多数患者由于确诊时已有肝硬化及肿瘤的早期播散,而不能行手术切除或肝移植.姑息疗法包括肝动脉栓塞化疗,微波固化,射频消融,氩氦刀冷冻,高能超声治疗,激素复合治疗和免疫r1 治疗 l.单个肿瘤直径小于 5cm 或多发肿瘤每个直径小于 3cm,且肝功能较好者称为早期肝癌 9.1.早期肝癌患者能够成功的行根治切除术,虽然应答率和生存率还不能确定.根治切除术及肝移植使患者 5 年生存率由 60%提高为 70%9J.然而,3 年和 5 年复发率仍分别高达 50%和 70%9.1.对未合并肝
14、硬化的肝癌患者,手术切除是首选治疗.多发肿瘤或肝功能较差的患者不能手术切除,应该行肝移植 l.供肝的短缺,移植术后肝癌和肝炎的复发,费用的高昂等限制了肝移植的应用.直到几年前,一直认为 HIV 感染者对任何器官移植都是绝对禁忌症.然而,自从引入 HAART 治疗后,在 HIV 感染者中取得的巨大进步表明 HIV 感染本身不是肝移植的绝对禁忌症.如果在肝移植后有效的控制 HIV 感染,接受肝移植的.HIV 感染者可以提高短期和中期生存率J.但由于合并感染 HIV 患者肝癌进展更快,发现时已多为晚期,故严格筛选病人是非常重要的.目前对 HIV 阳性患者肝移植的选择标准包括:没有机会感染或 HIV
15、相关肿瘤;CD4 细胞计数100cells/mm 血清病毒载量可以被抗病毒治疗抑制;对滥用药物者,需要海洛因和可卡因戒断 2 年,但患者可以使用美沙酮 l 引.移植后的主要问题是抗病毒药物与免疫抑制药间的药代动力学和药效相互作用,以及HCV 再感染的治疗.迄今为止,在这些人中用 PEG 修饰的干扰素和病毒唑的经验还很少.目前,HCV 再感染是关注的重点.只有血清 HBV.DNA 阴性的患者适于接受肝移植.因为乙型肝炎免疫球蛋白和抗病毒药物(拉米夫定,替诺福韦,阿德福韦)可以成功的预防 HBV 感染的复发,在原位肝移植后乙肝感染者较少.替诺福韦和阿德福胃肠病学和肝病学杂志 2006 年 l2 月
16、第 l5 卷第 6 期ChinJGastroenterolHepatol,Dec2006,Vo1.15,No.6韦证明能有效的抗乙肝病毒,并且可以在拉米丈定耐药者中使用.管患者是感染 HIV,肝移植后 HCV的复发是普遍的.HIV 感染者接受肝移植后 HCV 相关肝病的快速进展将是一个主要的影响预后的因素,并且缩短这患者的预期牛存期.对原位肝移植最重要的是患者在移植后必须坚持长期有效的抗病毒治疗.最理想的情况是患者移植前接受 HAART 治疗并且在血清中不能检测到 HIV 病毒载量 Ll.移植后的肝中仍可观察到 HAART 的肝毒性作用,对肝移植术后的患者应该避免使用如司他夫定,地达诺新,奈韦
17、拉平和全量的利托那韦等肝毒性较高的药物.尽管由于免疫抑制药引起的额外的免疫抑制,只要 HIV 感染被控制在不可探测范围,移植后期机会感染的危险性就很低13J.(三)晚期肝癌的治疗大多数肝癌患者约(5O%) 在诊断时已为晚期io,t4.尤其是合并感染 HIV 的患者,肝癌进展更快,恶性程度更高.对晚期病人只能用局部疗法或全身疗法,而不能行根治术 Ll.对于大部分不能手术切除的中晚期肝癌患者,采用 TACE,PEI,RFA,高温治疗,放疗,中医中药等多种方法综合,序贯治疗仍是目前最有效的措施.上面提到的姑息治疗中仅有动脉栓塞化疗(经过严格的选择病人)可以提高生存率 L9J 引.但迄今为止还未发现最
18、理想的化疗药物 Ll.导向治疗是近年比较推崇的治疗晚期肝癌方法.基本原理是以亲肿瘤物质为载体如抗体,碘化油等,将具有杀伤肿瘤细胞能力的“弹头“(如化疗药物,放射性同位素)运载到肿瘤组织中发挥抗肿瘤作用,副作用较小.多种放射性物质如 I,Y,博 Re 可用作放疗源.晚期肝癌患者经动脉途径照射治疗后平均生存时间 69 个月,部分患者经放疗后仍可手术切除.术后放疗能使 3年生存率达到 86.4%,可进一步改善无瘤生存及总的生存时间.四,预防及复发.由于 HIVDNA 可以整合到人体 DNA“中,并且 HIV可以和 T 细胞融合,所以目前的药物对淋巴结,神经组织内的病毒和 DNA 已经整合到静止状态细
19、胞基因组内的病毒难以根除,一旦感染 HIV,需要终身服药.而目前的抗 HIV 药不仅价格昂贵,而且易引起过敏反应,胰腺炎,肝肾损伤,脂肪变性和神经病变等不良反应,用药量过大和长时间用药可使不良反应增加,甚至引起死亡.因此,目前预防 HIV 感染是 AIDS 防治的关键 .在乙型肝炎高发区,乙肝疫苗的应用降低了肝癌的发病率 l.在新生儿中普及乙肝疫苗预防接种,减少了儿童期感染 HBV 的发病率及肝癌的死亡率.对HIV 患者应强烈推荐乙肝疫苗预防接种.在 HBV 相关的晚期肝纤维化或肝硬化患者中,持续的拉米夫定治疗明显减缓肝病的临床进程并减少肝癌的发病率 lLl.目前没有对 HCV 相关的肝硬化患
20、者行 F 扰素治疗降低肝癌的发病率的报道.在肝硬化形成前予干扰素治疗是最有效的.目前还没有关于合用干扰素及病毒唑的长期研究的报道.HIV 阳性患者中丙型肝炎在移植肝中的复发是非常普遍的,并且在移植后 5 年约 20%发生肝硬化.HCV 相关肝病向晚期肝病的快速进展是 HIV/HCV 感染者移植后生存率低的一个主要原因.目前,移植后(13 个月 )结合干扰素和病毒唑抗 HCV 治疗看来是最好的方法.结合碘化油和内照射,干扰素肿瘤过继免疫治疗,对肝癌术后复发的预防已有可喜的结果.东京的一项研究显示,肝癌完全切除术后的过继免疫治疗减少了 4l%的术后复发并且延长无复发问期 Ll 引.然而 ,生存总数
21、并没有明显不同.五,展望目前,合并感染 HIV 肝癌治疗的许多方面仍缺乏临床随机对照研究.需要不断发现新的治疗方法.手术切除仍是治疗原发性肝癌的首选,也是可能获得根治的唯一途径,但受手术适应证等诸多因素制约;即使手术完全切除,肝癌仍会复发,目前还没有阻止复发的方法.需要高度警惕合并感染 HIV 和肝炎病毒的患者,因为他们会更快的发展为肝癌.对合并感染 HIV的肝癌患者的治疗仍需进一步大样本的研究.在新的世纪,医学已经进入分子生物学时代,随着我们对肝癌基础领域研究的深入,加上治疗技术和器材的不断改进,我们深信合并 HIV 感染肝癌的治疗必将进入一个崭新的阶段.参考文献1SmuklerAJ,Rat
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