1、使用孕激素预防或治疗妊娠疾病的扩展指南提案 Adolf E.Schindler 田秦杰 德国埃森医学研究与教育研究所 摘 要： 这是一篇关于孕激素 (主要聚焦于微粒化黄体酮和地屈孕酮) 在妊娠相关领域的概述。将对以下临床问题进行讨论:先兆流产;复发性 (习惯性) 流产;早产;先兆子痫。回顾至 2017年, 所有现有数据表明微粒化黄体酮和地屈孕酮在先兆流产、复发性 (习惯性) 流产和早产方面具有临床疗效。但最近一些报告对微粒化黄体酮在这些方面的临床疗效提出了质疑。有关先兆子痫的治疗, 只有地屈孕酮有效的临床研究数据。关键词： 孕激素; 地屈孕酮; 流产; 早产; 先兆子痫; 作者简介：Adolf
2、 E.Schindler, 教授, 博士, 欧洲孕激素协会主席, 国际妇产科内分泌学学会执行委员会委员, 国际围绝经期学会 (IMS) 专家组成员. (Email:adolf.schindleruni-due.de) 收稿日期：2017-10-25Extended Guideline proposal for prevention or therapy of pregnancy disorders with progestogensAdolf E.Schindler Institute for Medical Research Abstract： This is an overview on
3、progestogens in pregnancy concentrating on micronized progesterone and dydrogesterone.The following clinical entities will be discussed:threatened miscarriage, recurrent (habitual) miscarriage, preterm labour, preeclampsia.Taking all the available data until 2017 together for both micronized progest
4、erone and dydrogesterone, clinical effectiveness has been shown in threatened miscarriage, recurrent (habitual) miscarriage and preterm labour.But recent reports have questioned the effectiveness of micronized progesterone in these clinical entities.Regarding preeclampsia only data on dydrogesterone
5、 with a significant effect are available.Keyword： Progestogen; Dydrogesterone; Miscarriage; Preterm labour; Preeclampsia; Received： 2017-10-25(J Reprod Med2018, 27 (01) :1-4) 引言基于先前发布的欧洲孕激素学会专家共识1和中国专家共识2, 综合最新的文献, 将对部分内容进行更新, 并提出更合适的概念。此外, 讨论的内容将不仅限于先兆流产和复发性流产, 还包括早产和先兆子痫。以下几点做了明确的阐述:治疗与预防的概念;孕激素使用
6、的持续时间和剂量;微粒化黄体酮对比地屈孕酮;将对每一种临床情况进行讨论。本提案涉及下列临床情况:1.先兆流产治疗2.复发性 (习惯性) 流产a) 根据既往有出血或宫缩和流产史的预防;b) 当已经发生先兆流产 (出血、宫颈闭合、宫缩和超声提示胎儿完好) 时开始的治疗。3.早产c) 在有早产史或宫颈缩短情况下的预防;d) 当分娩过程已经启动、但胎膜完好时的治疗。4.先兆子痫预防可以考虑使用哪些孕激素用于孕妇的预防或治疗?选择用于孕妇的孕激素, 主要取决于每种孕激素的部分其他效应。不能使用具有雄激素、抗雄激素和糖皮质激素作用的孕激素3。总的来说, 主要使用以下孕激素:黄体酮、地屈孕酮和 17- 羟孕
7、酮己酸酯。如今, 微粒化黄体酮和地屈孕酮处于领先地位, 现在这些相关的指南将讨论它们:1.黄体酮 (肌肉注射、阴道和口服) 2.地屈孕酮 (口服) 先兆流产治疗在先兆流产的女性中使用孕激素的主要适应症是“治疗”, 因为此时疾病已经发生。必须进行超声检查明确有活的胚胎存在, 并通过妇科检查明确子宫颈处于关闭状态4。有阴道给于微粒化黄体酮的数据。每日阴道微粒化黄体酮的治疗剂量范围介于200600 mg之间2,5。临床逐步趋向于使用更大剂量的微粒化孕酮 (阴道给药 600mg/d乃至 800mg/d) 6。如果使用地屈孕酮, 推荐以下步骤:起始一次口服给药 40mg地屈孕酮, 此后每天 2次, 每次
8、 20mg。如果人们重视这些妊娠结局, 似乎应该继续这种治疗一直到孕第 37周。几项研究7-9表明, 有先兆流产的妇女妊娠晚期早产的发生率明显升高, 胎膜早破 (PROM) 、产前出血、胎儿宫内发育迟缓、低出生体重的发生率增加, 围产儿死亡率升高, 并且在一项研究中发现先兆子痫的发生率也较高8。此外, 早产和分娩低出生体重儿的发生率明显高于对照组, 而且 PROM的发生也存在显著性差异9。因此, 一旦先兆流产的治疗有效, 那么口服地屈孕酮应该持续到孕 37周4。复发性 (习惯性) 流产根据定义, 当出现连续两/三次或以上自发性流产时, 应诊断为复发性 (习惯性) 流产。必须明确区分以下两方面:
9、预防:有复发性 (习惯性) 流产史的女性应在试孕的月经周期排卵后及注射 HCG后开始使用地屈孕酮 220mg/d。如果 HCG没有升高, 则停地屈孕酮;如果 HCG升高, 应继续预防性使用地屈孕酮, 并持续到 37孕周。如果之前已排除或已知无其他疾病 (如子宫纵隔、肌瘤和遗传疾病) , 这种方案便是最方便和最有效的预防方法。治疗:近期发表了两项大型研究6,10。一组是应用 800mg/d微粒化黄体酮研究6, 在孕检呈阳性后、在孕 6周内开始治疗, 治疗组与安慰剂组的出生率无显著性差异 (黄体酮组 65.8%, 而安慰剂组为 63.9%) 。另外一组是地屈孕酮的研究10, 治疗组从证实妊娠后 4
10、-6周开始地屈孕酮每天 2次, 每次 10mg, 持续到孕 20周, 与安慰剂组和健康对照组比较。结果发现, 地屈孕酮组流产率明显下降 (6.9%vs.16.8%;P=0.04) , 健康对照组的流产率为 3.5%。地屈孕酮组 (用至 20周) 比黄体酮组 (用至 12周) 的治疗时间长, 最有可能是导致显著的临床疗效的原因。结论:对有复发性 (习惯性) 流产史的妊娠女性应尽早使用 220mg/d的地屈孕酮。早产孕激素预防早产:1990 年对 17- 羟孕酮己酸酯作用的一项荟萃分析显示可明显减少早产, 明显改善胎儿结局11。但是从该研究未获得重大的临床结论。如今, 不再推荐使用 17- 羟孕酮
11、己酸酯进行长期治疗。此后, 每天阴道给予100mg或 200mg的微粒化黄体酮的几项研究首先发现对有早产史的女性具有临床疗效4,12。使用孕激素预防早产的第二个指标是宫颈缩短。已经报道孕激素具有显著临床疗效13。在一些国家, 如中国, 已经应用阴道持续释放凝胶 (90mg/d) 或微粒化黄体酮2取得成功经验。另一些人是阴道给予微粒化黄体酮 600mg, 每日3次。地屈孕酮广泛地用于黄体支持和妊娠维持, 中国专家建议每日 2次, 每次20mg2。我个人也支持每日 2次, 每次 20mg地屈孕酮的方案, 但根据公布的数据, 在许多国家都使用每日口服给药 20 mg (每日 2次, 每次 10mg)
12、 方案。中国专家建议使用孕激素到 810孕周, 因为 810周是黄体-胎盘转换的关键时期, 内源性孕酮甚至可以减少或只是保持不变14。因为在妊娠后期妊娠并发症的风险高7-9, 所以我们的理念是继续孕激素治疗至孕 37周。在 2016年有关阴道给予黄体酮 (OPPTIMM-研究) 的一项多中心、随机、双盲研究中没有发现预防早产的效果15。所以, 与先兆或复发性 (习惯性) 流产相似, 使用黄体酮预防早产有效性尚未得到验证15。孕激素治疗早产:在有宫缩存在但胎膜完好的情况下, 宫缩可以被抑制, 此时在宫颈缩短的病例中可以观察到宫颈伸长。这一点可以在宫缩开始时使用孕激素联合宫缩抑制剂或者单独使用孕激
13、素达到。我们自己的临床经验和他人的数据16-17已经证实了这一点。结论:1.对于有早产风险 (早产史, 宫颈缩短) 的女性, 每日口服地屈孕酮 40mg (每日 2次, 每次 20mg) 能够预防早产;但包括最近的数据, 黄体酮预防早产的有效性并未得到证实。应在大约孕 16周开始预防, 直到孕 37周。2.有宫缩但胎膜完整的女性可以在宫缩开始时, 通过每日口服地屈孕酮 40 mg (每日 2次, 每次 20mg) 联合使用宫缩抑制剂或单独使用进行有效治疗。地屈孕酮治疗应持续至孕 37周。先兆子痫预防已知黄体酮可以降低女性和男性的收缩压和舒张压18。在 1957年曾使用肌肉注射黄体酮成功治疗有症
14、状的孕妇19-20。同时先兆子痫妊娠中的高血压通过每日肌肉注射黄体酮 20mg和 40 mg的治疗得到有效控制18,21。但只有在 2014年才进行了一项研究地屈孕酮预防先兆子痫的前瞻性随机研究22。取卵后最长 5天内开始每日口服地屈孕酮 30 mg直到孕 16周, 对照组给予安慰剂, 共有 330名孕妇参加了这项研究。先兆子痫的发生出现了非常显著地降低 (P=0.001) 22。可能由于治疗仅到孕 16周就停止了, 所以对预防早产无效。一项回顾性研究分析了生育门诊的 570名孕妇采用地屈孕酮或地屈孕酮加 17- 羟孕酮己酸酯治疗至孕 1416周作为预防治疗组, 对照组是采用安慰剂的570名孕
15、妇。治疗组与安慰剂组的先兆子痫发生率分别为 8.4%和 14.2%23。地屈孕酮与地屈孕酮/17- 羟孕酮己酸酯组之间无统计学差异 (6.9%vs.9.9%;P=0.2) 23。此外, 一份病例报告证实在以往妊娠中曾发生过先兆子痫合并产后动脉高血压、使用甲基多巴控制血压升高的一位妇女中, 使用地屈孕酮 (30 mg/d) 直到孕 37周有效预防了先兆子痫的发生24。她在这次妊娠期间, 从妊娠早期直到孕 37周每天一直使用 30mg地屈孕酮。不需要任何抗高血压药物, 并分娩出一个发育良好的婴儿24。结论:早期使用地屈孕酮并持续到孕 37周可能获得最佳的预防先兆子痫效果 (P=0.001) 22。
16、然而, 尚未显示有预防早产的效果, 这与孕期 1637周开始治疗4,12预防早产的临床效果类似。因此, 未来对 40mg/d (220mg) 地屈孕酮的研究应从孕早期开始一直使用到孕 37周。参考文献1Schindler AE, Carp H, Druckmann R, et al.Guidelines of the European Progestogen Club for treatment or prevention of threatened or recurrent (habitual) miscarriageJ.Gynecol Endocrinol, 2015, 15:447-44
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