1、DPP-4 抑制剂类降糖药在 2 型糖尿病患者中应用的临床药学评价 徐文彤 海南省海口市第一八七医院药剂科 摘 要： 对近年来的有关 DPP-4 抑制剂的临床研究中的数据进行归纳分析。DPP-4 抑制剂降压效果理想, 应用安全有效, 不良反应发生率低。DPP-4 抑制剂类降糖药在 2 型糖尿病患者治疗中的有广泛的应用前景。关键词： 二肽基肽酶抑制剂; 口服降糖药; 2 型糖尿病; 临床药学评价; 收稿日期：2017-04-16基金：海南省中药现代化专项项目 (编号:ZY201328) Received： 2017-04-16在经济高速发展的社会环境下, 随之而来的生活节奏的加快导致现代社会人们
2、生活方式的改变:能量摄入不断增多而运动量大大减少;人口老龄化的现象更使众多代谢性疾病如糖尿病等在全球范围内迅速发展, 为世界带来了一系列的巨大医疗负担1。作为目前世界上第 3 位对人类健康造成严重威胁的非传染性疾病, 糖尿病的发病率在全球都呈现出逐年上升的趋势2, 尤以发展中国家上升最为快速。以我国为例, 糖尿病的发病率从 20 世纪 80 年代起至 2007 年, 其数目从不到 1%发展至 9.7%, 而在 2010 年新的流行病学调查发现, 其发病率以达11.6%。糖尿病发展迅猛, 应当引起足够重视3,4。糖尿病同时也是一种目前最为常见的内分泌代谢性紊乱疾病, 它在一定程度上具有遗传易感性
3、, 在不良外界环境的刺激下易发病5。2 型糖尿病 (T2DM) 的临床症状主要为高糖血症, 但是其常常会与其他疾病合并共同构成复杂疾病。由于糖尿病患者的摄食习惯和在药物治疗时的不良反应, 导致糖尿病成为心血管疾病的高危因素, 相比于非糖尿病人群, 心血管事件的发生率在糖尿病男性患者中高出 23 倍, 在女性患者中可达 34 倍。与此同时, 心血管事件也是导致 T2DM 患者死亡的主要病因, 且其费用在治疗 T2DM 的过程中占据医药费的绝大部分, 而单纯的改善血糖控制并不能降低心血管事件的发生概率6。因此, 对 T2DM 患者治疗的主要目的是控制血糖水平在正常范围内或接近正常值同时预防系列心血
4、管并发症的发生, 降低糖尿病患者的病死率。目前控制糖尿病的主要治疗药物包括磺脲类药物和噻唑烷二酮类等。这几种药物都具有良好的降糖作用, 但是它们的不良反应较高, 主要为增加体重。而体重是糖尿病的危险因素之一, 体重增加不仅会导致血糖控制不佳, 还会造成相关的心血管系统疾病7。已有研究表明, 磺脲类和噻唑烷二酮类会增加患者心血管疾病的风险8。因此, 降糖药物的心血管安全性应引起我们的重视;同时, 希望得到有效控制血糖和无心血管危害的新型降糖药物。二肽基肽酶 (DPP-4) 抑制剂是新一代的口服降糖药, 目前主要有维格列汀、西格列汀、阿格列汀以及沙格列汀等, 于 2006 年后陆续上市, 而沙格列
5、汀和阿格列汀是最新上市的 2 个 DPP-4 抑制剂类降糖药。1 药效学DPP-4 在一些器官里得到表达并以可溶性形式存在, 传播流通。当第二个氨基酸为丙氨酸或脯氨酸时, 二肽基肽酶会优先将寡肽裂解为氨基二肽9。二肽基肽酶 (DPP-4) 生化酶主要负责使两种肠促胰岛素迅速失活:胰岛素释放肽 (GIP) 和胰高血糖素样肽-1 (GLP-1) 10,11。而这两种肠促胰岛素能够葡萄糖一起刺激胰岛素的分泌;同时, GLP-1 还能抑制胰高血糖素的分泌。因此, DPP-4 抑制剂降低血糖的主要作用机制是使活性 GLP-1 和促胰岛素释放肽的浓度增加, 而且已有研究表明这种机制在餐后和 24 h 的模
6、式下均发挥作用12。DPP-4 抑制剂还可以降低胰高血糖素的分泌, 从而相对抑制肝葡萄糖产物。使用 DPP-4 抑制剂类降糖药后, 无论空腹还是餐后, 患者的血糖水平都明显降低;24 h 血糖情况减少约 1 mmol。动物实验研究表明, 维格列汀和西格列汀还能够改善胰岛细胞的质量和促进胰岛细胞正常化13。但是目前在人类的相关研究中并没有证据表明 DPP-4 抑制剂能够改善 -细胞的质量。DPP-4 抑制剂的结构和 DPP-4 天然底物相似, 因此这类药物可以竞争性抑制 DPP-4 天然底物与活性部位的结合。DPP-4 的催化作用主要源自酶的 S1 口袋、S2 口袋和丝氨酸残基的共价作用14,1
7、5。DPP-4 抑制剂的基本结构中, P2 基团与相邻的含氮基团共同构成碱性的伯胺或仲胺, 竞争性结合 S2 口袋;P1 基团与左边结构构成脯氨酸衍生物, 与 S1 口袋结合;而丝氨酸可与 DPP-4 抑制剂中的亲电基团共价结合。见图 1。图 1 DPP-4 抑制剂的基本结构 下载原图2 药代动力学DPP-4 抑制剂类降糖药除利格列汀和沙格列汀外, 均有较高的口服利用度, 且吸收快速16。在用药 12 h 内能观察到最高血药浓度, 口服生物利用度均超过 80%17。维格列汀经水解代谢的失活产物有尿液排出, 只有 20%左右的维格列汀以原药形式排出体外18。与此相反, 西格列汀主要以原药形式经肾
8、脏代谢, 因此, 肾功能不全患者会增加西格列汀在体内的循环水平19。沙格列汀则以活性化合物的形式在肝脏代谢, 而且活性化合物和沙格列汀都经肾脏排出体外20。几种 DPP-4 抑制剂的口服利用度、血药浓度达峰时间、代谢排泄见表 1。表 1 几种 DPP-4 抑制剂的绝对利用度、血药浓度达峰时间、代谢排泄 下载原表 3 临床应用多项研究表明, DPP-4 抑制剂西格列汀和维格列汀与二甲双胍联用能显著提高T2DM 的代谢控制21-27。DPP-4 抑制剂目前在临床上主要用于 T2DM 的早期阶段, 或与 T2DM 首选药物二甲双胍联用治疗二甲双胍治疗后血糖控制不佳的患者;DPP-4 抑制剂也可与磺脲
9、类和噻唑烷二酮类药物组合使用28-30。见表 2。表 2 西格列汀/维格列汀与二甲双胍联用治疗 T2DM 的效果分析 下载原表 也有研究表明, 沙格列汀与二甲双胍联用时也可在一定程度上提高 T2DM 患者的糖代谢控制28-30。4 临床安全性及不良反应在目前上市的 DPP-4 抑制剂的药物中, 短期研究已经表明, 西格列汀和维格列汀以及利格列汀等均具有一定的心血管保护作用, 比如说在降低血管的氧化应激反应和减少心肌缺血或在再灌注损伤方面都有数据和文献的支持31-33。但是对于它们的同类药物沙格列汀和阿格列汀, 在治疗 T2DM 患者安全性方面尤其是在心血管系统的安全性, 其相关的研究则相对较少
10、。研究表明, 二肽基肽酶抑制剂有良好的安全性和耐受性, 而且与安慰剂比较没有增加不良反应的风险而且低血糖的发生率更低34。无论是在短期研究还是长达 1 年的研究时间, 在大样本量的研究中, 维格列汀和西格列汀已经被证实有良好的耐受性和安全性。在这些研究中, 无论 DPP-4 抑制剂是用于单药治疗还是和二甲双胍、磺脲类药物以及噻唑烷二酮类药物联合用药, 其不良事件的总发生率与安慰剂组相似。因此, DPP-4 抑制剂在临床实验的漏失率是由于其不良事件发生率已经很低。具体而言, DPP-4 抑制剂并没有出现像 GLP-1 类似物常出现的如恶心、呕吐等不良反应事件。体重增加是磺脲类药物和噻唑烷二酮类的
11、口服降糖药的主要不良反应, 而体重是糖尿病的危险因素之一, 体重增加不仅会导致血糖控制不佳, 还会造成相关的心血管系统疾病。二肽基肽酶抑制剂是身体体重的影响是中立的。DPP-4抑制剂西格列汀和维格列汀, 已被证明能提高单药及联合二甲双胍治疗 T2DM 的代谢控制, 对沙格列汀的研究也存在类似结果。与安慰剂组比较, DPP-4 抑制剂是安全、可耐受, 不增加不良事件的风险, 它们只有低相关低血糖风险。但在心血管安全性评价方面, 仅仅有短期研究证实维格列汀、西格列汀和力格列汀等有相对心血管安全性。对于阿格列汀以及沙格列汀而言, 目前仍没有相关研究能提供有效的数据支持它们的心血管安全性。因此, DP
12、P-4 抑制剂建议用于 T2DM 的早期阶段, 主要与 T2DM 首选药物二甲双胍联用治疗那些经二甲双胍治疗后仍血糖控制不佳的患者。DPP-4 抑制剂也可与磺脲类和噻唑烷二酮类药物组合使用。综上所述, DPP-4 抑制剂在 T2DM 患者中的应用安全有效, 无严重不良反应, 但对于胃肠道和呼吸道的一些不良反应仍存在一定的争议, 需要更大样本量、更长期的研究来进行验证。参考文献1 侯清涛, 李芸, 李舍予, 等.全球糖尿病疾病负担现状.中华糖尿病杂志, 2016, 24:92-96. 2 Koloverou E, Panagiotakos DB, Pitsavos C, et al.Adhere
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