1、ABCG2基因 rs2231142多态性与亚洲人群高尿酸血症和痛风相关性的 Meta分析 夏燕 黄丽 冯佳 杨年安 陈安平 向阳 袁林 湖北民族学院风湿性疾病发生与干预湖北省重点实验室 摘 要： 目的 系统评价 ABCG2基因 rs2231142多态性与亚洲人群高尿酸血症和痛风的关联性。方法 电子检索中国期刊全文数据库 (CNKI) 、万方数据库、维普中文科技期刊数据库 (VIP) 、Pubmed、Springer Link 和 Scinece Direct综合数据库, 分别收集有关 ABCG2基因 rs2231142位点多态性与亚洲人群高尿酸血症和痛风相关的文献, 并使用 Rev Man和
2、Stata12.0软件, 分析 ABCG2基因rs2231142单核苷酸多态性与亚洲人群高尿酸血症和痛风的相关性。结果 共纳入研究文献 14篇, 其中关于痛风的研究 12项, 包含痛风患者 8669例, 正常对照 8669例;关于高尿酸血症的研究 5项, 包含高尿酸血症患者 1 187例, 正常对照组 7 223例。Meta 分析显示 ABCG rs2231142 T等位基因增加了痛风的患病风险。且 TT基因型携带者痛风的发病率高于 TG基因型携带者 (OR=4.49, 95%CI:3.37, 5.97) ;T等位基因也增加了高尿酸血症的患病风险 (OR=1.63, 95%CI:1.39, 1
3、.92, P200 例, 均采用国际通用诊断标准, 经验证后发现, 只有 2篇文献的对照组基因分布不符合 HWE遗传平衡定律, 见表 1。表 1 纳入文献 ABCG2基因 rs2231142多态性在痛风和对照组中的分布 下载原表 2.2 ABCG2基因 rs2231142与亚洲人群痛风的 Meta分析通过检索, 去除不符合标准和数据不清的研究, 本研究最终纳入 13篇文献, 累计痛风患者 2 858例, 正常对照 8 669例, 通过敏感性分析, 逐一剔除各个研究, 观察合并后的 OR值及 95%CI (图 1) , 发现 Tu22这项针对台湾土著居民的研究对结果影响稍大, 同时 Beggs和
4、 Eggers检验情况见图 2, Eggers检验发现发表偏倚, 剔除该项研究后, 异质性降低, 同时 Beggs和 Eggers检验也未见明显发表偏倚 (P 均 0.05) , 研究结果比较稳定。Meta 分析结果显示, 等位基因遗传模型 (T vs G) 、显性遗传模型 ( (TG+TT) vs.GG) , 隐形遗传模型 (TT vs. (GG+TG) ) 和共显性遗传模型 (TG vs.GG 和 TT vs.GG) 下, rs2231142位点基因多态性均使痛风的患病风险显著增高 (图 2) , 在亚洲人群中携带突变的 T等位基因者发生痛风的风险是非携带者的 2.19倍, 差异有统计学意
5、义 (P0.05, 表 2) , 表明各研究之间没有显著的发表偏倚, 说明研究结果比较稳定。Meta分析结果 (图 3) 所示, 合并后 AB-CG2基因 rs2231142与亚洲人群高尿酸血症显著相关, 等位基因遗传模型 (T vs G) 、显性遗传模型 ( (TG+TT) vs GG) , 隐形遗传模型TT vs (GG+TG) 和共显性遗传模型TG vs GG 和 TT vs GG下。敏感性分析结果 (图 4B) 所示, 去除任一研究均不能逆转 Meta分析结果, 只是对合并 OR值及其 95%CI的大小略有影响, 剔除不符合 HWE平衡的研究, Meta分析结果无明显改变。表 2 纳入
6、文献 ABCG2基因 rs2231142多态性在高尿酸血症和对照人群中的分布 下载原表 图 3 ABCG2基因 rs2231142多态性与亚洲人群高尿酸血症的 Meta分析和 ABCG2基因 rs2231142多态性与高尿酸血症发生风险的敏感性分析 下载原图2.4 ABCG2基因 rs2231142多态性与痛风和高尿酸的关系通过检索, 共有 3篇文献纳入本研究, 累计痛风组共有 351例, 高尿酸血症组共有 608例, 由于涉及文献仅 3篇, 因此检测发表偏倚。Meta 分析结果表明携带等突变的 T等位基因高尿酸血症患者发生痛风的风险是非携带者的 1.34倍 (图 4) , 且 TT基因型明细
7、增加了痛风发病的风险, 而 GT基因型与痛风的发生无相关性, 提示 TT纯合突变时, 可能在痛风的发生中起到一定的作用。图 4 与高尿酸组相比, ABCG2 Q141K TT 基因型和 TG基因型与痛风关系的 Meta分析 下载原图3 讨论痛风是嘌呤代谢异常使尿酸累积而引起的疾病。其中高尿酸血症是痛风发生和痛风石形成的生化基础。流行病学数据表明, 痛风及高尿酸血症在我国的患病率渐趋增加, 并呈现低龄化趋势16。三磷酸腺苷结合转运蛋白 G超家族成员2基因 (AB-CG2) , 是一种 ATP结合蛋白, 该基因的变异会导致肾脏处理尿酸的功能异常, 导致尿酸排泄能力下降, 研究表明17ABCG2 单
8、核苷酸多态性与这一过程密切相关, 其中 SNP rs2231142, 又称 Q141K, 在痛风和高尿酸血症的发生中起着重要作用, 并且存在一定的种族差异。本研究中, 分别对 SNP rs2231142与亚洲人群痛风和高尿酸血症的相关性进行分析, 结果表明痛风患者携带 TT和 TG基因型频率高于健康对照组, 差异有显著性。rs2231142 位点 T等位基因都明显增加痛风的发生率, 且 rs2231142位点 TT基因携带者与正常 GG基因携带者相比痛风发病风险提高了 4.53倍, TG基因携带者与正常 GG基因携带者相比痛风发病风险提高了 2.05倍。同时, Meta分析结果表明, 合并后
9、ABCG2基因 rs2231142基因多态性位点与亚洲人群高尿酸血症显著相关, 携带等突变的 T等位基因者发生高尿酸血症风险是非携带者的 1.63倍 (OR=1.63, 95%CI:1.39, 1.92, P0.05) , 相应基因型分析与等位基因分析结果一致。而在痛风组与高尿酸组进行比较时, TT 基因型与痛风的发生显著相关, 而 GT基因型在痛风发生中的作用不明显, 即 ABCG2 rs2231142纯合突变基因型可能是痛风发生的重要危险因素。但由于本次 meta分析纳入痛风组和高尿酸组比较分析的研究较少, 加之有很多高尿酸血症患者也可能是潜在的痛风患者等原因, 所以还需要更多的高质量和大
10、样本的研究来加以验证。总结, ABCG2 基因 rs2231142多态性不但增加了亚洲人群高尿酸血症和痛风的发病率, 而且 rs2231142纯合突变基因型可能是痛风发生的重要因素, 但由于本次 meta分析不仅纳入研究少, 且只涉及单因素研究, 未考虑基因多态性与环境的相互作用, 而且环境因素也可以是影响痛风发病的原因, 因此还需要更多更高质量的大样本多中心的随机对照实验研究, 进一步阐明 ABCG2基因rs2231142位点多态性与痛风和高尿酸的关系。参考文献1Little J, Higgins JP, Joannidis JP, et al.Strengthening the repor
11、ting of genetic association study (STREGA) :an extension of the STROBE statementJ.PLo S Med, 2009 (6) :e22. 2Tu HP, Ko AM, Chiang SL, et al.Joint effects of alcoho consumption and ABCG2 Q141K on chronic tophaceous gout riskJ.J Rheumatol, 2014, 41 (4) :749-758. 3Zhou D, Liu Y, Zhang X, et al.Function
12、al polymorphisms of the ABCG2 gene are associated with gout disease in the Chinese Han male populationJ.Int J Mol Sci, 2014, 15 (5) :9 149-9 159. 4Wang Qiong, Wang Can, Wang Xi-bo, et al.Association between gout and polymorphisms of rs2231142 in ABCG2in female Han ChineseJ.Progress in Modern Biomedi
13、cine, 2014, 14 (13) :2 437-2 440. 5张新蕾.ABCG2 功能性单核苷酸多态性与痛风及高尿酸血症的相关性研究及职工高尿酸血症队列建立D.北京协和医学院, 2014. 6杨会勇, 许超尘, 王清瑶, 等.ABCG2 基因单核苷酸多态性与闽南地区人群原发性痛风相关性研究J.风湿病与关节炎, 2013, 2 (1) :24-28. 7叶德邵.中国汉族痛风病人危险因素及尿酸盐转运体多态性研究D.第二军医大学, 2012. 8Wang B, Miao Z, Liu S, et al.Genetic analysis of ABCG2gene C421A polymorph
14、ism with gout disease in Chinese Han male populationJ.Hum Genet.2010, 27 (2) :245-246. 9Yamagishi K, Tanigawa T, Kitamura A, et al.The rs2231142variant of the ABCG2 gene is associated with uric acid levels and gout among Japanese peopleJ.Rheumatology (Oxford) , 2010, 49 (8) :1461-1465. 10Matsuo H, T
15、akada T, Ichida K, et al.Common defects of ABCG2, a high-capacity urate exporter, cause gout:a function-based genetic analysis in a Japanese populationJ.Sci Transl Med, 2009, 1 (5) :5 11Kim YS, Kim Y, Park G, et al.Genetic analysis of ABCG2 and SLC2A9 gene polymorphisms in gouty arthritis in a Korea
16、n populationJ.The Korean Journal of Internal Medicine, 2015, 30 (6) :913-920. 12王金丹, 余玲玲, 黄德益, 等.ABCG2 基因 rs2231142位点多态性与浙南地区人群原发性痛风的关系J.基础医学与临床, 2016, 36 (4) :503-507. 13张秀娟, 李长贵.rs13124007、rs6850166、rs2331142 多态性与汉族女性痛风相关性研究D.青岛大学, 2012. 14余家会, 何霞, 张蓓, 等.新疆地区维吾尔族和汉族人群 ABCG2基因rs2231142位点多态性与高尿酸血症的相
17、关性J.临床检验杂志, 2015, 33 (2) :142-146. 15谢灵芝, 沈奕, 郑青.ABCG2 rs2231142 基因多态性以及基因-环境联合作用与高尿酸血症相关性研究J.实用临床医药杂志, 2015, 19 (24) :12-16. 16陈涛, 李卫, 王杨, 等.高尿酸血症的患病情况及相关因素分析J.中华临床医师杂志, 2012, 6 (13) :3 526-3 529. 17Xiaofen Lv, Yuan Zhang, Fangfang Zeng, et al.The association between the polymorphism rs2231142 in the ABCG2 gene and gout risk:a meta-analysisJ.Clin Rheumatol, 2014, 33 (12) :1 801-1 805.
