zh6-36药化-第5章消化.doc

1、第 五 章 消 化 系 统 药 物(Digestive System Agents)【 消 化 系 统 药 物 的 分 类 】根 据 临 床 治 疗 目 的 分 为 ： 抗 溃 疡 药 、 助 消 化 药 、 止吐 药 和 催 吐 药 、 泻 药 和 止 泻 药 、 肝 病 辅 助 治 疗 药 、 胆 病辅 助 治 疗 药 等 。第 一 节 抗 溃 疡 药(Anti-ulcer Agents)【 抗 溃 疡 药 物 的 作 用 机 制 】 消 化 性 溃 疡 是 由 胃 液 (主 要 成 分 胃 酸 )的 消 化 作 用 引 起的 胃 黏 膜 损 伤 ， 发 生 在 胃 幽 门 和 十 二 指

2、 肠 处 。 发 生 溃 疡的 基 本 原 因 是 胃 酸 分 泌 过 多 ， 胃 黏 膜 的 抵 抗 力 下 降 ， 或两 者 兼 而 有 之 。 当 胃 酸 的 分 泌 量 相 对 超 过 了 胃 分 泌 的 粘液 对 胃 的 保 护 能 力 和 碱 性 的 十 二 指 肠 液 中 和 胃 酸 的 能 力时 ， 含 有 胃 蛋 白 酶 、 低 pH 的 胃 液 可 使 胃 壁 消 化 ， 发 生溃 疡 。胃 壁 细 胞 分 泌 胃 酸 的 过 程 有 三 步 ：HCl+ K+ l-K+Ca cAMP Ca+Ach His G -H2sAch His s在 该 过 程 中 ， 由 组 胺 刺

3、 激 增 加 的 cAMP 的 作 用 比 由乙 酰 胆 碱 和 胃 泌 素 刺 激 增 加 的 钙 离 子 的 作 用 大 得 多 ， 故组 胺 H2 受 体 拮 抗 剂 抑 制 胃 酸 生 成 的 作 用 远 大 于 抗 胆 碱 药和 抗 胃 泌 素 药 。 质 子 泵 抑 制 剂 抑 制 胃 酸 分 泌 的 最 后 一 步的 H+/K+-ATP 酶 ， 可 完 全 阻 断 任 何 刺 激 引 起 的 胃 酸 分 泌 。在 20 世 纪 80 年 代 初 ， 澳 大 利 亚 科 学 家 发 现 胃 部 寄生 的 幽 门 螺 旋 杆 菌 是 大 多 数 胃 溃 疡 的 原 因 ， 随 后 杀

4、 灭 胃幽 门 螺 旋 杆 菌 的 抗 菌 药 物 如 阿 莫 西 林 等 开 始 用 于 溃 疡 的治 疗 ， 对 根 治 溃 疡 病 取 得 了 很 好 的 疗 效 。抗 溃 疡 药 是 针 对 溃 疡 发 生 的 原 因 ， 减 少 胃 酸 分 泌 、保 护 胃 粘 膜 和 杀 灭 胃 幽 门 螺 旋 杆 菌 来 起 作 用 的 。【 抗 溃 疡 药 物 的 分 类 】根 据 药 物 的 作 用 机 制 可 分 为 ： 中 和 过 量 胃 酸 的 抗 酸药 ； 从 不 同 环 节 抑 制 胃 酸 分 泌 的 抗 胆 碱 能 药 物 ， H2 受 体拮 抗 剂 ， 抗 胃 泌 素 药 和

5、质 子 泵 抑 制 剂 ； 加 强 胃 粘 膜 抵 抗力 的 粘 膜 保 护 药 ； 根 除 胃 幽 门 螺 旋 杆 菌 的 抗 微 生 物 药 。一 、 H2 受 体 拮 抗 剂1. 西 咪 替 丁 (Cimetidine， 甲 氰 咪 呱 ， 泰 胃 美 ) 【 结 构 】 NNHSNNNNHH【 化 学 名 】 N-甲 基 -N”-2-(5-甲 基 -1H-咪 唑 -4-基 )甲 基 硫代 -乙 基 -N-氰 基 胍 (N-Cyano-N-methyl-N”-2-(5-methyl-1H-imidazole-4-yl)methylthioethylguanidine) 【 理 化 性 质

6、 】(1) 性 状 。(2) 其 饱 和 水 溶 液 呈 弱 碱 性 反 应 ， 在 稀 矿 酸 中 溶 解 。(3) 具 多 晶 现 象 ， 产 品 的 晶 型 与 工 艺 条 件 有 关 。(4) 对 湿 、 热 稳 定 。 + 过 量 稀 盐 酸 氰 基 缓 慢 水 解 氨 甲 酰 胍 + 热 进 一 步 水 解 成 胍 。 NHSHNNHSHNNH2ONHSHNN(5) 与 铜 离 子 结 合 蓝 灰 色 沉 淀 (区 别 于 一 般 胍 类 化合 物 )。(6) 经 灼 热 硫 化 氢 (能 使 醋 酸 铅 试 纸 显 黑 色 ， 这是 含 硫 化 合 物 的 鉴 别 反 应 )。(

7、7) 分 子 极 性 较 大 ， 脂 水 分 配 系 数 小 。 在 酸 性 条 件 下 ，主 要 以 质 子 化 形 式 存 在 。【 体 内 代 谢 】 本 品 口 服 吸 收 良 好 ， 生 物 利 用 度 为 静 脉 注射 量 的 70%。 所 服 药 物 大 部 分 以 原 形 随 尿 排 除 。 主 要 代谢 产 物 为 硫 氧 化 物 ， 也 有 少 量 咪 唑 环 上 甲 基 被 氧 化 为 羟甲 基 的 产 物 。【 临 床 应 用 】 用 于 治 疗 活 动 性 十 二 指 肠 溃 疡 ， 预 防 溃 疡复 发 。 对 胃 溃 疡 、 返 流 性 食 管 炎 、 预 防 与

8、 治 疗 应 激 性 溃疡 等 均 有 效 。 但 是 发 现 中 断 用 药 后 复 发 率 较 高 ， 需 维 持治 疗 。 本 品 与 雌 激 素 受 体 具 有 亲 和 作 用 ， 长 期 使 用 可 发现 男 子 乳 腺 发 育 和 阳 痿 ， 妇 女 溢 乳 等 副 作 用 ， 停 药 后 可消 失 。本 品 可 抑 制 肝 脏 微 粒 体 氧 化 酶 的 活 性 ， 可 能 影 响 许多 药 物 的 代 谢 速 率 ， 合 并 用 药 时 需 注 意 。2. 盐 酸 雷 尼 替 丁 (Ranitidine Hydrochloride， 甲 硝 呋 胍 ，呋 喃 硝 胺 ， 善 胃

9、 得 ) 【 结 构 】. HClSHNNO2HNON【 化 学 名 】 N-甲 基 -N-2-5-(二 甲 氨 基 )甲 基 -2-呋 喃 基 甲 基 硫 代 乙 基 -2-硝 基 -1,1-乙 烯 二 胺 盐 酸 盐 (N-2-5-(Di-methylamino)methyl-2-furanylmethylthio-ethyl-N-methyl-2-nitro-1,1-ethenediamine hydrochloride)【 理 化 性 质 】(1) 性 状 。(2) 有 异 臭 。 极 易 潮 解 ， 吸 潮 后 颜 色 变 深 。(3) 为 反 式 体 ， 其 熔 点 高 于 无 活

10、 性 的 顺 式 体 。(4) 在 注 射 用 含 氨 基 酸 的 营 养 液 中 ， 室 温 放 置 24 小时 可 保 持 稳 定 ， 溶 液 的 颜 色 、 pH、 药 物 含 量 等 均 无 明 显变 化 。(5) 含 有 硝 基 苯 乙 烯 结 构 ， 具 有 互 变 异 构 体 。 其 优 势异 构 体 是 氮 酸 形 式 。ON SHNHNNO2 ON SHNNNOHnitronic aid(6) 经 灼 热 硫 化 氢 (能 使 湿 润 的 醋 酸 铅 试 纸 显 黑色 ， 用 于 鉴 别 )。【 体 内 代 谢 】 在 胃 肠 道 迅 速 吸 收 。 约 50%发 生 首 过

11、 代 谢 。肌 注 的 生 物 利 用 度 约 为 90-100%。 口 服 量 的 30%和 肌 注量 的 70%在 24 小 时 内 以 原 形 从 尿 中 排 泄 。 少 量 代 谢 物为 N-氧 化 、 S-氧 化 和 去 甲 基 雷 尼 替 丁 。【 临 床 应 用 】 主 要 用 于 治 疗 十 二 指 肠 溃 疡 、 良 性 胃 溃 疡 、术 后 溃 疡 、 返 流 性 食 管 炎 等 。 本 品 作 用 和 疗 效 强 于 西 咪替 丁 ， 对 胃 及 十 二 指 肠 溃 疡 疗 效 高 且 速 效 长 效 ， 副 作 用小 ， 无 抗 雄 性 激 素 的 副 作 用 ， 与

12、其 它 药 物 的 交 互 作 用 也小 。3. 法 莫 替 丁 (Famotidine)【 结 构 】 NSOH2H2NSNH2H2【 临 床 应 用 】 为 高 选 择 性 H2 受 体 拮 抗 剂 ， 作 用 强 于 西 咪替 丁 和 雷 尼 替 丁 。 主 要 用 于 治 疗 胃 、 十 二 指 肠 溃 疡 、 上消 化 道 出 血 、 返 流 性 食 管 炎 。4. 枸 橼 酸 铋 钾 (Bismuth Potassium Citrate)【 结 构 】 组 成 不 定 的 含 铋 复 合 物 ， 其 中 含 铋 量 为 35.0-38.5%。【 临 床 应 用 】 可 抑 制 胃

13、酸 分 泌 ， 抗 幽 门 螺 杆 菌 ， 用 于 胃溃 疡 病 的 治 疗 。二 、 质 子 泵 抑 制 剂质 子 泵 即 催 化 胃 酸 分 泌 最 后 一 步 的 H+/K+-ATP 酶 ，该 酶 使 氢 离 子 与 钾 离 子 交 换 。 因 此 质 子 泵 抑 制 剂 比 H2 受体 拮 抗 剂 的 作 用 更 广 ， 对 各 种 作 用 于 第 一 步 的 刺 激 引 起的 胃 酸 分 泌 均 可 抑 制 ， 是 已 知 对 胃 酸 分 泌 作 用 最 强 的 抑制 剂 。 H2 受 体 还 存 在 于 胃 壁 细 胞 外 ， 而 质 子 泵 仅 存 在 于胃 壁 细 胞 表 面

14、， 故 质 子 泵 抑 制 剂 的 作 用 较 H2 受 体 拮 抗 剂专 一 ， 选 择 性 高 ， 副 作 用 小 。由 于 奥 美 拉 唑 等 与 H+/K+-ATP 酶 以 共 价 二 巯 键 结 合 ，产 生 不 可 逆 的 抑 制 ， 为 不 可 逆 的 质 子 泵 抑 制 剂 。 可 长 期抑 制 胃 酸 分 泌 ， 会 诱 发 胃 窦 反 馈 机 制 ， 导 致 高 胃 泌 素 血症 。 若 长 期 处 于 这 种 状 态 ， 有 可 能 在 胃 体 中 引 起 内 分 泌细 胞 的 增 生 ， 形 成 类 癌 ， 故 不 易 长 期 连 续 使 用 。1. 奥 美 拉 唑 (

15、Omeprazole， 洛 塞 克 ， 奥 克 ) 【 结 构 】 NONHOSO【 化 学 名 】 (R,S)-5-甲 氧 基 -2-(4-甲 氧 基 -3,5-二 甲 基 -吡 啶-2-基 -甲 基 亚 磺 酰 基 )-1H-苯 并 咪 唑 (5-Methoxy-2-(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)methylsulfinyl-1H-benzimidazole)【 理 化 性 质 】(1) 性 状 。(2) 因 亚 砜 上 的 硫 有 手 性 而 具 光 学 活 性 ， 药 用 外 消 旋体 。(3) 具 有 弱 碱 性 和 弱 酸 性 ， 为 两

16、性 化 合 物 ， 可 制 成 钠盐 供 药 用 。(4) 在 水 溶 液 中 不 稳 定 ， 对 强 酸 也 不 稳 定 应 低 温避 光 保 存 ， 其 制 剂 为 有 肠 溶 衣 的 胶 囊 和 肠 溶 片 ， 以 免 在胃 部 降 解 。【 体 内 代 谢 】 体 外 无 活 性 ， 进 入 胃 壁 细 胞 后 ， 在 氢 离 子的 作 用 下 ， 依 次 转 化 成 螺 环 中 间 体 、 次 磺 酸 和 次 磺 酰 胺等 形 式 。 其 中 次 磺 酰 胺 是 其 活 性 代 谢 物 ， 与 H+/K+-ATP酶 上 的 巯 基 作 用 ， 形 成 二 巯 键 的 共 价 结 合

17、， 使 H+/K+-ATP 酶 失 活 ， 产 生 抑 制 作 用 。 实 际 上 ， 奥 美 拉 唑 是 其 活化 形 式 次 磺 酰 胺 的 前 药 ， 因 次 磺 酰 胺 极 性 太 大 ， 不 被 吸收 ， 也 不 稳 定 ， 不 能 直 接 作 为 药 物 使 用 。 而 在 其 作 用 部位 胃 部 能 积 聚 本 品 并 有 使 其 活 化 的 条 件 ， 这 使 奥 美 拉 唑成 为 了 次 磺 酰 胺 的 理 想 前 药 。Omeprazole Spiroderivate Sulfenic aidNHSOOO SNHHOOOH+(slowly) HNOSOO-H2O +H2O

18、NSO OHNOSOEnzyme Sulfenamide本 品 在 体 内 的 代 谢 较 复 杂 ， 其 代 谢 产 物 有 苯 并 咪 唑环 6 位 上 羟 基 化 后 进 一 步 与 葡 萄 糖 醛 酸 结 合 的 产 物 ； 两个 甲 氧 基 经 氧 化 脱 甲 基 的 代 谢 产 物 ； 吡 啶 环 上 甲 基 氧 化成 羟 甲 基 的 代 谢 产 物 ， 还 有 进 一 步 氧 化 生 成 二 羧 酸 的 代谢 产 物 。【 临 床 应 用 】 为 H+/K+-ATP 酶 抑 制 剂 ， 能 使 十 二 指 肠 溃疡 较 快 愈 合 ， 治 愈 率 高 。 对 用 西 咪 替 丁 或 雷 尼 替 丁 无 效的 卓 -艾 综 合 征 也 有 效 。 比 传 统 的 H2 受 体 拮 抗 剂 治 愈 率高 ， 显 效 快 ， 不 良 反 应 少 。 希 望 得 到 以 非 共 价 键 结 合 的可 逆 的 质 子 泵 抑 制 剂 。2.兰 索 拉 唑 (Lansoprazole)【 结 构 】 NHNSNOO FF【 临 床 应 用 】 为 H+/K+-ATP 酶 不 可 逆 抑 制 剂 ， 其 抑 制 胃酸 分 泌 的 作 用 强 于 奥 美 拉 唑 ， 但 治 疗 效 果 相 似 。