1、2013 年度 甘磷酸胆碱- 1 -甘磷酸胆碱及制剂评审报告、 基本情况药品名称：甘磷酸胆碱制剂及规格：胶囊剂：0.4g注射剂：1g：4ml注册分类：化药 3 类适应症：适用于 10 日内脑缺血发作（中风或短暂性脑缺血发作），轻度至中度阿尔茨海默病，以及多发性脑梗死性痴呆的患者。用法用量：脑缺血性中风：1g/日，肌肉注射或一日三次，每次一粒，口服胶囊；阿尔茨海默氏症：口服给药，每日三次，每次一粒；多发性脑梗死型痴呆（MID）：1g/日，肌肉注射。合作方：西南大学 刘红二、适应症及常用药物简介阿尔茨海默病（Alzheimers diseAse，AD），是一种起病隐匿的进行性发展的神经系统退行性疾
2、病。临床上以记忆障碍、失 语、失用、失认、视空间技能损害、执行功能障碍以及人格和行为改变等全面性痴呆表现为特征，病因迄今未明。65岁以前发病者，称早老性痴呆；65 岁以后发病者称老年性痴呆。据 2010 年失智症报告数据显示，全球约有 3560 万 AD 患者，且以每 20 年增加 1 倍的速度增加，至 2030 年将达 6500 万人，且多发于发展中国家。该病耗2013 年度 甘磷酸胆碱- 2 -费的社会成本超过世界 GDP 的 1%（约 6040 亿美元）。2010 年英国用于 AD 患者的费用约 380 亿美元，是用于癌症患者的 2 倍。1、病理特征及病因AD 的病理特征很多，其中，A
3、在神经细胞外聚集沉淀形成老年斑（ senile plAque，SP），以及 tAu 蛋白过度磷酸化造成微管损伤和神经原纤维缠结（NFT）是 AD 的重要病理特征，其他还有沟回增宽、 脑萎缩 、神 经元大量丢失和胶质增生、新皮质的神经元密度下降、颞叶的神经元丢失严 重和炎症等。AD 病因及分子机制十分复杂，至今尚不很明确，目前尚无特效治 疗药物。其病因学说有十多种，可能有多种因素参与。目前占主要地位的是：微管相关蛋白tau 异常学说 ，A 毒性学说 ，基因突 变学说。2、常用药物增强胆碱能神经功能的药物：多年前就已发现皮层胆碱功能不足与老年痴呆的认知障碍有较明显的关系，乙酰胆碱是参与学习和记忆的
4、关键神经介质，故改善胆碱系统功能的药物成为最早被接受的治疗方案，如被 FDA 认可的多奈哌齐、利凡斯的明，我国生产的石杉碱甲对衰老性记忆障碍及老年痴呆病人的记忆功能有良好效果。调节谷氨酸等兴奋性氨基酸的药物：谷氨酸为中枢神经系统最主要的兴奋性神经递质，它介导 50%以上的中枢突触联络，谷氨酸受体异常均可增加中枢神经系统淀粉样物质生成，而导 致老年痴呆的发生；谷氨酸受体调节剂可通过易化突触联络而用于治疗老年痴呆症，但谷氨酸受体调节剂的研究尚无重大突破，目前临床上应用的盐酸美金刚等有一定的疗效。改善脑缺血及神经营养药物：此类药物是近几年研究的新亮点，临床上已经取得了很大进展，脑血管扩张剂（如尼莫地
5、平、 氟桂 嗪等）能选择性扩张脑血管，2013 年度 甘磷酸胆碱- 3 -增加脑血流量而不增加脑代谢，间接增加神经营养作用；神经营养药物，如神经节苷酯、依达拉奉等。脑细胞代谢剂（拉西坦类），该类药 物能增强神经元突触内磷脂酶活性，并增加脑内 ATP 的形成和转运，增加蛋白质和 RNA 的合成，促进大脑对氨基酸、磷脂、葡萄糖和氧的利用，增加病人的反应性、兴奋性和记忆力。天然提取物：此类药物主要作用是改善脑血管障碍，增加脑血管流量，常作为 AD 的辅助用药，以银杏叶制剂、 灯盏花素、长春西汀为代表2013 年度 甘磷酸胆碱- 4 -三、甘磷酸胆碱甘油磷酸胆碱(Glycero phosphatidy
6、l choline,GPC)，是机体内磷脂代谢的产物之一，也是重要的神经传递 介质乙酰胆碱(Acetylcholine)的生物合成前体。在植物中甘油磷酸胆碱的分布较少。纯净的 GPC 呈白色粉末状，极性较强，能溶于水、甲醇、乙醇等极性溶剂，不溶于乙酸乙酯、正己烷。其化学结构式如图所示：分子式 C8H20NO6P 分子量：257.26。1、药理作用根据“胆碱能 损伤假说” ，老年痴呆症的发病机制（记忆力、认知障碍等）与神经递质乙酰胆碱缺乏密切相关，老年痴呆病人大脑中乙酰胆碱大量减少，引起记忆力衰退，如果提高脑内乙 酰胆碱水平，可以 显著改善老年痴呆症状。但是由于血脑屏障的存在，外周补充的乙酰胆碱
7、无法到达中枢神经系统，而直接给予胆碱或卵磷脂，由于代谢太快，不能增加乙酰胆碱的含量。甘磷酸胆碱是体内天然存在的水溶性磷脂代谢产物。在体内它最重要的生理功能在于能够穿过血脑屏障，是乙酰胆碱和磷脂酰胆碱（卵磷脂，PC）合成的胆碱源。乙酰胆碱是中枢神经系统中重要的神经传递介质，帮助脑部完成学习、记忆和认知活动，且能控制浅睡眠和肌动活动。一 项公开的临床实验，通 过 2044 个样本研究，表明 GPC 的服食有助于治疗 AD 等痴呆症。意大利研究人员发现 GPC具有刺激生长激素分泌因子分泌的能力，从而促进机体生长。此外，直接服用GPC，能够促 进脑部磷酸肌醇的形成，并提高脑部磷脂的合成数量，为中枢神经
8、系统内的信号传递提供更多地磷脂化合物。增加体内磷脂酰胆碱的合成数量，有2013 年度 甘磷酸胆碱- 5 -助于抵抗年龄增长而引起的细胞膜受损和末梢神经功能的衰退，良好的乙酰胆碱和磷脂水平有助于脑血管的健康。2、药效学研究3、不良反应大约 1%的服用本品患者可能出现胃灼热、恶心和呕吐、失眠、烦躁和头疼。这些副作用通常为轻度，一般可通过降低剂量或停止给药而回复。4、竞争药品现阶段尚无特效的 AD 治疗药物，市场上占主导地位的是辅助治疗类药物，比如神经营养类药物、有助于脑部神经功能药物、改善脑血管功能药物等。其次则是胆碱酯酶抑制剂，此类药物是目前认为对 AD 前期有确切疗效的药物，也是中华医学会在老
9、年期痴呆防治手册中推荐的治疗 AD 的首选药物。表 1.四、市场情况中国是世界上老年人口基数及 AD 患者基数最大的国家，也是老龄化速度最快的国家。我国 AD 患者约为 300-600 万，随着我国人口老龄化进程的加快、老龄人口的逐渐扩大，预测我国痴呆的患病人数将逐年增加。1、市场规模分析抗老年痴呆药物在我国医院用药市场销售规模自 2003 年以来一直稳步增长。2009 年抗老年痴呆药物市 场较上年增长了 29.08%，销售规模达到了 103.61 亿元。表 2.2005-2009 年抗老年痴呆药物销售规模与市场增长率2013 年度 甘磷酸胆碱- 6 -五、上市情况六、专利介绍七、研制开发八、经济效益分析九、结论2013 年度 甘磷酸胆碱- 7 -
