1、动脉自旋标记磁共振灌注技术在脑血管病中的应用进展 张慧勤 李明利 中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院放射科 摘 要： 动脉自旋标记 (arterial spin labeling, ASL) 技术是利用自身动脉血内可自由弥散的水质子作为内源性示踪剂来完成脑灌注评价的一种功能磁共振成像 (magnetic resonance imaging, MRI) 技术。在短暂性脑缺血发作中, ASL 可以敏感地发现脑灌注的异常;在急性脑梗死中, ASL 技术可以用来评估缺血半暗带、识别供血动脉闭塞、发现梗死灶周围的高灌注以及评估侧支循环;在慢性脑血管病中, 多期 ASL 技术可以较准确地评估脑血流量
2、、双期 ASL 技术可以定量评估侧支循环, 另外, ASL 还可用来评估脑血流储备;在烟雾病中, ASL 技术可以评估烟雾病术前和术后的灌注情况以及侧支循环;在脑小血管病、脑血管畸形及可逆性后部脑病中, ASL 也有一定的应用。最后介绍了 ASL 技术的局限性及未来的发展前景。关键词： 动脉自旋标记; 磁共振成像; 灌注成像; 脑血管病; 脑血流量; 作者简介：李明利, E-mail:收稿日期：2017-07-19Application and development of arterial spin labeling technique of magnetic resonance imagi
3、ng in cerebrovascular diseaseZHANG Hui-qin LI Ming-li Department of Radiology, Peking Union Medical College Hospital of Chinese Academy of Medical Sciences and Beijing Union Medical College; Abstract： Arterial spin labeling (ASL) is a functional MRI technique that can noninvasively assess cerebral b
4、lood flow using blood as an endogenous contrast agent. In this article, the clinical application of ASL technology in cerebrovascular disease will be reviewed. In transient ischemic attack, ASL can be sensitive to the brain perfusion abnormalities. In acute cerebral infarction, ASL can be used to as
5、sess ischemic penumbra, identify arterial occlusion of the arteries, and detect high perfusion around the infarct area. In the chronic cerebrovascular disease, multi-ASL technique can assess cerebral blood flow more accurately than before; two-stage ASL technology can assess collateral blood vessels
6、 quantitatively, also ASL can be used to assess cerebrovascular reserve. In moyamoya disease, ASL technology can assess the preoperative and postoperative perfusion and collateral blood vessels. The final statement is about ASL technology in cerebrovascular malformations and reversible posterior enc
7、ephalopathy application. In the final part, current limitations and future developments of ASL techniques will be reviewed.Keyword： Arterial spin labeling; Magnetic resonance imaging; Perfusion weighted imaging; Cerebrovascular disease; Cerebral blood flow; Received： 2017-07-19动脉自旋标记 (arterial spin
8、labeling, ASL) 技术无需注射任何外源性对比剂, 无电离辐射, 属完全无创的脑灌注评价技术。早期 ASL 技术受限于低信噪比和低分辨率, 仅用于科研。近年来 ASL 技术有了很大的发展, 成像速度、成像质量不断提高, 3D 采集技术的应用更是实现了全脑灌注成像, 目前基于新技术的 ASL 已经在临床上广泛应用。ASL 在脑血管疾病的评价中具有很大的潜力和实用价值, 有望成为脑血管疾病临床诊断和研究的重要工具。现就 ASL 技术在脑血管病中的应用进展综述如下。1 ASL 的基本原理、分类及主要参数1.1 ASL 的基本原理ASL 技术是无需外源性对比剂、完全无创、可定量的磁共振脑灌注
9、技术。该技术利用特殊的射频脉冲对动脉血中的水分子进行标记, 待标记的血液流入脑组织后进行信号的快速采集, 得到标记像, 然后与不施加标记脉冲的对照像进行相减, 由于两次采集时静态组织信号相同, 差别仅在于流入的血流量, 所以相减后的图像就反映了脑血流量 (cerebral blood flow, CBF) , 称为脑血流量加权像1-2。1.2 ASL 技术分类按标记方式不同, 目前主要有两类 ASL 技术在应用3:假连续式脉冲标记 (pseudo-CASL, p CASL) 和脉冲式标记 (pulsed-ASL, PASL) 。PASL 中又有多种序列, 以流动敏感交换式反转恢复序列 (flu
10、id attenuated inversion recovery, FLAIR) 应用最多。PASL 标记层面较宽, 可以进行全脑的 FAIR 标记, 不受血流流入方向的影响。但是 PASL 标记脉冲时间短, 其信噪比较低。和PASL 相比, p C A S L 标记脉冲持续时间长, 因此具有较高的信噪比。但是, 脉冲链的标记方式导致其效率较低, 且对去相位效应敏感, 当成像层面有不同的供血动脉时 (如颈动脉迂曲、侧支循环供血等) , 可能导致明显的局部低灌注。早期 ASL 多采用平面回波成像 (echo planar imaging, EPI) 2D 采集方式, 2D采集技术成像时间长, 信
11、噪比低, 覆盖范围有限。现在多采用 3D 采集方式, 如基于快速自旋回波的螺旋 K 空间采集技术。以上采集方式能克服 EPI 成像的运动伪影和磁敏感伪影, 有利于 CBF 的准确定量, 采集速度更快4。1.3 定量 CBF 计算近年来推出的 p CASL 可以获得定量的脑血流量。其最为主要的测量公式如下5:该公式中, 是水的脑血液分配系数;SI control、SI label、SI PD分别是对照像、标记像、质子密度加权 (参照) 像的信号强度;T 1, blood是血液 SIcontrol的纵向弛豫时间 (以秒计) ; 指标记时间 (labeling delay, LD) ; 是标记效率,
12、 PLD指的是标记后延迟时间 (post labeling delay, PLD) , 即从动脉血被标记到其流入感兴趣区开始采集的时间间隔 (在 PASL 技术称为 inversion time, TI, 以下均称为 PLD) 。在 3.0 T 磁场下, 、T 1, blood的值是固定的, 分别为 0.9 ml/g、1.65 s。序列中 、 也多为固定值, 一般设置为 1.5 s、0.85 s5。PLD 为可调节的参数。理论上, PLD 应该大于动脉通过时间 (arterial transit time, ATT) 。如果血流较慢 (即 ATT 长) 、PLD 过短, 则低估 CBF;但长
13、PLD 会导致信噪比 (signal noise ratio, SNR) 明显降低。国际磁共振学会共识5建议新生儿PLD 为 2 s;儿童因血流速度快, 建议 PLD 为 1.5 s;对于有脑血管病的成年人建议 PLD 为 2 s。但实际上, 对于重度脑血管狭窄或闭塞患者, ATT 明显延长, 2 s 仍有可能低估 CBF。为减轻 ATT 对 CBF 的影响, 有学者提出用多 PLD 来消除ATT 的影响6, 但多个 PLD 会明显延长扫描时间, 这使其临床应用受到一定限制。另有研究显示应用长 LD 组合单 PLD 也有可能减小 ATT 的影响, 如Fujiwara 等7通过对 15 名健康志
14、愿者研究了不同的 LD 和 PLD 组合, 发现长LD 较短 LD 有更高的 SNR, 当 LD 为 3.5 s, PLD 为 2 s 时可使 CBF 的测量更准确, 该参数组合不仅适用于青年人, 也适用于老年人。2 ASL 在脑血管病中的应用2.1 短暂性脑缺血发作短暂性脑缺血发作 (transit ischemic attack, TIA) 指的是局灶性脑、脊髓、视网膜缺血但不伴有梗死的神经功能障碍事件。TIA 是脑卒中的高危因子, 所以对 TIA 的早期诊断非常重要8。研究显示 ASL 可以敏感地发现 TIA 时的灌注异常。Zaharchuk 等9对临床上 76 例怀疑 TIA 的患者行
15、磁共振血管成像 (magnetic resonance angiography, M R A) 、扩散加权成像 (d i f f u s i o n-w e i g h t e d imaging, DWI) 以及 ASL (PLD=2 s) 检查, 其中 48 例行动态磁敏感对比增强磁共振灌注成像 (dynamic susceptibility contrast-enhanced perfusion-weighted i m a g i n g, D S C-P W I) 检查, 结果发现 M R A、DWI、PWI、ASL 检出异常的敏感性分别为 13%、24%、31%、62%。这说明 A
16、SL 相对于常规影像学更易发现 TIA, 其价值也优于 DSC-PWI。另有一项研究针对常规 MRI、DWI 和 MRA 均为阴性的 TIA 患者, 发现 55.8%在 ASL (PLD=2 s) 上表现为 CBF 减低, 其特异性为 90.7%。上述研究显示 ASL 技术在 TIA 的诊断中具有非常大的价值, 值得开展更大样本量的研究10。2.2 急性脑梗死2.2.1 评估缺血半暗带缺血半暗带 (ischemic penumbra, IP) 是指已经处于缺血但还未梗死的脑组织, 如果其得到适当而又及时的再灌注, 很可能被挽救, 不致于发展到梗死。对 IP的评价目前主要利用 CT 灌注或 DS
17、C-PWI 与 DWI 的不匹配。一般认为 DWI 上弥散受限区域为梗死核心, PWI 上低灌注区减去梗死核心代表 IP。CT 灌注或 DSC-PWI 上低灌注区的判断指标有 Tmax升高 (6 s) 、脑血容量 (cerebral blood volume, CBV) 下降 (0.05) ;定量分析两种灌注技术显示的最大病变层面异常灌注区面积大小分别为 (27.1714.07) cm (DSC-PWI) 和 (29.1012.72) cm (ASL) , 差异无统计学意义, 说明 ASL 与DSC-PWI 评价 IP 有较好的一致性。但也有不同的研究结果, 如 Nael 等15对41 例急性
18、脑梗死患者同时行 ASL (PLD=2 s) 和 DSC-PWI 检查, 结果发现 DSC-Tmax和 ASL-CBF 测的低灌注的体积分别为 (157.575) ml、 (21493) ml, 差异有统计学意义, 可见 ASL 可能会过度评估 IP。推测其原因可能是脑梗死发生后, 脑组织的血流速度减慢, 导致在 ASL 感兴趣区进行扫描时, 标记的血液还未来得及流入感兴趣区的层面, 导致采集信号的减低。为降低血流速度减慢对结果的影响, 近年来出现了多期 PLD-ASL 的研究。如Wang 等6对 24 例急性脑梗死患者行多期 PLD-ASL (PLD 分别为 1.5 s、2 s、2.5 s、
19、3 s) 检查并与同期 DSC-PWI 比较, 结果发现修正后的 ASL-CBF 与DSC-PWI 的 CBF 有高度的一致性 (r=0.70, P0.01) 。这表明多期的 PLD 可能会使 CBF 更准确, 但多期 PLD 会明显增加检查时间, 其实用性尚需临床验证。2.2.2 识别供血动脉闭塞有些研究16发现急性梗死患者在 ASL 原始图像上可以观察到动脉高信号 (arterial bright signal, ABS) , 表现为动脉走行区短线状、圆点状、匍匐状、血管样且边缘锐利的明显高信号影, ABS 的出现提示动脉闭塞, 形成机制可能是标记的血液在闭塞部位存留从而导致 ASL 信号
20、增高。Majer 等16对 57例急性缺血性卒中患者行 ASL、3D-TOF MRA、T2WI、FLAIR 检查, 57 例患者中有 51 例出现 ABS。以 MRA 为标准, ABS 评估动脉闭塞的敏感性、特异性、阳性预测值、阴性预测值分别为 100% (40/40) 、35% (6/17) 、78% (40/51) 和100% (6/6) ;17 例 MRA 为阴性 (未闭塞) 的患者中, 其中 11 例在 ASL 原始图像上发现 ABS, 主要位于远端分支, 如 A3 段、M3/4 段以及 M2 段。研究者认为这些部位的 ABS 有可能是慢血流所致, 但也有可能是 MRA 没有发现的闭塞
21、。Tada 等17对 34 例大脑中动脉闭塞患者同时行 ASL、MRA、T2WI 检查, 发现其中有 30 例患者出现 ABS, 而只有 17 例患者在 T2WI 相应部位出现了局部的低信号, 提示 ASL 评估动脉闭塞比 T2WI 更敏感。2.2.3 发现梗死灶或其周围的高灌注Guo18对 21 例急性缺血性卒中患者行 ASL 检查, 并与 30 名健康志愿者进行对照, 发现梗死灶周边的 CBF 值相对于正常脑组织是增高的。但这种高灌注是提示预后较好还是有极大的出血转化风险, 尚无定论。Haller19认为, 高灌注提示侧支循环代偿良好, 预后较好。但与此相反, Yu 等20对 221 例急
22、性中风患者行 ASL 检查, 发现 ASL 上梗死区的高灌注与出血性转化有较高的相关性2.2.4 评估侧支循环在急性中风的治疗中, 侧支循环的出现提示治疗有效。最近的研究21发现, ASL 通过在低灌注区检测动脉通过伪影 (arterial transit artifact, ATA) 可以评估侧支循环。ATA 指的是当标记血液的动脉通过时间比 PLD 长时, 在感兴趣区层面采集不到其信号, 但可以捕捉到点状、匍匐状高信号, 而且 ASL 要远比 DSC-PWI 精确。有研究22通过对 ASL 图像出现的 ATA 进行评分, 发现其与患者出院时有一个较好的结果有相关性, 这提示 ATA 预测侧
23、支循环可以为急性卒中患者的预后提供一个较好的参考指标。2.3 慢性脑血管病2.3.1 评估脑血流量症状性颈动脉和颅内动脉狭窄/闭塞是缺血脑卒中的重要原因。脑动脉狭窄/闭塞后, 由于存在血流延迟, 导致 ATT 延长, 如果 PLD 过短, 可能低估 CBF。因此, 合适的 PLD 对于准确评价动脉狭窄患者的 CBF 至关重要。Sugimori 等23对 12 例脑血管狭窄患者行单光子发射计算机断层成像术 (single-photon emission computed tomography, SPECT) 、单期 ASL (PLD=1.5 s) 、多期 PLD检查, 结果发现测得的 CBF 分
24、别为 28.4 ml/ (min100 g) 、23.0 ml/ (min100 g) 、29.6 ml/ (min100 g) , 由此可见, 多期 PLD 或适度延长PLD 可以更准确地评估 CBF。Martin 等24也证实对于 ATT 延长的脑血管狭窄或闭塞的患者行多期 PLD 扫描, 算出 ASL-BAT 图, 定性分析 ASL 上高灌注、低灌注、正常灌注的情况与 ASL-BAT 图上升高或保持正常的情况, 与 DSC 作对比;定量分析通过测得 CBF 值, 结果发现不管是定量分析还是定性分析上都使灌注评估更准确。2.3.2 定量评估侧支循环近来有很多研究用双 PLD 技术评估动脉闭
25、塞后的侧支循环。Akiyama25选择了5 个单纯颈内动脉狭窄或闭塞的患者行双期 ASL (PLD 分别为 1.5 s、2.5 s) 和数字减影血管造影技术 (digital subtraction angiography, DSA) 检查, 发现在 PLD 为 1.5 s 时灌注降低的区域在 PLD 为 2.5 s 时升高 (笔者自己的研究也发现了这一点, 如图 1) , 相应的 D S A 上发现该区域有初级或者次级侧支循环。Lyu 等26提出了一种利用双 PLD 量化侧支循环的方法, 分别测量 41 例大脑中动脉狭窄/闭塞患者 PLD 为 1.5 s 和 PLD 为 2.5 s 时的 C
26、BF 值, 并计算逆向血流百分比, 然后与 DSA 计算出的侧支循环评分比较, 发现二者存在明显相关 (r=0.81, P0.01) 。量化侧支循环方法有可能更准确地客观评价侧支循环。2.3.3 评估血流储备当脑的灌注压力下降时, 阻力血管舒张, 血容量增加, CBF 得以维持在正常范围。脑血流储备指的是应对血流动力学应激, 阻力血管舒张进行自动调节, 维持血流量的能力。Haga 等27对 10 例脑血管狭窄/闭塞患者同时行 ASL 双期 (PLD 分别为 1.5 s、2 s) 和乙酰唑胺-SPECT 检查。结果发现, SPECT 上有 5 例患者脑血管血流储备 (cerebrovascula
27、r reserve, CVR) 存在, 而这 5 例患者在 PLD 为 1.5 s 时, CBF 降低, 当 PLD 为 2 s 时, CBF 有所增加;另外 5 例患者SPECT 上 CVR 降低, PLD 为 1.5 s 时 CBF 降低, 而当 PLD 为 2.5 s 时 CBF 并未增加。这表明双 PLD 能够评价 CVR。2.4 烟雾病烟雾病又称为脑底异常血管网病, 是颈内动脉末段及大脑前动脉、大脑中动脉起始部严重狭窄或闭塞, 软脑膜动脉、穿通动脉等小血管代偿增生形成脑底异常血管网为特征的一种脑血管疾病。Goetti 等28对 10 例烟雾病的儿童同时行 DSC-PWI 和 ASL
28、检查, 结果发现二者均能检测到脑灌注的减低, 而且不管是定性分析还是定量分析都有很好的一致性 (定性分析:=0.77, P0.01;定量分析:r=0.79, P0.01) 。目前烟雾病的主要治疗手段是通过血管重建术恢复脑组织的血流灌注, 但部分患者术后会出现局部的高灌注区。Sugino 等29对 15例术后患者行 ASL 和 SPECT 检查, 发现 ASL 能够很好地发现局部高灌注的区域, 与 SPECT 有很好的一致性, 研究者认为高灌注可能与局灶性的偏头痛、癫痫、面部及枕部的疼痛有关。Zaharchuk 等30对 18 例患者同时行 DSA 及 ASL 检查, 其中有 15 例患者进行疝
29、气 CT 检查。定性分析:以 DSA 作为对比, 根据阿尔伯塔脑卒中计划早期诊断评分 (alberta stroke program early CT score, ASPECT) , 对每个区域 ASL 图像进行评分, 分为 0、1、2、3 共 4 个等级, 0 为无或少量ASL 信号, 1 为伴 ATA 的轻度 ASL 信号, 2 为伴 ATA 的 ASL 高信号, 3 为不伴ATA 的正常灌注。结果发现, ASL 和 DSA 之间有很好的一致性。进一步分析发现凡是在 DSA 和 ASL 图像出现侧支循环的区域, 疝气 CT 的 CBF 值均增加。还有研究表明, ASL 可以评估脑血管活性
30、, Yun 等31对 78 例烟雾病患者进行前瞻性研究, 其中 31 例患者进行了血管吻合术, 分别求出其用 SPETCT 和 ASL 测得的脑血管活性的指标, 然后用 Bland-Altman 检验评估二者的一致性, 曲线下面积用于评估 ASL 图像评估脑血管活性的准确性。最终发现, ASL 测得的脑血管活性较 SPETCT 略低, 而其曲线下面积约为 0.85;行血管吻合术的一侧, 发现术后6 个月脑血管活性和术前的脑血管活性分别增加 (5.9610.90) % (ASL) 、 (3.006.30) % (SPETCT) , 这说明 ASL 可以用来评估烟雾病患者的脑血管活性。图 1 女,
31、 40 岁。A:MRA 示右侧大脑中动脉重度狭窄;B:ASL (PLD 为 1.5 s) 可见其右侧大脑中动脉供血区 CBF 减低 (箭) ;C:ASL (PLD 为 2.5 s) 可见右侧大脑中动脉供血区 CBF 较 1.5 s 升高 (箭) Fig.1 A 40-year-old-female patient.A:MRA image shows right severe stenosis of middle cerebral artery;B:ASL perfusion image with a PLD of 1.5 seconds showed hypoperfusion in the
32、right middle cerebral artery territory (arrow) ;C:On ASL with a PLD of 2.5 seconds, this hypoperfused area was almost improved (arrow) . 下载原图2.5 脑小血管病脑小血管病 (cerebral small vessel disease, c SVD) 是一组主要由于脑内小血管异常导致的脑组织缺血性病变。高血压是散发性小血管病的最常见原因。Wang 等32对 41 例高血压患者以及 30 名健康志愿者行常规 MRI 及 ASL 检查, 发现高血压患者的大脑灰质
33、以及常规 MRI 表现正常的白质均出现 CBF 值降低, 这说明 ASL 能够早期检测到 CBF 变化, 而脑 CBF 的降低可能预示着 c SVD 的发生。2.6 其他有一些疾病无论临床或常规影像都需要和脑梗死鉴别。ASL 可为鉴别诊断提供有价值的信息, 如线粒体脑疾病、脑血管畸形、后部可逆性白质脑病或可逆性脑血管收缩综合征等。如 Li 等33发现线粒体脑病时 CBF 增高, 与急性卒中的灌注明显不同。ASL 可以帮助预测动静脉畸形出血的风险34及明确动静脉畸形的供血动脉35。Wakisaka 等36认为 ASL 和 DWI 结合可以为后部可逆性白质脑病发生时的血流变化提供重要的参考价值。3
34、 问题与展望尽管 ASL 在脑血管病的应用中显示了极大的潜力, 但在临床上的应用仍存在很多局限性。比如 CBF 极易受 PLD 的影响, 特别是对于血管重度狭窄或闭塞的患者, 单 PLD 极易低估患侧的 CBF;虽然多 PLD 能更准确地测量 CBF, 但导致检查时间明显增加。另外, ASL 技术还存在 SNR 低, 白质量化差, 易受运动影响等。这些问题使其作为常规技术应用于临床还存在一些困难。但随着磁共振成像速度越来越快, 技术越来越完善, 相信这些问题会很快得到解决。近来还出现许多 ASL 的改进技术。如血管选择性 ASL37, 它可以对感兴趣区的一支血管进行标记, 对于判断脑组织的供血
35、来源更准确。流速选择动脉自旋标记可根据血流速度选择标记血管, 从而降低 PLD 不同对灌注的影响。还有基于 ASL 的超短回波 MRA 技术38, 可以更好地显示慢血流。这些新技术的发展为脑血管病的研究提供了更丰富的检查手段。总之, ASL 技术无电离辐射、无需注射对比剂, 是完全无创的脑血管灌注评价技术。目前的研究显示了其在脑血管疾病评价中具有很大的潜力和实用价值, 有望成为脑血管疾病临床诊断和研究的重要工具。参考文献1Noguchi T.A technical perspective for understanding quantitative arterial spin-labeling
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