1、肺癌化疗的规范性治疗,肺 癌,发病率在大多数国家明显 ，发达国家男性恶性肿瘤首位，女性为第2、3位。我国近30年发病率亦明显 ，尤其在大城市和工矿区，在城市占男性恶性肿瘤死亡38.08%、女性16.16%，均居首位。从我国分布来看，上海、北京、东北和沿海几个大城市死亡率最高，云南有二个高发区宣威和个旧。,中国肺癌流行病学回顾,26.9%,38.4%,30.5%,2000-2005年肺癌患者数,Yang et al, 2005,患者数,中国肺癌流行病学回顾,2000-2005年肺癌发病率,14.0%,19.9%,Per 100,000,Yang et al, 2005,*ASR: Age-sta
2、ndardized incidence rate (per 100,000) using world standard population,中国肺癌流行病学回顾,2000-2005年癌症发病率排名,Yang et al, 2005,*ASR: Age-standardized incidence rate (per 100,000) using world standard population,中国肺癌流行病学回顾,Cumulative Risk: (up to 74 years of age) were calculated to give the net risk (as a perc
3、entage) which an individual would have of developing the cancer in question before the age of 75 in the absence of other causes of death,肺癌成为累积危险性最高的癌症,Yang et al, 2005,Females,Males,80,60,40,20,0,1930,1940,1950,1960,1970,1980,1990 1997,80,60,40,20,0,1930,1940,1950,1960,1970,1980,1990 1997,Uterus,Br
4、east,Pancreas,Ovary,Stomach,Lung and bronchus,Colon and rectum,Pancreas,Liver,Prostate,Stomach,Lung and bronchus,Colon and rectum,Leukemia,Rate per 100,000,Rate per 100,000,Year,Year,CANCER MORTALITY RATES: USA 2002,Age-Adjusted Cancer Death Rates,* for Females by Site, US, 1930-1997,Age-Adjusted Ca
5、ncer Death Rates,* for Males by Site, US, 1930-1997,肺 癌,NSCLC 80%，腺/鳞癌比例 ，III/IV期 65%占恶性肿瘤死亡人数1/3死亡人数较乳腺癌、前列腺癌和结肠癌的总和还多80%-90%的肺癌病人最终死于肺癌,小 细 胞 肺 癌,小细胞肺癌(SCLC),SCLC约占肺癌20-25%通常与吸烟有关。生物学特性恶性程度高，确诊时大多为III/IV期，胜床上分局限期和广泛期，仅少数周围型早期患者可手术治疗。局限期首选化、放疗综合治疗，效果好者选择性的辅以手术。广泛期首选化疗，效果好者选择性放疗。,小细胞肺癌 ( SCLC ),最大的特
6、点是早期运处广泛转移，确诊时70-90%病人已有临床或亚临床淋巴M或血行M。不治疗MST仅为6-8W，在诊断时尚未转移的小部分病人不治疗MST为12-15W。对化、放疗敏感，近期疗效好但治愈率低，90%以上小细胞肺癌患者治疗后复发急需新药物及治疗方法。,小细胞肺癌的治疗结果,局限期 RR 65%90% ( CR45%75% ) MST 1016M 5年生存率 18%广泛期 RR 70%85% ( CR20%30% ) MST 612M 5年生存率 1%2%,小细胞肺癌的治疗：局限期,联合化疗 ( 适当增大剂量 ) EP 依托泊苷+顺铂 CDE 环磷酰氨+阿霉素+依托泊苷 46个周朝,增加疗程无
7、明显临床意义放射治疗 减少局部复发率有可能提高5%的生存率 可能增高治疗相关的死亡率 早期治疗及合并化疗更有效,小细胞肺癌的治疗：广泛期,联合化疗 ( 46 ) 周期 EP/EC：依托泊苷+顺铂或卡铂 CAO： 环磷酰氨+阿霉素+长春新硷放疗 减少局部复发率 未提高生存率,小细胞肺癌有效的药物,单药有效率在30%以上 CTX IFO HN2 ADM MTX VCR VP-16 CBP DDP HMM TAXENS TPT CPT-11单药有效率在30%以下或有待证实 BCNU CCNU We-CCNU PCB VDS ACNU,国内SCLC综合治疗的结果,年代 化疗方案 例数 生存率19751
8、981 COPP 157 7%(5年)19831988 COME 428 19%(5年)19891992 CE-CAP 198 25%(3年),SCLC有效的化疗方案,COME CTX 800mg-1200mg iv d1、8 VCR 1-2mg iv d1、8 MTX 10-20mg iv or im d3、5、10、12 VP-16 100mg iv d37 3周为1周期，23周期为一疗程 CAO CTX 1000mg/m2 iv d1 ADM 45mg/m2 iv d1 VCR 2mg iv d1 3周为1周期，23周期为一疗程,SCLC有效的化疗方案,EP VP-16 100mg/m2
9、 iv d13 DDP 25mg/m2 iv d13 3周为1周期，23周期为一疗程CE CBP 300mg/m2 iv d1 VP-16 100mg/m2 iv d37 4周为1周期，23周期为一疗程CODE DDP 25mg/m2/w iv w19 VCR 1mg/w iv W1、2、4、6、8 ADM 40mg/m2/w iv d1 W1、3、5、7、9 VP-16 80mg/m2/w iv W1、3、5、7、9 80mg/m2/w po d2、3 W1、3、5、7、9 9周为一疗程,SCLC的治疗现状,DDP+VP-16或CTX+ADM+VCR的缓解率可高达90%80%90%病人在完成
10、治疗的数月后复发急需二线治疗由于耐药性产生，一般二线治疗的效果很差,SCLC治疗的新选择,1996年Topotecan (TPT)的疗效首次在一线治疗失败的晚期卵巢癌病人中得到验证1998年11月，美国FDA批准TPT用于治疗一线化疗失败的SCLC，为SCLC的治疗开辟了新的途径,TPT单药与CAO联合化疗比较,大量临床资料显示 TPT单药与CTX+ADM+VCR三药联 合 化疗在二线治疗复发性SCLC具有同样 的疗效和安全性,TPT与CAO化疗方案,TPT TPT 1.5mg/m2 30分钟静脉滴注 连续5天 21天一个周期CAO CTX 1000mg/m2 IV DI ADM 45mg/m
11、2 IV D1 VCR 2mg IV D1 21天一周期,TPT与CAO比较,TPT CAO病例数 107 104 完全缓解 0 1.0%部分缓解 24.3% 17.3%疾病稳定 19.6% 11.5% 疾病恶化 45.8% 52.9%CR+PR 24.3% 18.3% P=0.257,TPT与CAO比较,TPT CAO N=107 N=104 中位时间缓解朝(W) 14.1 14.6进展时间(W) 13.3 12.1 生存时间(W) 24.7 22.0 P=NS,TPT治疗复发SCLC,研究者 病例 CR PR CR+PR MSTArdizzoni 45 6 11 17(37.8%) 6.9
12、MPerez-soler 32 3 3 6(11%) 20.0WEckhardt 36 3 4 7(19%) 26.6WSCHILLER 107 0 26 26(24.3%)24.7Wvon Pawel 57 1 7 8(14%) 25.7W,TPT单药治疗SCLC的疗效,治疗 剂量 病例 CR PR CR+PR (mg/m2) (n) (例) (例) (%)二线 1.5 74 3 5 10.8二线 1.5 92 7 13 21.7二线 1.5 98 1 8 9.2二线 1.5 28 0 3 10.7二线 1.5 107 0 26 24.3二线 1.2* 45 1 6 15.6一线 2.0 4
13、8 0 19 39.6一线 1.2* 44 2 20 50.0*中华肿瘤杂志,2001,Vol23,No.2:155-158,TPT的III/IV度血液学毒性,血液学毒性 病例数(141) 百分率 周期数(286) 百分率白细胞减少 127 227 III度 49 34.7 62 21.6 IV度 6 4.2 8 2.7 N减少 115 199 III度 50 35.4 70 20.4 IV度 11 7.8 11 3.8血小板减少 63 85 III度 13 9.2 15 5.2 IV度 5 3.8 6 2.0 Hb减少 76 113 III度 8 5.6 12 4.1 IV度 8 5.6 8
14、 2.7*中华肿瘤杂志2001,Vol23,No.2:155-158,TPT在10%以上患者出现的非血液学毒性,毒性反应 例数(141) WHO毒性分级 I+II III+IV IIV 例数 % 例数 % 例数 %恶心呕吐 80 56.5 9 6.3 89 63.1厌食 75 53.1 8 5.6 83 58.8疲劳 54 38.2 11 7.7 65 46.0乏力 45 31.8 10 7.0 55 39.0脱发 28 19.7 1 0.7 29 20.5腹泻 16 11.2 4 2.8 20 14.1疼痛 15 10.6 2 1.4 17 12.0*中华肿瘤杂志2001,Vol23,No.
15、2,155158,TPT对 SCLC的中枢神经系统M,在5个TPT的II期临床试验中有2个试验的患者有中枢神经系统转移 Depierre试验 5/9获得缓解 EORTC试验 4/11获得缓解,TPT+其它联合,TPT+DDP+PaclitaxelTPT+CTX 有效率29%TPT+CBP+PaclitaxelTPT+VP16 先用VP16有协同作用TPT+IFO 有效率4570%,PCT方案一线治疗ED-SCLC,PCT GC PET (PTX+Carbo+TPT)(GEM+DDP)(DDP+VP16+TAXOL)Number 80 88 88IV tox (%) 33 27 39Tox De
16、a (%) 7 6 8MTTP (mo) 7 5 6MS (mo) 12 9 111-y sur (%) 50 28 43*Proc ASCO.2002;21(ptl):297a.Abstract 1184,非 小 细 胞 肺 癌,UICC肺癌TNM分期(1997),T：原发肿瘤 T0：无原发肿瘤证据 TX：仅痰癌细胞 T1：3cm，未累及主支气管 T2：任何一条，3cm、累及主支气管但距隆突2cm、累及脏层胸膜、扩 展到肺门的肺不张或阻塞性肺炎 T3：侵犯胸壁、膈肌、纵隔胸膜、心包、距隆突1cm，CT的敏感性79%，特异性89%，假阳性率40%,Detterbeck FC, et al. 2
17、001,手术切除原则,1.肺叶切除术或全肺切除术（如生理上可行）2.局限性切除（如生理上限制）3.N1和N2淋巴结切除并标明分组（至少取4个N2站的淋巴结样本，或行系统性淋巴结清扫）4.如经胸外医生确定为不可手术，临床期和期的患者应接受根治性放疗5.如解剖学上合适且能够达到切缘阴性，保留肺组织的解剖性切除术（袖状切除术）优于全肺切除术。6.所有切缘行快速冰冻切片,肺癌手术方式,完全性切除将肺原发癌及其转移淋巴结完全切除干净，无肉眼或显微镜下癌残留的手术不完全性切除大部分病灶已被切除，但有肉眼或显微镜下癌残留的手术，有的学者还认为，最高纵隔淋巴结一旦证实为癌转移，不管该淋巴结是否切除，仍为不完全
18、性切除剖胸探查有关代码：R0：无肿瘤残留R1：镜下残留R2：肉眼残留,非小细胞肺癌辅助化疗的疗效,52个随机研究的Meta分析：n=9387手术VS手术+化疗含铂方案死亡危险减少13%生存率2年增加3%5年增加5%结论：有轻微好处倾向，统计学差异不显著,NVB+DDP辅助化疗(ANITA临床研究),手术 手术+NP方案 两组差距 n 433 407MST(m) 43.8 65.8 HR=0.79,P=0.013MSRF(m) 36.3 20.7 HR=0.76,P=0.0021ySR(%) 80.4 83.5 +3.12ySR(%) 62.8 67.9 +5.1 5ySR(%) 42.6 51
19、.2 +8.6 P=0.013 I期 63 62 II期 39 52 IIIa期 26 42 7ySR(%) 36.8 45.3 +8.4,ASCO 2005,辅助化疗受益的人群,临床研究 辅助化疗方案 受益人群LALT(2003) 铂和长春碱类 III期 / N2受益最大CALGB(2004) PTX+CBP IbJBR%10(2004) NVB+DDP IIa / IIbN1, 非IbANITA(2005) NVB+DDP II / IIIa, 非Ib,非小细胞肺癌完全切除术后放射治疗,9个随机对照研究 ， n=2128比较：术后放疗对单纯手术结果：术后放疗相对死亡危险增加21%2年生存率
20、下降7%（55% 48%）死亡危险最大在N0，N1的、期病人N2的期病人结论不清楚,THE LANCET 1998；352：257-263,需要术后放疗的高危人群,具有以下高危高危因素者不正确的纵隔淋巴结清扫淋巴结包膜外侵犯多个纵隔淋巴结阳性肿瘤靠近切缘不完全性切除的病例,不完全性切除术后的局部晚期NSCLC 治疗,不完全性切除术后的局部晚期NSCLC，推荐术后放疗和含铂方案的化疗,期 （A ：T1N0M0； B：T2N0M0） 期（A：T1N1M0； B：T2N1M0 ）,主要治疗方法是手术切除不完全性切除的、 期肺癌，术后放疗和化疗有助于提高生存率 不能耐受手术者：放射治疗尚无辅助治疗能改
21、善完全切除者生存的证据术前化疗可能有益 在没有新的证据之前，完全性切除的、 期NSCLC术后不推荐使用任何辅助治疗；术前化疗或术后化疗或放疗只有在临床试验中进行,期(B: T3N0M0 ，侵犯胸壁或靠近隆突）,期(B: T3N0M0 ，侵犯胸壁或靠近隆突）,主要治疗方法是手术切除侵犯壁层胸膜或胸壁时：整块胸壁切除 不完全性切除的期T3肺癌，再次手术或术后放疗和化疗 完全切除术后不推荐行辅助治疗不可切除者：同步放化疗，2-3周期化疗和半量放疗手术切除性评价可切除：手术切除不可切除：根治性放化疗。 不能耐受手术者：同步放化疗？,期（A：T1-3N2M0）,可切除的A期N2 新辅助化疗+手术切除：肺
22、叶切除加系统性纵隔淋巴结清扫术完全切除术后辅助化疗和放疗益处不明确不完全性切除:术后放疗和含铂方案的化疗不能接受手术或不可切除的A期N2 含铂方案化疗+放射治疗 PS2者：单独的姑息性放疗或化疗 同步化放疗模式优于序贯化放疗诱导化疗2-3周期重新评价可切除手术治疗,期NSCLC联合化放疗的研究,Buenos AiresBrusselsFLCSG 2EssenSLCSGCEBI 138WSLCRG/FIPerugiaCALGB 8433EORTC 08842SWOG 8300aSWOG 8300b,联合放化疗优于单纯放疗（p=0.005）,期（B：T4N0-1M0）,可切除手术切除新辅助化疗+手
23、术切除完全性切除：可不辅助化疗不完全切除：术后放疗和含铂方案的化疗不可切除含铂方案化疗+放射治疗胸腔积液之T4：按期NSCLC治疗,期NSCLC的治疗,单一转移灶的期肺癌的治疗 单个脑转移灶且肺部病变可切除脑部病变手术切除或立体定向放射治疗胸部原发病变则按分期治疗原则进行多转移灶的期肺癌的治疗 PS 0-2：含铂类的双药联合化疗 第三代化疗方案 PS 2：最佳支持治疗,STANDARD THERAPY OF NSCLC,STAGESTANDARDINVESTIGATIONALISurgeryNeo/Adj. chemotherapychemopreventionIISurgery + radi
24、ationNeo/Adj. chemotherapychemopreventionIII ASurgery + radiationNeo/Adj. chemotherapychemoradiotherapyinduction therapyIII BChemoradiotherapyInduction therapyIVChemotherapy +/-New Drugs radiation,Reasons for inoperability in patients with lung cancer,Distant metastasisInvolvement of trachea or cont
25、ralateral main bronchus with carcinomaMediastinal lymph node metastasisSuperior vena cava obstructionMalignant cell in pleural effusionRecurrent laryngeal nerve paralysis from carcinomaHistologic diagnosis of small cell carcinoma,CHEMOTHERAPY OF NSCLC,OptionsPalliative chemotherapyAdjuvant chemother
26、apyNeo-adjuvant chemotherapyExperimental treatment in Stage I to III AIn combination with surgery and/or radiotherapyCurative intentionStandard treatment in Stage III B and IV - palliativeImprovement of tumor-related symptomsImprovement of quality of lifeProlongation of Survival,对NSCLC有效的化疗药物,90年代以前
27、 90年代以后Cisplatin/Carboplatin VinorelbineEtoposide/Teniposide Paclitaxel/DocetaxelVinblastine/Vindesine GemcitabineMitomycin-C Irinotecan/TopotecanIfosfamide Edetvexate(ETX)Doxorubicin,单药对NSCLC的疗效(90年代),药物 有效率(RR)% 药物 有效率(RR)% DDP 15-20 ADM 13 CBP 9-20 5-FU 13 IFO 20 HMM 11 VP16 5-15 MTX 10 MMC 20 CT
28、X 12 VDS 16-25 HN2 8 VLB 16-20 CCNU 10,新药单药对NSCLC的疗效,药物与剂量 病例数 RR(%) MST 1年生存率PTX250mg/m2/ 24 21 24.1w 41.7%PTX200mg/m2 25 24 40w 40%DTX100mg/m2 105 23-38 6.3-11m 21-45%GEM1000mg/m2 268 20-22 7m NAGEM1250mg/m2 76 20 9.2m 35%CPT-11100mg/m2 72 31.9 42w NATPT0.5-1.5mg/m2 37 14 NA NANVB30mg/m2 391 12-33
29、 30-33w 25-30%,Supportive CareversusSupportive Care+Chemotherapy,No. MST(wks) 1Yr. SurvivalStudy Chemo Pts. Chemo SC Chemo SCRapp et al CAP 137 24.7 17 21% 14% VP 32.6 26% 14%Woods et al VP 188 27 17 24% 17%Quoix et al VP 46 28 10 24% 11%Ganz et al VP 48 20.4 13.6 19% 12%Kassa et al VP 87 22 16.5 21
30、% 13%Cartel et al MCP 102 36.6 17.2 38% 12%Cellerino et al CEP 115 34.3 21.1 30% 20% MECCullerino et al MIP 359 29.7 18.6 28% 18%Heising et al VpCarbo 48 29 11 28% 18%,新药与BSC比较,方案 MST(m) 1ySR(%) P DTX 7 29 BSC 4.6 19 0.047 DTX+BSC 6.8 41 BSC 4.8 39 0.048 GEM+BSC 5.7 25 BSC 5.9 22 NVB 28(w) 32 BSC 21(w) 14,
