1、,内容,早期结直肠癌患者术后辅助化疗重要性靶向药物在转移性结直肠癌患者的应用晚期转移性结直肠癌患者推荐化疗方案希罗达与国产仿制卡培他滨药理学比较,内容,早期结直肠癌患者术后辅助化疗重要性靶向药物在转移性结直肠癌患者的应用晚期转移性结直肠癌患者推荐化疗方案希罗达与国产仿制卡培他滨药理学比较,疾病背景,结直肠癌是最常见的消化道肿瘤之一，发病率和死亡率在全球仍呈上升趋势1中国结直肠癌发病率年增加4.2（以上海为例），1991 年以来结直肠癌死亡率年均增加4.7 12015 年每年新发病例将达到31.2 万人，其中男性为17.3 万人，女性为13.9 万人2,1.万德森.结直肠癌流行趋势及其对策.癌症
2、， 2009，28（9）：8979022.林琳.结直肠癌：可以治愈的癌症.医药经济报/2013 年/3 月/1 日/第003 版,ACCENT 20,898 患者汇集分析显示：术后辅助化疗可以提高早期结直肠癌患者的总生存,II期患者8年OS,III期患者8年OS,随访时间 (年),仅手术： 66.8%,手术 + FU为基础的化疗：72.2%,仅手术：42.7%,手术 + FU为基础的化疗： 53.0%,=5.4%p=0.026,=10.3%p0.0001,研究汇总分析了20898例II期或III期结肠癌患者，分别接受单纯手术或术后辅助5-FU方案化疗，数据显示接受术后辅助化疗可显著改善患者生存
3、率,4.Sargent et al. JCO 2009; 27: 872-877.,随访时间 (年),生存率（%）,生存率（%）,NCCN指南推荐，术后辅助化疗是早期结肠癌患者为标准治疗方案,a：复发的高危因素包括： 组织学低分化（除外MSI-H样肿瘤），淋巴管/血管侵犯，肠梗阻，送检淋巴结12枚，神经侵犯，局限肠穿孔，或切缘接近、不确定或阳性。b：化疗方案参考III期c：加用奥沙利铂在II期患者及70岁患者中未能证实额外获益,MSI-H患者预后好且不会从5-FU的辅助化疗中获益,指南建议所有II期患者检测MMR,3.Clinical practice guidelines in oncolo
4、gy(NCCN guidelines) Colon Cancer Version 2015,X-ACT研究证实，卡培他滨用于III期结肠癌患者较5-FU方案具有生存获益趋势,X-ACT研究入组了1987例三期可切除结肠癌患者，术后分别接受卡培他滨（1004例）或5-FU方案（983例）24周，主要观察指标为患者生存率,5.Twelves C,et al. Oncol. 2012 May;23(5):1190-7.,卡培他滨组患者术后复发风险降低高达15%,X-ACT研究证实，卡培他滨作为早期CRC患者标准治疗方案用药优于5-FU方案,5.Twelves C,et al. Oncol. 2012
5、 May;23(5):1190-7.,X-ACT研究5年随访数据显示，卡培他滨组患者DFS及OS具有获益趋势,X-ACT研究证实，卡培他滨用于III期结肠癌患者具有良好的安全性,6.Twelves C,et al .N Engl J Med. 2005 Jun 30;352(26):2696-704.,不良反应发生率,X-ACT研究比较了接受卡培他滨治疗患者及5-FU方案患者不良反应情况，卡培他滨组患者主要不良反应发生率明显较低,X-ACT研究亚组分析提示，卡培他滨在各年龄组患者中均具有生存获益趋势,5.Twelves C,et al. Oncol. 2012 May;23(5):1190-7
6、.,X-ACT研究证实，卡培他滨单药在65岁以上老年人中毒性控制较好,65岁以上人群不良反应发生率,X-ACT研究比较了65岁老年人患者接受卡培他滨及5-FU方案治疗的不良反应发生情况，数据显示主要不良反应事件发生率较低,7. Scheithauer W,et al. Ann Oncol. 2003 Dec;14(12):1735-43.,X-ACT研究提示，不良反应中手足综合征（HFS）与卡培他滨疗效相关,HFS发生情况与疗效关系,X-ACT研究比较了接受卡培他滨治疗患者出现或未出现手足综合征（HFS）副反应时生存情况，结果显示卡培他滨组患者出现HFS者具有更好的生存结局,6.Twelves
7、 C,et al .N Engl J Med. 2005 Jun 30;352(26):2696-704.,荟萃分析显示，接受6个月辅助化疗的患者更具有生存优势,该研究是为了评估辅助治疗效果而进行的一项荟萃分析。研究对象是切除结直肠癌并具有高复发风险的患者，共计10326例患者的数据参与了分析，其中包括9826例结肠癌患者和500例直肠癌患者。与接受3个月辅助化疗患者相比，接受6个月辅助化疗的患者更具有生存优势,8. Gatan Des Guetz, et al.Review.2010,1,No.:CD007046,自2005年至今，6个月辅助化疗一直是NCCN指南推荐的III期结肠癌标准方案
8、,III期结肠癌患者，在初始手术后推荐接受6个月的辅助化疗,3.Clinical practice guidelines in oncology(NCCN guidelines) Colon Cancer Version 2015,内容,早期结直肠癌患者术后辅助化疗重要性靶向药物在转移性结直肠癌患者的应用晚期转移性结直肠癌患者推荐化疗方案希罗达与国产仿制卡培他滨药理学比较,不可切除mCRC的最终治疗目标是总生存的延长,初始可切除,切除,治愈,初始不可切除,总生存 /长期疾病控制,化疗靶向,化疗靶向,复发,不可切除,潜在可切,mCRC分类,治疗策略,治疗目标,10. Wong R, et al.
9、 Ann Oncol. 2011 Sep;22(9):2042-8.11.Data on file,靶向药物应用大幅提高了转移性结直肠癌患者总生存,12.Data on file,安维汀精准地靶向于VEGF，抑制血管生成，持续控制肿瘤,现有肿瘤血管系统的退化,新血管生长抑制,一致提高缓解率持续控制肿瘤生长减少腹水和积液,降低存活肿瘤血管的通透性,13.Data on file,mCRC一线治疗经典研究：AVF2107g,* 停止入组（ IFL + 贝伐珠单抗组被证实安全性良好）,未接受过治疗的转移性结直肠癌患者,IFL推注 + 安慰剂(n=411),IFL推注 + 贝伐珠单抗 (n=402),
10、5-FU/LV + 贝伐珠单抗 (n=110),*,主要研究终点: OS 次要研究终点: PFS、安全性 方案IFL：5-FU 500mg/m2静脉，LV20mg/m2，伊立替康125mg/m2，每周1次共4周，每6周重复5-FU/LV：5-FU 500mg/m2静脉推注，LV20mg/m2，每周1次共6周，每8周重复贝伐珠单抗：5mg/kg，每2周1次,14.Herbert Hurwitz, et al. N Engl J Med 2004;350:2335-42.,与单用化疗比较，贝伐珠单抗组显著改善PFS和OS,月,月,0.2,20,0,10,30,0,0.8,1.0,0.4,0.6,中
11、位 OS,IFL + 安慰剂 IFL + 贝伐珠单抗,0.2,0,10,20,0,0.8,1.0,0.4,0.6,HR=0.54 (95% CI: 0.450.66) p0.001,IFL + 安慰剂IFL + 贝伐珠单抗,6.2,10.6,HR=0.66 (95% CI: 0.540.81) p0.001,15.6,20.3,中位 PFS,Hurwitz, et al. NEJM 2004,+4.7m,生存率（%）,生存率（%）,随访数据显示，贝伐珠单抗组生存率具有显著获益。,14.Herbert Hurwitz, et al. N Engl J Med 2004;350:2335-42.,
12、AVF2107g研究证实，转移性结直肠癌患者使用贝伐珠单抗治疗具有良好耐受性,不良事件情况,14.Herbert Hurwitz, et al. N Engl J Med 2004;350:2335-42.,AVF2107g研究不良反应数据显示，患者使用贝伐珠单抗耐受性良好,中国注册研究：ARTIST (BO20696),未接受过治疗的转移性结直肠癌患者 (n=214),mIFL(n=72),BV+mIFL(n=142),PD,PD,mIFL: 伊立替康，125mg/m2，静脉滴注90分钟； 亚叶酸，20mg/m2，静脉推注12分钟 5-FU，500mg/m2，静脉滴注68小时 qw4，每6周
13、重复患者接受方案治疗直至出现疾病进展/死亡或不可耐受毒性反应,BV: 贝伐单抗，5mg/kg，静脉滴注，q2w,多中心、2:1随机对照、开放性临床研究,主要研究终点:PFS,15.Zhong Zhen Guan, et al. Chin J Cancer; 2011,30(10):682-689.,ARTIST研究证实，转移性结直肠癌患者使用贝伐珠单抗治疗PFS显著获益,BV + mIFL,mIFL,4.2月,8.3月,PFS情况,随访数据显示，贝伐珠单抗组患者PFS延长至8.3个月。,15.Zhong Zhen Guan, et al. Chin J Cancer; 2011,30(10):
14、682-689.,ARTIST研究证实，转移性结直肠癌患者使用贝伐珠单抗治疗OS显著获益,13.4月,18.7月,BV + mIFL,mIFL,OS情况,随访数据显示，贝伐珠单抗组患者OS延长至18.7个月。,15.Zhong Zhen Guan, et al. Chin J Cancer; 2011,30(10):682-689.,ARTIST研究证实，转移性结直肠癌患者使用贝伐珠单抗治疗缓解率显著提升,17.2%,35.3%,p=0.013,客观缓解率,随访数据显示，贝伐珠单抗组缓解率改善达一倍以上。,15.Zhong Zhen Guan, et al. Chin J Cancer; 20
15、11,30(10):682-689.,ARTIST研究证实，转移性结直肠癌患者使用贝伐珠单抗治疗具有良好耐受性,不良事件情况,ARTIST研究不良反应数据显示，贝伐珠单抗组主要不良事件均在可耐受范围,15.Zhong Zhen Guan, et al. Chin J Cancer; 2011,30(10):682-689.,NCCN指南推荐：转移性结直肠癌患者一线使用贝伐珠单抗以获得生存获益,3. Clinical practice guidelines in oncology(NCCN guidelines) Colon Cancer Version 201516.Clinical prac
16、tice guidelines in oncology(NCCN guidelines) Rectal Cancer Version 2015,内容,早期结直肠癌患者术后辅助化疗重要性靶向药物在转移性结直肠癌患者的应用晚期转移性结直肠癌患者推荐化疗方案希罗达与国产仿制卡培他滨药理学比较,转移性结直肠癌一线治疗模式为双药联合+单药维持,NCCN指南（结肠癌2015V3，直肠癌2015V3）：建议晚期转移性结直肠癌患者一线化疗3-4个月后，停用奥沙利铂，接受卡培他滨单药维持治疗直至疾病进展3,16中国结直肠癌诊疗规范（2015 版）：对于一线状况良好的晚期转移性结直肠癌患者，一线化疗优选XELOX
17、方案17,治疗目标：生存时间与生存质量的双重获益,3. Clinical practice guidelines in oncology(NCCN guidelines) Colon Cancer Version 201516.Clinical practice guidelines in oncology(NCCN guidelines) Rectal Cancer Version 201517.结直肠癌治疗指南（2015版）,XELOX/FOLFOX方案诱导后卡培他滨单药维持治疗显著延长PFS,18.Data on file:2015 ESMO Xu 0828,PFS情况,随访数据显示，
18、XELOX/FOLFOX方案诱导后卡培他滨单药维持治疗PFS显著获益,XELOX方案诱导后卡培他滨单药维持治疗不影响患者生活质量,生活质量评分情况,研究共入组45例转移性结直肠癌患者，评估以奥沙利铂联合卡培他滨(XELOX方案)后续卡培他滨单药维持治疗晚期转移性结直肠癌患者的生活质量，数据显示患者生活质量评分较高,19. Waddell T, et al. Cancer Chemother Pharmacol. 2011 May;67(5):1111-7.,XELOX方案诱导后卡培他滨单药维持治疗具有良好的安全性,研究进一步评估以奥沙利铂联合卡培他滨(XELOX方案)后续卡培他滨单药维持治疗的
19、安全性，随访数据显示严重不良反应发生率低,19. Waddell T, et al. Cancer Chemother Pharmacol. 2011 May;67(5):1111-7.,希罗达X-based X方案晚期肠癌全程管理模式下的优选策略,实现患者生存时间与生活质量的双重获益,治疗模式*,化疗方案,XELOX,希罗达,XELOX方案PFS/OS与FOLFOX-4相当,XELOX方案后续贯希罗达单药维持治疗，进一步提高DDC，显著延长TTP/OS,XELOX方案的重度(3/4级)血液学不良事件发生率低于FOLFOX-4方案,XELOX方案和FOLFOX-6方案生活质量评分相当，满意度和
20、方便性XELOX方案更优,希罗达单药维持治疗阶段患者生活质量不受影响,希罗达单药维持治疗，3级以上不良反应发生率低,PD,疗效,不良反应,生活质量,*权威指南建议晚期肠癌患者接受维持治疗直至疾病进展*国内相关研究提示XELOX方案续贯希罗达进行维持治疗，患者更多生存获益,PFS:无进展生存时间；OS:总生存时间；DDC:疾病控制时间；TTP:疾病进展时间,XELOX方案较FOLFOX方案更具有成本效果,希罗达单药维持治疗更经济便利,经济,20.Data on file,内容,早期结直肠癌患者术后辅助化疗重要性靶向药物在转移性结直肠癌患者的应用晚期转移性结直肠癌患者推荐化疗方案希罗达与国产仿制卡
21、培他滨药理学比较,国外研究显示：希罗达在60min及120min时的溶出度均显著高于仿制卡培他滨,仿制卡培他滨在5min内溶出度迅速达到63%：过早溶出有可能因药物过早分解增加食管炎风险在60,120min时，仿制卡培他滨溶出度显著低于希罗达，这可能导致最终疗效的差别,21. AlAmeri, et al., Med chem 2012; 2: 5.,国外研究：仿制药与原研药的溶出度存在显著差异，生产工艺也是主要原因,仿品A：仿制药；仿品A1：仿品A的同厂不同批次产品；仿品B：第二种 仿制药,溶出度试验被认为是预测体内生物等效性的最重要工具与原研药存在显著差异的仿制药数量为13个，生产工艺是重
22、要原因,红色底色为溶出更慢，蓝色为更快,22.M.N. Al Ameri, et al. Results in Pharma Sciences 2012; 2: 18.,另外, 仿制药和原研药的工艺不同导致药品外形口感上的差异，影响患者依从性,有些患者可能认为原研药与仿制药的可接受程度或者疗效存在差异23儿童可能格外不喜欢具有陌生或者令人不快味道的制剂23零售药店以营利为目的，因而会搜寻成本最低的产品，因此经常换供应商。其结果之一是药物的外形可能经常会有明显变化，这就让患者感到越发困惑23,国外研究：希罗达及仿制药的外形存在明显的差异21,.,21. AlAmeri, et al., Med
23、chem 2012; 2: 5.23. BMJ. 2010; 340: c2548,总结,术后辅助化疗为指南推荐III期结直肠癌患者标准治疗选择，可显著改善早期结直肠癌患者生存率X-ACT研究证实，卡培他滨用于III期结肠癌患者较5-FU有生存获益趋势，且具有良好的安全性靶向药物的应用提高了转移性结直肠癌患者总生存，靶向药物安维汀联合以5-FU为基础的化疗适用于转移性结直肠癌患者的治疗研究证实，安维汀联合以5-FU为基础的化疗方案显著延长转移性结直肠癌一线治疗总生存，大大降低死亡风险，且具有良好耐受性转移性结直肠癌指南推荐一线治疗模式为双药联合+单药维持研究证实，XELOX方案诱导希罗达单药维持治疗显著延长患者生存 ，不影响患者生活质量，具有良好的安全性仿制卡培他滨与希罗达存在差距安维汀及希罗达获权威指南一致推荐,谢谢！,
