1、近红外光谱分析技术在药学领域中的应用相秉仁 李睿 吴拥军 刘国林 高守国摘要 综述了近红外光谱分析技术在药学领域中的应用，包括近红外光谱法在原料药的分析、药物制剂的分析和制药过程中的质量控制等等。关键词 近红外光谱,药学,应用中图号 R 927.2Applications of Near-Infrared Spectroscopy in Pharmaceutical AnalysisXIANG Bing-Ren LI Rui WU Yong-Jun LIU Guo-Lin GAO Shou-Guo（China Pharmaceutical University,Nanjing 210009）A
2、BSTRACT Near-Infrared Spectroscopy technique applied in pharmaceutical analysis is reviewed,including analysis of pharmaceutical raw material and dosage forms,as well as pharmaceutical process monitoring.KEYWORDS Near-infrared spectroscopy,Pharmaceuticals,Application近红外光谱分析技术自 70 年代以来取得了重要进展，特别在药学领域
3、，已有大量文献介绍近红外光谱分析技术在这些方面的应用。1 原料药的分析近红外光谱法可用于原料药活性成分的分析。Mark 等使用马氏距离分类技术，通过近红外光谱对制药原料进行定性鉴别。Shah 等则分别用马氏距离法和SIMCA 法这两种分类方法对制药原料的近红外光谱进行分类。另外，原料药的结晶状态、粒径和密度在制剂生产和控制主要活性成分的过程中非常重要，可用近红外光谱对原料药的不同物理性质进行检测。Dreassi 等利用近红外反射光谱，根据药物的不同物理性质，对扑热息痛、布洛芬等几种原料药进行了成功的鉴别。2 药物制剂的分析近红外光谱技术在药物制剂的分析方面的应用有了很大的发展。在早期，近红外光
4、谱法和传统分析方法一样，需要用溶剂提取制剂样品中的待测成分后进行测定。随着近红外分析仪的发展，计算机科学和化学计量学的进步，可以用近红外光谱法对制剂样品进行无损分析。近红外光谱技术所具备的这种传统分析方法无可比拟的优越性，也为实现生产过程实时在线的质量控制提供了新的手段。2.1 制剂中活性的含量测定最早使用近红外光谱对片剂药物进行含量测定的是 FDA 的 Sherken。他用近红外法测定一系列的甲丙氨酯标准溶液，建立了计算甲丙氨酯片含量的校正方程。几年后，Zappala 等继续考察了近红外对片剂和缓释胶囊中甲丙氨酯的含量分析，对 Sherken 的方法作了改进。Allen 用近红外光谱法定量测
5、定了片剂中的卡立普多、非那西丁和咖啡因。为降低近红外分析的检测限，Corti 等尝试在分析前用氯仿进行提取，测定了口服避孕药中的炔雌醇和炔诺酮。Chasseur 使用近红外光谱分析了西米替丁颗粒的含量，并用紫外光谱法作对照，结果基本一致。Corti 等在用近红外光谱分析胶质和粉末基质中酮替芬含量时，考察了校正样品的浓度范围对结果的影响，并在此基础上分析了雷尼替丁片的含量。为建立用于药物制剂的可靠而稳定的数学模型，Jouan-Rimbaud 等考察了多种校正方法后发现，可以通过特征选择改善多元校正。Jensen 等将近红外光谱用于胺碘酮薄膜包衣片的分析，为消除薄膜包衣可能产生的干扰，在采集近红外
6、光谱前除去了包衣。而 Wang 等在第 9 届近红外光谱国际会议上的一篇报告指出，除去包衣并不必要。他们用近红外发射光谱透过厚的胶囊壁，成功地测定了雷尼替丁胶囊中活性成分的含量。2.2 药物制剂的鉴别和分类Ciurczak 等用近红外光谱对含三种活性成分的药物制剂进行了分析，分别考察了光谱的减除、光谱的再现和判别分析等数据处理方法在制剂的组成成分鉴别和制剂样品分类中的应用。Corti 等将马氏距离用于近红外光谱的分类，对 10 种抗生素制剂进行定性区分，所有待测样品都得到了很好的分类。Wu 等采用主成分分析和偏最小二乘算法进行光谱的特征选择，从而实现对不同剂量的同种药物制剂的区分。Lodder
7、 等在 1987 年提出了基于近红外反射分析检测完整胶囊的方法。为达到快速、简便测定胶囊的目的，他们设计了一种特殊的反射器，无需打开胶囊剂，即可直接放入反射器进行测定。Lodder 等还将近红外光谱用于对片剂的直接测定，使用改进的载样装置分析阿司匹林片剂，得到了较好的分类结果。Dempster 等开发了一种非侵入式近红外反射分析法，采用光纤传感器透过包装材料直接测定样品，能够识别成分相同，但包衣材料不同的片剂。在国内，任玉林 1 等对近红外在药品无损分析中的应用进行了一系列研究。他们应用几种多变量统计分类技术，对磺胺噻唑、美迪康等粉末药品进行了非破坏性分析，成功地鉴别出合格药、劣药和假药。2.
8、3 水分的测定由于水分子在近红外区有一些特征性很强的合频吸收带，而其它各种分子的倍频与合频吸收相对较弱，这使近红外光谱能够较为方便地测定药物和其它化学物质中水分的含量。Jones 等利用近红外分析对冻干剂中的含水量进行了测定。用这种方法每小时可测定 40 个样品，并且结果与 Karl Fischer 法一致。作者认为，近红外法避免了空气中水分的干扰，因此与 Karl Fischer 法相比有其优越性。Corti 等也将近红外光谱法应用于盐酸雷尼替丁片中含水量的分析控制。2.4 片剂的溶出度测定Zaunikos 等将近红外光谱法用于卡马西平片的溶出度测定。Drennen 等继续进行了这方面的研究
9、，用近红外法对溶出度不同的卡马西平片进行了正确分类。3 制药过程中的质量控制制药过程控制分析是药物分析的一个重要研究内容。近红外光谱分析的最大特点是操作简便、快速，可不破坏样品进行原位测定，可不使用化学试剂，不必对样品进行预处理，可直接对颗粒状、固体状、糊状、不透明的样品进行分析。这些特点使得近红外分析技术特别适宜于在线的过程控制分析。3.1 粉末混合过程控制Sekulic 等使用近红外光谱对粉末混合均匀性进行在线监测。混合物样品中含 10%苯甲酸钠、39%微晶纤维素、50%乳糖和 1%滑石粉。首先用商品近红外光谱仪收集样品的近红外光谱数据，然后用软件包对数据进行处理。结果表明，近红外光谱技术
10、作为一种对药物混合均匀性的“实时”的非侵入式分析方法是可行的、有效的。3.2 包衣过程监控Kirsch 等发现片剂样品近红外光谱的变化与包衣的厚度之间存在相关性。他们对近红外光谱法在片剂的包衣过程监控中的应用作了进一步的考察。在用乙基纤维素（EC）或羟丙基纤维素（HPMC）进行包衣的过程中，按一定的时间间隔取样，测定片剂样品的近红外光谱。采用二阶导数变换和多元散射校正两种方法对光谱进行处理，然后用主成分分析建立计算包衣厚度的校正模型。由于近红外光谱法具有非破坏性，可以进一步测定样品的溶出度，考察包衣厚度与溶出度的相关性，从而更好地控制包衣制剂的质量。为控制药物活性成分的释放，研究人员正在研究一
11、种以包衣技术为核心的制剂新工艺，即在缓释药物片心外包上一层含有快速释放药物的包衣。这需要一种能够对外层包衣中药物活性成分进行快速、非破坏性的定量分析方法，对这种高精度要求的包衣过程进行监控。Buchanan 等选择了近红外光谱法，所得结果与 HPLC 测试结果一致。这表明能够用近红外光谱法更加快速有效地对新的包衣工艺进行质量评价。3.3 片剂生产过程控制Dreassi 等对近红外反射分析在抗生素片剂生产控制中的应用进行了研究，采用近红外光谱分析法结合化学计量学方法对抗菌素头孢呋肟酯片剂的生产进行全过程监测。他们用对原始光谱数据的判别分析、对主成分分析得分的判别分析和聚类分析三种方法分别对头孢呋
12、肟酯的原料药、颗粒、片心和片剂进行了鉴别，结果较好；并用多元线性回归和偏最小二乘法对该化合物的含量和含水量进行定量分析，也取得了满意的结果。近年来，随着仪器、软件以及样品处理技术的发展，近红外光谱在药学领域中的应用取得了很大进步。使用近红外光谱技术对药物制剂进行快速的非破坏性分析已成为可能，制药工业企业也已开始发展近红外方法对药物生产过程的各个环节进行监控。并且，近红外光谱技术已得到药品质量管理部门如美国FDA 和加拿大卫生部（Health Protection Branch）的重视。由此可见，近红外光谱技术受到了越来越多的关注。随着近红外光谱仪技术的不断提高和化学计量学的发展，近红外光谱技术
13、在药学领域中的应用将越来越广泛。作者单位：中国药科大学分析计算中心 南京 210009参考文献1 任玉林，等.计算机与应用化学，1998，15(5) 收稿日期：1999-06-07三严三实开展以来，我认真学习了习近平总书记系列讲话，研读了中央、区、市、县关于党的群众路线教育实践活动有关文件和资料。我对个人“四风” 方面存在的问题及原因进行了认真的反思、查摆和剖析，找出了自身存在的诸多差距和不足，理出了问题存在的原因，明确了今后努力的方向和整改措施。现将对照检查情况报告如下，不妥之处，敬请各位领导和同志们批评指正。一、存在的突出问题 一是学习深度广度不够。学习上存在形式主义，学习的全面性和系统性
14、不强，在抽时间和挤时间学习上还不够自觉，致使自己的学习无论从广度和深度上都有些欠缺。学习制度坚持的不好，客观上强调工作忙、压力大和事务多，有时不耐心、不耐烦、不耐久，实则是缺乏学习的钻劲和恒心。学用结合的关系处理的不够好，写文章、搞材料有时上网拼凑，求全求美求好看，结合本单位和实际工作的实质内容少，实用性不强。比如，每天对各级各类报纸很少及时去阅读。因而，使自己的知识水平跟不上新形势的需要，工作标准不高，唱功好，做功差，忽视了理论对实际工作的指导作用。二是服务不深入不主动。工作上有时习惯于按部就班，习惯于常规思维，习惯于凭老观念想新问题，在统筹全局、分工协作、围绕中心、协调方方面面上还不够好。
15、存在着为领导服务、为基层服务不够到位的问题，参谋和助手作用发挥得不够充分。比如，到乡镇、部门、企业了解情况，有时浮皮潦草，不够全面系统。与基层群众谈心交流少，没有真正深入到群众当中了解一线情况，掌握的第一手资料不全不深，“书到用时方恨少”，不能为领导决策提供更好的服务。三是工作执行力不强。日常工作中与办公室同志谈心谈话少，对干部思想状态了解不深，疏于管理。办公室虽然制定出台了公文办理、工作守则等规章制度，但执行的意识不强，有时流于形式。比如，办公场所禁止吸烟，这一点我没有严格执行，有时还在办公室吸烟。四是工作创新力不高。有时工作上习惯于照猫画虎，工作只求过得去、不求过得硬，存在着求稳怕乱的思想
16、和患得患失心理，导致工作上不能完全放开手脚、甩开膀子去干，缺少一种敢于负责的担当和气魄。比如，做协调工作，有时真成了“传话筒”和“二传手” ，只传达领导交办的事项，缺乏与有关领导和同志共同商讨如何把事情做得更好，创造性地开展工作。五是深入基层调查研究不够。工作中，有时忙于具体事务，到基层一线调研不多，针对性不强，有时为了完成任务而调研，多了一些“ 官气”、少了一些“ 士气”。往往是听汇报的多，直接倾听群众意见的少；了解面上情况多，发现深层次问题少。比如，对县委提出的用三分之一时间下基层搞调研活动，在实际工作中却没有做到。即使下基层，有时也是走马观花，蜻蜓点水，让看什么看什么，让听什么听什么。在
17、基层帮扶工作上，有时只注重出谋划策，抓落实、抓具体的少，对群众身边的一些小事情、小问题关心少、关注不够。六是主观能动性发挥不够。自认为在办公室工作多年，已经能够胜任工作，有自满情绪，缺乏俯下身子、虚心请教、不耻下问的态度。对待新问题、新情况，习惯于根据简单经验提出解决办法，创新不足，主观上存在满足现状，不思进取思想，主观能动性发挥不够。七是对工作细节重视不够。作为办公室负责人，存在抓大放小，不能做到知上、知下、知左、知右、知里、知外，有时在一些小的问题上、细节上没有做好，导致工作落实不到位，出现偏差。八是工作效率不是很高。面对比较繁重的工作任务，工作有时拈轻怕重、拖拉应付、不够认真。存在不推不
18、动、不够主动，推一推动一动、有些被动。比如，文稿材料的撰写，有时东拼西凑、生搬硬套、缺乏深入思考。有时也存在着推诿扯皮现象，不能及时完成，质量也难以保证。对于领导交办的事项，有时跟踪、督导的不够，不能及时协调办理，缺乏应有的紧迫感，缺乏开拓创新精神，致使工作效率不高。二、产生问题的原因分析认真反思和深刻剖析自身存在的问题与不足，主要是自己没有加强世界观、人生观、价值观的改造，不注重提高自身修养，同时受社会不良风气的影响，在具体应对上没有很好地把握自己，碍于情面随波逐流。产生问题的原因主要有以下几方面。（一）自身放松了政治理论学习。对政治理论学习的重要性认识不足，重视程度不够。尤其是在处理工作与
19、学习关系方面，把工作当成硬任务，把学习当作软指标，对政治理论学习投入的心思和精力不足，缺乏自觉学习的主动性和积极性。（二）宗旨意识有所淡化。由于乡镇工作比较辛苦，从基层回到机关工作后，产生了松口气的念头，有时不自觉产生了优越感和骄傲自满的情绪。听惯了来自各方面的赞誉之声，深入基层少，对群众的呼声、疾苦、困难了解不够，没有树立较强的大局意识和责任意识，使得自己有时会片面地认为只要做好本职工作，完成领导交办的任务就行了，而未能完全发挥自身的主观能动性，缺乏做好工作应有的责任心和紧迫感。（三）忧患意识不强。只是片面看到了自身工作生活环境的变化，吃苦耐劳的精神有些缺乏，开拓进取、奋发有为、敢于冲锋、勇
20、于担当的锐气有所弱化。有做“ 太平官”的意识，身处领导岗位，求新、求发展意识薄弱，表率作用发挥得不够好，忽视了工作的积极性、主动性和创造性。（四）勤政廉洁意识有所弱化。随着自身经济条件的改善，降低了约束标准，勤俭节约的传统美德有些淡化，对奢靡之风的极端危害性认识不足，没有引起高度重视。诚然，造成自身存 在问题的原因远不止这些，还有很多，如自身的固化思维方式，缺乏居安思危的深层次思考等。三、今后的努力方向和改进措施查摆问题，剖析根源，关键在于“洗澡治病”、解决问题。本人决心从党性原则出发，端正态度、认真对待，在今后的工作中采取强有力措施，立行立改，取得实效。（一）求真务实办公室主任作为承上启下、
21、协调全局、沟通内外的重要角色，要立足发展、改革的新形势、新情况，以务实的作风和良好的品质做出表率。一是增强大局意识。要站在全局高度想问题，立足本职岗位做工作。要注重换位思考，真正做到想领导之所想、谋领导之所谋，及早提出比较成熟的意见和建议，供领导决策参考。要善于从纷繁复杂的事务性工作中解脱出来，理清思路，明确目标，发挥自己应有的作用。二是增强超前意识。要认真研究领会组织意图和领导思路，围绕领导关心的重大问题进行广泛深入的调查研究，为领导决策提供真实情况和可靠依据。要广泛搜集资料，研究各乡镇、机关单位的新情况、新经验、新做法，借“他山之石” 来攻玉，为领导提出决策预案。因此，在想问题、办事情时，
22、要赶前不赶后，尽可能早半拍、快半拍，提高敏感性，增强主动性。唯其如此，才能变被动为主动， “参谋” 才能参在点子上， “助手”才能助到关键处。三是增强创新意识。要强化服务理念，做深、做透、做好服务工作；要以协调、配合作为服务的主要手段和方法，做到服务不越位；要围绕解决难点和热点问题开展服务，切实通过服务和协调把大家普遍关心、关注的热点焦点问题解决好，以实际行动取信于民。（二）勤政为民办公室既是贯彻落实县委、政府决议的执行部门，也是督促落实县委、政府决议的监督部门。破除官僚主义，勤政为民应当做好“四件事” 。一是善于走进群众。从群众中来，到群众中去，是党的各项工作能够取得成功的一大法宝。开展群众
23、路线教育活动，破解“ 官僚主义”，依靠的依然是人民群众。工作中，要力戒高高在上、脱离群众、脱离实际的“ 官老爷” 做派，多与群众接触，从群众中汲取智慧和力量，养成问计于民的好习惯。二是勇于解难事。务实从严，是每个党员干部对待工作的正确态度。要把这种态度落实到每一项工作中去，要戒除贪图淫逸、讲求舒适、怕吃苦、饱食终日、碌碌无为的不良作风，承担起肩上的责任，做到为官一任，作为一方。三是简化办事程序。要急群众所急、想群众所想，尽最大可能提高办事效率，加快办事速度，一切从实际出发，勤俭从政，效率为先。四是接受监督。联系群众更要相信群众，加强民主更要多听民声。工作中时时处处应该考虑到群众利益，自觉主动接
24、受群众监督，让工作开展得更有人气和活力。（三）艰苦奋斗要统筹制定领导干部办公用房、住房、配车、秘书配备、公务接待等工作生活待遇标准，落实不赠送、不接受礼品的规定，切实解决违反规定和超标准享受待遇的各种问题。要结合“治治病”的要求，按照中央八项规定，边学边查边整改，对照镜子，深挖思想根源，净化心灵，摒弃享乐主义，坚持艰苦奋斗，以良好的精神状态和奋发有为的面貌赢取人民群众信任。（四）廉洁自律作为党员干部，无论什么时候，群众本色不能变，群众情怀不能淡。要自觉加强党性修养，牢记全心全意为人民服务的宗旨，净化思想、洗涤灵魂、增强党性、明确航向。在始终保持为人民服务中追求高雅的生活情趣、锻造健全和谐的心理状态、
