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1、 药物相互作用 - 论文关键字：结合 引起 浓度 药物 吸收 作用 影响 不良反应 代谢 相互作用 各种药物单独作用于人体，可产生各自的药理效应。当多种药物联合应用时，由于它们的相互作用（interatins ） ，可使药效加强或副作用减轻，也可使药效减弱或出现不应有的毒副作用，甚至可出现一些奇特的不良反应，危害用药者。因此，必须重视药物相互作用问题。 药物相互作用主要是探讨两种或多种药物不论通过什么途径给予（相同或不同途径，同时或先后）在体内所起的联合效应。但从目前水平来看，多数情况下只能探讨两种药物间的相互作用。超过两种以上的药物所发生的相互作用比较复杂，目前研究工作尚不多，此处主要探讨两

2、种药物间的相互作用。 临床上常将一些药物合并给予，如在输液中添加多种注射药物。此时，除发生药物相互作用外，还可能发生理化配伍变化。有关这方面内容另行讨论。 1.2 药物相互作用对临床治疗的影响 药物相互作用，根据对治疗的影响，可分为有益的和有害的，尚有一些属争议性的。 7.1.2.1 有益的相互作用 联合用药时若得到治疗作用适度增强或副作用减轻的效果，则此种相互作用是有益的。例如： （1）多巴脱羧酶抑制剂（卡比多巴或苄丝肼）可抑制左旋多巴在外周的脱羧。两者合用可增加药物进入中枢而提高疗效，并减少外周部位的不良反应。 （2）甲氧苄啶（TP）使磺胺药增效。 （3 ）阿托品和吗啡联用，可减轻后者所引

3、起的平滑肌痉挛而加强镇痛作用等。 7.1.2.2 不良的药物相互作用（adverse drug interatins） 分下面几种类型： （1 ）药物治疗作用的减弱，可导致治疗失败。 （2 ）副作用或毒性增强，可引起不良反应。 （3）治疗作用的过度增强，如果超出了机体所能耐受的能力，也可引起不良反应，乃至危害病人等。 有关内容在后面进一步探讨。 7.1.2.3 有争议性的相互作用 有一些相互作用在一定条件下是有益的，可为医疗所利用，但在其他时候也可以是有害的，常引起争议。如钙盐可增强洋地黄类的作用，一般认为应禁止联用。在很少数的特殊情况下，却需要联用，但必须在严密监护条件下进行。类似的情况不很

4、多。此时，应根据实际情况进行判定。 7.1.2.4 重点注意问题 实际上对于药物相互作用中，有益的相互作用是很少的，而不良的相互作用和有争议性的相互作用是较普遍的，即大多数的药物相互作用中包含了不安全因素，可能引起不良反应和意外。因此，不良的相互作用和有争议性的相互作用是应该重点注意的问题。 1.3 药物相互作用的分类 药物相互作用，按照发生的原理，可分为药效学相互作用和药物代谢动力学相互作用两大类。这两类相互作用都可引起药物作用性质或强度的变化。此外，还有掩盖不良反应的相互作用，它不涉及药物的正常治疗作用，只涉及某些药物副作用或毒性，掩盖不良反应的表现。 各类药物不良反应分述于后。 2 药效

5、学相互作用 2.1 药效学相互作用的发生 药物作用的发挥，可视为它和机体的效应器官、特定的组织、细胞受体、或某种生理活性物质（如酶等）相作用的结果。如不同性质的药物对“受体”可起激动（兴奋）或阻滞（拮抗、抑制）作用。两种药物作用于同一“受体”或同一生化过程中，就可发生相互作用，产生效应的变化。 2.2 药效学相互作用引起的药效变化 一般地说，作用性质相同药物的联合应用，可产生效应增强（相加、协同） ，作用性质相反药物的联合，其结果是药效减弱（拮抗） 。因此，可将药效学相互作用分成“相加” 、 “协同”和“拮抗”等 3 种情况。 7.2.2.1 相加 相加是指两种性质相同的药物联合应用所产生的效

6、应相等或接近两药分别应用所产生的效应之和。可用下式来表示（设 A 药和 B 药的效应各为 1）： A（1 ）B （1）2 7.2.2.2 协同 又称增效，即两药联合应用所显示的效应明显超过两者之和，可表示为： A（1）B（1 ）2 7.2.2.3 拮抗 即降效，即两药联合应用所产生的效应小于单独应用一种药物的效应，可表示为（如 A 药的效应为 1）： A（1）B（1 ）1 2.3 药效学不良反应释例 （1）双异丙吡胺加 -阻滞药：这是一个药效增强的例子。两药均有负性肌力作用，均可减慢心率和传导，合用时效应过强，可致窦性心动过缓和传导阻滞，及至心脏停搏。只有严密监护下方可联合应用，以保安全。 （

7、2）红霉素加阿司匹林：两者均有一定的耳毒性，各自单独应用毒性不显著（阿司匹林可偶致耳鸣） 。联合应用则毒性增强，易致耳鸣、听觉减弱等。具有耳毒性的药物尚有氨基糖苷抗生素、呋塞米等。 （3 ）氯丙嗪与肾上腺素；氯丙嗪具有 -阻滞作用，可改变肾上腺素的升压作用为降压作用。使用氯丙嗪过量而致血压过低的患者，若误用肾上腺素以升压，则反导致血压剧降。 （4 ）氯丙嗪与苯海索（安坦）：较大剂量的氯丙嗪用于精神病治疗常可引起锥体外系反应（副作用） 。苯海索具有中枢抗胆碱作用，可减轻锥体外系反应。 但氯丙嗪也具一定的抗胆碱作用。联合应用时可显示较强的外周抗胆碱作用，不利于治疗。本例既是拮抗某一副作用，又是另一

8、副作用加强的一个例子。 （5）应用降糖药常因引起低血糖而产生心悸、出汗反应，使用普萘洛尔可掩盖这些反应，但由于 -阻滞药可阻抑肝糖的代偿性分解，而使血糖更加降低，增加了发生虚脱反应的危险性。心脏选择型 -阻滞药（阿替洛尔、美托洛尔等）抑制肝糖分解的作用较轻，但用仍有掩盖低血糖反应的作用，均应避免联合应用。这是一个使副作用加剧并掩盖不良反应的相互作用例子。 3 药物代谢动力学相互作用 3.1 定义和分类 一种药物的吸收、分布、代谢、排泄、清除速率等常可受联合应用的其他药物的影响而有所改变，因而使体内药量或血药浓度增减百致药效增强或减少，这就是药物代谢动力学的相互作用。 这种相互作用可以是单向的，

9、也可以是双向的。药物 A与药物 B 联合应用，A 使 B 的吸收、分布、代谢或消除起变化，而 B 则对 A 无作用，这是单向的。而当 A 作用于 B 的同时， B 也对 A 有作用，这就是双向的。以下式表示 : 单向相互作用：AB（或） 双向的相互作用：A （或）B（或） 上式中，横向箭头示作用方向；括号中的箭头示效应的增强或降低。 药物代谢动力学相互作用，根据发生机制的不同，可进一步分为：影响药物吸收的相互作用；影响药物血浆蛋白结合的相互作用；药酶诱导作用；药酶抑制作用；竞争排泌；影响药物的重吸收等。 3.2 影响药物吸收的相互作用 本类相互作用发生于消化道中。经口给予的药物，其吸收可受到种

10、种因素的影响。本类相互作用尚可进一步分为： 7.3.2.1 加速或延缓胃排空 加强胃肠蠕动的药物如西沙必利等可使胃中的其他药物迅速入肠，使其在肠道的吸收提前。反之，抗胆碱药则抑制胃肠蠕动，使同服药物在胃内滞留而延迟肠中的吸收。 7.3.2.2 影响药物与吸收部位的接触 某些药物在消化道内有固定的吸收部位。如核黄素和地高辛只能在十二指肠和小肠的某一部位吸收，甲氧氯普胺等能增强胃肠蠕动，使肠内容物加速移行，由于药物迅速离开吸收部位而降低疗效。相反，抗胆碱药减弱胃肠蠕动，使这些药物在吸收部位潴留的时间延长，由于增加吸收而增效，而左旋多巴则可因并用抗胆碱药延迟而入肠减缓吸收，因之降效。 7.3.2.3

11、 消化液分泌及其 pH 改变 消化液是某些药物吸收的重要条件。如硝酸甘油片（舌下含服）需要充分的唾液帮助其崩解和吸收。若使用抗胆碱药，由于唾液分泌减少而使之降效。 许多药物在 pH 较低的条件下吸收较好，并用制酸药则妨碍吸收。抗胆碱药、H2 阻滞药及奥美拉唑等均减少胃酸分泌，也起阻滞吸收作用。大环内酯类抗生素在 pH 较高的肠液中吸收差。麦迪霉素肠溶片，虽然可减少在胃中被胃液破坏，但实际上进入肠道崩解后，在 pH 6.5 时吸收极差。故现已不再生产肠溶片而改成胃溶片。 3.3 竞争血浆蛋白 7.3.3.1 药物与血浆蛋白的结合 许多药物在血浆内可与血浆白蛋白结合。通常，药物（D）是有活性的，与

12、蛋白（ P）形成的结合物（DP）为大分子不能透膜进入作用部位，就变为无活性的。但这种结合是可逆的，DP 可逐渐分解，重新释出有活性的药物，可用下式表示： DPDP 各种药物与蛋白结合有其特定的比率，如氨基比林为15，保泰松为 98，苯巴比妥为 20，吲哚美辛为 90，磺胺二甲嘧啶为 30，华法林为 95，磺胺多辛为 95，甲苯磺丁脲为 95。 如果由于某些原因（如白蛋白低下，药物不能充分与之结合或由于药物相互作用）使结合率降低，则体内未结合型药物的比率相应增多，而药物的组织分布也随之增多，因之药物效应增强，药物的消除也往往加快。 7.3.3.2 竞争血浆蛋白的药物相互作用 不同的药物分子与血浆

13、蛋白的结合能力有差别。两种药物联合应用时，结合力强的药物分子（以 D1 表示）占据了血浆蛋白分子，使结合力较弱的药物分子（以 D2 表示）失去（或减少）了与血浆蛋白结合的机会。或者，结合力强者使弱者自结合物中置换出来。致使结合力较弱的药物未结合型的在体内浓度升高而显示较强的效应。竞争结合和置换反应可用下式表示： D1D2PD1 PD2 D2PD1D1PD2 竞争血浆蛋白发生在那些蛋白结合率较高的药物分子间才有临床意义。如甲苯磺丁脲的正常结合率为 95，未结合型者为 5。如若结合率降为 90，未结合型者即为 10，即血中未结合型者浓度增加 1 倍，药效可明显增强。又如磺胺二甲嘧啶，其正常结合率为

14、 30，未结合型者为 70，其结合率即使由 30降为 15，则未结合型者增至 85，即只增高约 20，药效变化不如前者显著。 在实际工作中，水合氯醛、氯贝丁酯、依他尼酸、萘啶酸、甲芬那酸、吲哚美辛、二氮嗪、阿司匹林、保泰松、长效磺胺等均有较强的蛋白结合能力。它们与口服降糖药、口服抗凝药、抗肿瘤药（如 TX）等联合应用，可使后面一些药物的未结合型者血浓度升高。如不注意，可致意外。 3.4 抑制药物代谢酶（酶抑作用） 7.3.4.1 药物在体内的代谢 药物在体内代谢的一般是经酶的催化，使药物由有活性者转化为无活性的代谢物（或低活性物） 。也有少数药物（前体药物）在体内转化为有活性的药物而起作用。体

15、内酶活性的变化必然会对药物代谢产生影响，而使其疗效相应变化。 7.3.4.2 酶抑药物相互作用 有些药物具有抑制药物代谢酶活性的作用，可使其他药物的代谢受阻，消除减慢，血药浓度高于正常，药效增强，同时也有引起中毒的危险。举例如下。 表 1-9 某些药物的酶抑相互作用 酶抑药物(A)联用药物(B) 相互作用及后果 氯霉素双香豆素类 B 代谢受阻，可引起出血 环丙沙星茶碱 B 代谢受阻，血浓度升高，出现不良反应，甚至可致死 红霉素茶碱同上 呋喃唑酮麻黄碱、间羟胺 B 血浓度上升。血压异常升高 别嘌呤醇巯嘌呤，硫唑嘌呤 A 抑制黄嘌呤氧化酶，使 B 的代谢受阻，效应增强，有危险性 7.3.4.3 具

16、有酶抑作用的药物 以下是一些具有较强酶抑作用的常见药物：别嘌呤醇、乙胺碘呋酮、氯霉素、氯丙嗪、西咪替丁、环丙沙星、右丙氧芬、地尔硫、乙醇（急性中毒时） 、红霉素、丙米嗪、异烟肼、酮康唑、美托洛尔、甲硝唑、咪康唑、去甲替林、口服避孕药、羟保泰松、奋乃静、保泰松、伯氨喹、普萘洛尔、奎尼丁、丙戊酸钠、磺吡酮、磺胺药、硫利达嗪、甲氧苄院、维拉帕米等。遇有这些药物时应警惕酶抑相互作用的发生。 3.5 诱导药物代谢酶（酶促作用） 和酶抑作用相反，某些药物具有诱导药物代谢酶、促使酶活性加强，可使其他药物代谢加速，而失效亦加快。对于前体药物，则酶促药物可使其加速转化为活性物而加强作用。以下是一些例子。 某些酶

17、促药物相互作用 酶促作用（A）联用药物（B ）相互作用及后果 苯巴比妥口服抗凝药 B 加速失效 苯巴比妥多西环素 B 的抗菌作用减效 苯巴比妥维生素 KB 减效可引起出血 利福平口服避孕药 B 加速代谢失效，可引起意外怀孕或突破性出血 苯巴比妥环磷酸胺 B 为前体药物，在体内代谢为醛磷酸胺而作用，加速代谢可加强细胞毒性 具有酶诱导作用的常见药物有：巴比妥类（苯巴比妥为最） 、卡马西平、乙醇（嗜酒慢性中毒者） 、氨鲁米特、灰黄霉素、氨甲丙酯、苯妥英、格鲁米特、利福平、磺吡酮（某些情况下起酶抑作用）等。 3.6 竞争排泌 7.3.6.1 药物的肾脏排泄 许多药物（或其代谢产物）通过肾脏随尿排泄。其

18、中有些是通过肾小球滤过而进入原原的。也有的则通过肾小管分泌而排入原尿（排泌） 。在某些情况下也可兼而有之。进入原尿的药物，有一部分可由肾小管重新吸收进入血液，有相当多的部分则随尿液排出体外。 7.3.6.2 竞争排泌的发生 两种或两种以上通过相同机制排泌的药物联合应用，就可以在排泌部位上发生竞争。易于排泌的药物占据了孔道，使那些相对较不易排泌的药物的排出量减少而潴留，使之效应加强。例如丙磺舒可减少青霉素、头孢菌素类的排泄而使之增效；丙磺舒减少甲氨蝶呤（TX）的排泄而加剧其毒性反应，保泰松使氯磺丙脲潴留而作用加强等。 3.7 影响药物的重吸收 7.3.7.1 弱电解质分子透膜重吸收 药物进入原尿

19、后，随尿液的浓缩，相当多的水分、溶质（包括部分药物）能透膜重新进入血流。多数药物是以被动转运方式透膜重吸收的。被动透膜与药物分子的电离状态有关。离子态的药物因其脂溶性差且易为细胞膜所吸附而不能以被动转运方式透膜，只有分子态的药物才能透膜重吸收。 人体血浆的 pH 为 7.4，比值相对稳定。当有外来的酸或碱进入血液，血浆缓冲系统即加以调节。多余的酸或碱可排泌进入尿液而影响其 pH（可由 58 不等） 。某些食物也可影响尿的 pH 值。 7.3.7.2 尿液 pH 变化对弱电解质类药物透膜重吸收的影响 酸类药物在溶液中有下列平衡： HAH+A- H+浓度对这一平衡起重要作用。在 pH 较低（H+较

20、多）时，这一平衡向左移动，即其中弱酸的分子增多而离子（盐）减少。反之，在 pH 较高（即 H+较少）的溶液中，平衡向右移动，弱酸较多以盐的形式存在，而游离酸（分子）相对减少。 弱碱在溶液中有如下平衡： BH+BH+ 上式中，BH+为弱碱盐（离子） ；B 为弱碱（分子） 即随 H+增多（ pH 下降）弱碱的离子态部分相应增多，而 H+减少（pH 上升）则分子态部分相应增多。 弱电解质类药物的透膜取决于膜两侧体液的 pH 差。当尿液 pH血液 pH 时：弱酸加速排出，弱碱重吸收增多而潴留。当尿液 pH血液 pH 时；弱碱加速排出，而弱酸潴留。 3.7.3 应用示例 盐酸、氯化铵是酸化尿液的标准药物

21、，可使尿液 pH降为 5 左右，有利于有机碱类药物的排泄，而使有机酸类潴留。 碳酸氢钠可使尿液 pH 上升为 8 左右，使有机酸类药物加速排泄，而有机碱则潴留。 其他对尿液 pH 有影响的药物也有同样作用。 4 掩盖不良反应 掩盖不良反应并不是真正的药物相互作用，而是当使用某种药物出现不良反应时，同时使用的其他药物掩盖了不良反应的症状。 掩盖不良反应不是对不良反应的对症治疗措施。它只给患者以虚假的自我良好感觉，而不减轻不良反应严重性。 掩盖不良反应的实例如下： -阻滞药掩盖降糖药引起的低血糖反应（出汗、心悸等） ，而不改善血糖水平。 抗组织胺药物可掩盖氨基糖苷类抗生素所引起的眩晕，而不减轻其耳

22、毒性。 掩盖不良反应可加重不良反应的危害性，造成更严重的后果。药物相互作用的计算机模拟和预测 (deling Preditin f Drug Interatins)药物相互作用(drug interatins)是指两种或两种以上的药物同时服用时引起的其中一个或几个药物的效应的改变。许多慢性疾病（如艾滋病）患者需要同时服用多种药物，这些药物之间可能会相互作用，导致药效的增强或减弱。有时候我们可以利用药物相互作用在合并治疗时达到期望的效果，但大多数情况下我们希望避免药物相互作用。不少药物（如 ibefradil）在上市后因药物相互作用导致严重的药物不良反应而被迫停止销售，不仅对病人带来危害，也为制

23、药公司带来巨大的经济损失。药物相互作用的类别 (Types f Drug Interatins)药物相互作用可按不同的机理分成多种：(1)药剂学的相互作用，即制剂之间可以发生物理化学反应；(2) 药物动力学的相互作用，即影响药物的吸收、分布、代谢和排泄；(3) 药效学的相互作用，如改变受体的敏感性等。其中文献报道最多的是代谢性药物相互作用。代谢性药物相互作用可分为对酶的抑制作用(inhibitin)和诱导作用(indutin)，其中对酶的抑制作用按机理又可分为可逆性，半可逆性和不可逆性三类。可逆性抑制包括三种：竞争性抑制(petitive inhibitin)，非竞争性抑制(nnpetitiv

24、e inhibitin)和反竞争性抑制(unpetitive inhibitin)。近年来，随着对药物代谢的深入认识和体外代谢试验的发展，药物相互作用的计算机模拟和预测正逐渐成为药物研发过程中的一项重要工具。在这里重点介绍几种最常见的药物相互作用，即竞争性抑制(petitive inhibitin，可逆性相互作用的一种) 、机理性抑制(ehanis-based inhibitin，不可逆相互作用)以及诱导作用(indutin) 。可逆性抑制 (Reversible Inhibitin) 可逆性抑制包括三种：竞争性抑制(petitive inhibitin)，非竞争性抑制(nnpetitive

25、inhibitin)和反竞争性抑制(unpetitive inhibitin)。竞争性抑制（图 1.1）指的是抑制剂和底物竞争游离酶的结合部位, 这种抑制表观上使得 K增大，而 Vax 不变；非竞争性抑制（图 1.2）指的是抑制剂不仅与游离酶结合，也可以与酶-底物复合物结合，这种抑制表观上使得 Vax 变小，但 K 不变；反竞争性抑制（图 1.3）指的是抑制剂只与酶-底物复合物结合，而不与游离酶结合，这种抑制作用使得 Vax 和 K 都变小，但 Vax/K 比值不变。机理性抑制 (ehanis-based Inhibitin) 机理性抑制（图 2）指的是抑制剂（这里也称作灭活剂，inativa

26、tr) 和酶形成的结合物被酶激活后不可逆地使酶失去活性。这种抑制作用的主要特征是抑制剂通过杀死酶而影响其自身和其他药物的代谢。体内会合成新的酶来取代被杀死的酶，这个过程需要一定的时间（大约 4-7 天，取决于该种酶的体内合成的半衰期） 。因此机理性抑制呈现时间依赖性(tie-dependent) ，往往抑制剂从体内清除后其抑制作用还会存在一段时间。具体请参见 ref1。诱导作用(Indutin) 机体内各种酶的含量会收到基因、饮食、疾病和外源物（xenbitis，如药物）的影响。通常情况下，体内酶的合成和代谢处于动态平衡，因此酶的含量是稳定的。一些药物通过促进酶的合成或降低酶的代谢而增加酶的含

27、量，这就是诱导作用。前一种机理（即促进酶的合成）比较常见。人体内的许多酶是可诱导的，如YP1A1、 YP1A2、YP2B6、YP28、YP29、YP219 、YP2E1、YP3A4 等。酶的含量的上升会导致加快药物的代谢，从而使药效降低甚至失去药效。与机理性抑制类似，诱导作用也呈现时间依赖性(tie-dependent)。诱导剂作用一段时间（通常是几天）后诱导作用才会体现出来。许多诱导的机制目前还没有完全搞明白，具体请参见 ref2。药物相互作用的预测 (Preditin f Drug Interatins) 应用体外试验的药物相互作用数据和其他一些相关信息（如剂量、药物的血浆蛋白结合率等）可

28、以定量或定性地预测体内的药物相互作用。然而目前文献报道中关于体内药物相互作用的定量预测有一些失败的例子，原因之一是预测的准确性往往受到体外数据的准确性的影响，另外一个原因是我们对药物与机体之间作用的一些机理（如转运体的作用）还缺乏了解。尽管如此，定性预测药物之间的相互作用仍有助于新药的筛选，并能有效地减少不必要的临床试验。 【溶限效应】 又称临界值效应，利用很少量的抑制剂防止大量沉积从溶液中析出的能力。当抑制剂的浓度较低时，阻垢（防止沉积从溶液中析出）率较低，当抑制剂的浓度达到一个临界浓度时，该抑制剂的阻垢率发生突跃，达到一个很高的水平，再继续增加抑制剂的浓度，阻垢率逐渐趋于平稳。 例如：对于

29、磷酸钙垢（a3（ P4）2） ，抑制剂 YSS-93 的浓度与与阻垢率如下（左侧为 YSS-93 溶液浓度，右侧为阻垢率） 4.0/g.L1 3.80 6.0/g.L1 13.59 8.0/g.L1 96.74 10.0/g.L1 98.91 12.0/g.L1 100.00 15.0/g.L1 100.00 由表可知，YSS 93 对磷酸钙垢具有阻垢性能，并存在“临界值效应” 。在临界浓度 8.0 g/L 以下，YSS93 对磷酸钙垢的阻垢能力较差，浓度增至临界浓度时，其对磷酸钙垢的阻垢率发生突跃，由 13.59%增至96.74%，再继续增加浓度，阻垢率逐渐趋于平稳。 【协同效应】 Kuhn

30、 于 1992 年在毛细管电泳中发现了协同效应，他们用 18-冠-6- 四羧酸和 - 环糊精组成的混合手性添加剂，分离度远大于使用单独的手性添加剂。在此情况下力格化合物在不同比例的混合固定液上的相对保留值（）是向上弯曲或向下弯曲的曲线。向上弯曲是正协同效应，向下弯曲是负协同效应。 在气相色谱中混合固定液的典型协同效应： 用全戊基 -环糊精（pp-D ）与AgN3（聚乙二醇 400 作溶剂）组成混合固定液，分离二甲苯异构体，在 pp-D 为2/3， AgN3 为 1/3 的混合比例时，二者的 值最大，比在单独固定液柱上的 值都要大。【协同效应】 在血红蛋白与氧结合的过程中，首先一个氧分子与血红蛋

31、白四个亚基中的一个结合，与氧结合之后的珠蛋白结构发生变化，造成整个血红蛋白结构的变化，这种变化使得第二个氧分子相比于第一个氧分子更容易寻找血红蛋白的另一个亚基结合，而它的结合会进一步促进第三个氧分子的结合，以此类推直到构成血红蛋白的四个亚基分别与四个氧分子结合。而在组织内释放氧的过程也是这样，一个氧分子的离去会刺激另一个的离去，直到完全释放所有的氧分子，这种有趣的现象称为协同效应。药物相互作用的机理（1 ）药剂学的相互作用： 两种或两种以上的药物制剂可以发生种种物理、化学反应，可以产生沉淀，在一般情况下注射之前就可以避免。但是有时候沉淀不明显，例如 20%磺胺嘧啶钠注射液（pH 约为 9.51

32、1）与 10%的葡萄糖注射液（pH 约为 3.25.5）混合后，pH 值改变，可使磺胺嘧啶结晶析出，进入微血管后可引起栓塞，导致周围循环衰竭。 有的药物本身的溶解度很小，在制作注射剂时需加增溶剂。此注射加入其它静脉输注有液体，使增溶剂实际上被稀释。如氢化可的松注射剂可作成 50%乙醇的溶液，如与其它水溶性注射剂混合，乙醇被稀释，氢化可的松的溶解度降低可发生不易觉察的沉淀，引起不良反应。（2）药代动力学的相互作用： 影响药物的吸收：止泻药、抗胆碱药，如地切诺酯、氯苯哌酰胺、颠茄、阿托品等能使肠蠕动减弱，使一些口服药物在消化道内停留的时间延长，吸收增加，血浓度升高，可引起不良反应的增加，如丙胺太林

33、（普鲁本辛）与地高辛合用，后者的血浓度可提高 30%左右。 口服地高辛以后，部分药物可在肠道细菌的作用下转化为无强心作用的双氢地高辛和双氢地高辛甙元，但口服红霉素等药物后可抑制肠道里这些细菌的转化作用，使地高辛的转化减少，在肠道里的吸收增加，血浓度升高，可引起中毒。 影响与血浆蛋白的结合：大多数药物吸收后，在不同程度上可与血浆蛋白结合。这种结合有可逆性，结合型与游离型药物保持一定的动态平衡。结合型药物一般没有药理活性。当游离型药物的浓度降低时，被结合的药物又能再分离出来。这种机制有利于避免血药浓度一下子过高，也可以延长药物的治疗作用时间。 不同的药物与血浆蛋折的结合力不同。当两种药物合用时，结

34、合力强的药物可把结合力弱的药物置换出来，使后者游离型的药物浓度增加，引起不良反应。例如磺胺类、水杨酸类药物保泰松、可以置换甲苯磺丁脲等口服降血糖药，引起低 血糖反应；保泰松、羟基保泰松、水杨酸类、氯贝丁枉费（安妥明） 、苯妥英钠可置换双香豆素、华法林等抗凝血药，引起凝血障碍、出血等。 影响药物的生物转化：大部分药物进入人体后主要在肝脏内经微粒体酶的催化而代谢，如肾脏和血浆上的酶对药物也有转化作用。 不少药物在反复应用时可使微粒体酶的活性增加，使其它药物的代谢加速，药效减弱。也有些药物能抑制微粒体酶的活性，使其它药物的代谢减慢，导致血浓度升高，引起不良反应，使如胺碘酮可使奎尼丁、普鲁卡因的血浓度

35、升高；甲硝唑可使口服抗凝药、苯妥英钠的血浓度升高；雷尼替丁、酮康唑、达那唑可使环孢素的代谢受阻，环孢素又能使强的松的代谢减慢；氯霉素、异烟肼、单胺氧化酶抑制剂能减慢苯妥英钠的代谢等。 另一方面，有些药物进入人体后，需经代谢后才能表现出药物理活性，如环磷酰胺需在肝细胞内经细胞色素 P450 的作用，生成醛磷酰胺后才有抗肿瘤作用。如同时服用苯巴比妥可加速其转变过程，提高醛磷酰胺的血浓度，也能增加不良反应。 影响肾脏的排泄：除吸入麻醉药外，大多数药物由肾脏排出体外。药物从肾脏排出体外，主要通过肾小球滤过、肾小管分泌的途径。肾小管还有被动和主动重吸收的功能。 肾小管的分泌是一个主动转运过程，要通过特殊

36、的转运载体，包括酸性药物载体和碱性药物载体。当两种酸性药物（或碱性药物）合用时，可相互竞争酸性（或碱性）载体，竞争力弱的由肾小管分泌途径排出的就少，可以引起一些不良反应，例如痛风病人合用丙磺舒和消炎痛，后者的不良反应发生率可明显增加。双香豆素也能减少氯磺丙脲由肾小管分泌排出，引起低血糖反应。 肾小管的重吸收率可受尿液 pH 的改变而改变，例如奎尼丁与氢氯噻嗪合用，后者可使尿液碱化，前者大部分不解离，脂溶性强，易被肾小管重吸收，使血浓度升高，引起心脏毒性反应，如必需用利尿药，可改用不使尿液碱化的速尿等利尿药。 （3）药效学的相互作用： 两种药物合用时，一种药物可以对另一药物的血浓度没有明显影响，

37、但可以改变后者的药理效应。 改变组织或受体的敏感性：一种药物可使组织或受体对另一种药物的敏感性增加。例如排钾利尿药可降低血钾浓度，使心脏对强心甙药物的敏感性增加，容易发生心律失常。长期服用胍乙啶后使肾上腺素受体的敏感性增强，可使去甲肾上腺素或肾上腺素的升压作用增强。锂制剂与甲基多巴和氟哌啶醇合用，可引起严重的帕金森氏综合征和精神失常。 对受体以外部位的影响：这一类相互作用可能与受体无关，如麻醉性镇痛药、乙醇、抗组胺药、抗忧郁药、抗惊厥药可加强催眠药的作用、利尿药、麻醉药、中枢神经系统抑制剂和心得安能加强抗高血压药物的降血压作用，引起不良反应。优降宁和多巴胺类药物或胍乙啶合用可引起血压升高等。 改变体液和电解质的平衡：这种相互作用多发生在作用于心肌、神经肌肉突触传递及肾脏的药物，例如甘珀酸钠（生胃酮钠） 、两性霉素 B 和排钾利尿药可增加强心甙的毒性；注射琥珀胆碱突然释出的钾可使合用强心甙的病人产生窦性心律失常；保泰松、吲哚美辛可加重皮质激素类的水钠潴留等