1、国匪L登堂塞盍垫!生!旦筮丝鲞筮!期堡!型i塑：壁垒垫!，!：丝，：!咖啡因在新生儿的临床应用进展邵玉(综述) 富建华(审校)【摘要】 咖啡因为甲基黄嘌呤生物碱化合物，目前认为，与茶碱类相比，用于预防和治疗早产儿呼吸暂停，该药不仅疗效显著且安全，不需要监测血药浓度。近年来报道，咖啡因对提高拔管撤机成功率、降低早产儿支气管肺发育不良发生率、减少手术关闭动脉导管的风险，以及改善早产儿远期神经系统预后均有一定的益处。【关键词】 咖啡因；呼吸暂停；新生儿Progress in clinical application of caffeine in neonates Shao Yu，砌JianhuaDe
2、partment of Neonatology，Shengjing Hospital of China Medical University，Shenyang 110004，China【Abstract】 Caffeine is a methylxanthine alkaloid compound，which is not only effective，but also safe andneednt monitor the plasma concentmtion for the prevention and treatment of apnea in preterm infants，compa
3、redwith theophyllineIn recent years，it has been reported that caffeine is beneficial to improve weaning extubationsuccess rate，reduce the incidence of bronchopulmonary dysplasia in preterm infants，reduce the risk of surgicalclosure of patent ductus arteriosusand improve the longterm neurological out
4、come in preterm infants【Key words】 Caffeine；Apnea；Newbom随着极早早产儿(胎龄不足28周)的不断增加，新生儿重症监护病房中咖啡因的应用逐渐普及。大量研究表明，与经典治疗早产儿呼吸暂停的茶碱类相比，咖啡因不仅疗效显著，且喂养不耐受、心动过速等不良反应发生率较少。此外，咖啡因除治疗早产儿呼吸暂停外，对肺和神经系统保护作用也备受新生儿医生的关注。因此，本文将对咖啡因预防和减少呼吸暂停、提高拔管撤机成功率、降低早产儿支气管肺发育不良(bronchopulmonary dysplasia，BPD)发生率、减少手术关闭动脉导管的风险，以及改善早产儿远期
5、神经系统预后等进行综述。1咖啡因的作用机制咖啡因为甲基黄嘌呤生物碱化合物，作为一种中枢神经系统兴奋剂，主要作用包括刺激呼吸中枢、阻断腺苷受体和改善呼吸肌的功能等。11 刺激呼吸中枢 咖啡因能增加化学感受器对CO：的敏感性，亦可降低CO：阈值，在PaCO：处于较低水平时即可产生刺激呼吸的作用，通过提高中枢吸气作用而提高每分通气量，且不改变呼气时间；同时神经冲动传递增快，减少快速动眼睡眠，从而减少呼吸暂停的发生次数。咖啡因还可以减弱低氧对呼吸的抑制作用，减少周期样呼吸。研究表明，咖啡因对刺激呼吸中枢效应要强于茶碱，且不良反应较少，对DOI：103760cmajissn167344082017020
6、16作者单位：110004沈阳，中国医科大学附属盛京医院新生儿科通信作者：富建华，Email：fujhsj-hospitalorg综述茶碱治疗不耐受的婴儿有效。12阻断腺苷受体 中枢神经系统的腺苷受体分为A1、A2(又分为A2a和A2b亚型)和A3三大类。咖啡因是非选择性腺苷受体拮抗剂，在体内主要阻断A1和A2a受体发挥其药理作用，并且其对腺苷受体的作用会继发性导致去甲肾上腺素、多巴胺、5一羟色胺、乙酰胆碱与谷氨酸等神经递质的释放。13改善呼吸肌的功能新生儿胎龄越小，膈肌越容易疲劳，胸壁易变形，反射性地抑制膈肌运动，肋间肌发育差，胸壁前后径短旧J。咖啡因主要是通过增加细胞内钙离子浓度和肌质网对
7、钙离子的通透性，增加膈肌收缩，减缓膈肌疲劳，并改善呼吸肌的收缩力，从而增加心脏排出及氧合作用，减少低氧血症的发生。2咖啡因在新生儿的临床应用21 减少呼吸暂停的发生 呼吸暂停是早产儿常见临床表现之一，其发生与体重和胎龄密切相关。在出生体重小于2 500 g，胎龄在34周以上的新生儿发生率为25，然而在胎龄不足34周的早产儿，依据胎龄大小，呼吸暂停的发生率波动于35到85；体重小于1 000 g的超低出生体重儿约90会发生呼吸暂停J。甲基黄嘌呤生物碱包括咖啡因和茶碱，是预防和治疗早产儿呼吸暂停的主要药物，特别是咖啡因，因其疗效好，血药浓度稳定，不良反应小等特点，较茶碱的应用更为普遍。20世纪70
8、年代末，Aranda等H o首次证实了咖啡万方数据垦匾L型堂盘查!Q!生!旦筮竺鲞筮!翅!堕!旦!韭塑：垫!Q!：y!：丝：垒垃：兰因在治疗早产儿呼吸暂停的有效性和安全性之后，大量的临床研究报道，咖啡因预防和治疗早产儿呼吸暂停的疗效肯定。进一步研究发现，咖啡因治疗呼吸暂停不仅有效，且不良反应更少。有研究表明，茶碱和咖啡因在短期内治疗早产儿呼吸暂停的疗效没有差别，但是咖啡因组患儿出现心动过速和喂养不耐受等一些不良反应较茶碱组更少一些H o。还有学者通过一项随机对照试验比较了茶碱、咖啡因和氨茶碱(对照组为安慰剂)在预防和治疗早产儿呼吸暂停方面的疗效，结果表明：在治疗开始的27 d，甲基黄嘌呤生物碱
9、(茶碱、氨茶碱和咖啡因)对于减少呼吸暂停的发生和机械通气的应用是有效的，但是咖啡因具有更好的远期预后，不仅可以减少呼吸暂停的发生次数，而且可以降低正压通气的发生率及动脉导管需要手术关闭的发生率以及纠正胎龄36周慢性肺疾病的发生率J。Schmidt等。刊证实了咖啡因治疗早产儿呼吸暂停短期和长期的安全性，但对极早早产儿远期神经系统发育的影响尚需要进一步研究。此外，咖啡因也被用于术后的早产儿呼吸暂停，有报道，约47-49的早产儿在经历手术后会出现呼吸暂停，而此类患儿给予咖啡因后会明显减少呼吸暂停的次数坤J。22促进拔管，减少撤机失败风险需较长时问机械通气的早产儿，特别是超低出生体重儿，由于呼吸肌动力
10、不足，往往在撤机后因为呼吸暂停和高碳酸血症需再次插管行机械通气。而咖啡因能改善膈肌收缩功能，增加每分通气量，以及提高中枢神经系统的兴奋性等作用，有助于成功拔管，并减少撤机失败风险。研究表明，与氨茶碱比较，咖啡因在提高拔管成功率的同时，可以改善其他预后，如降低支气管肺发育不良、手术关闭动脉导管，以及随访到1821个月时的病死率和致残率J。还有报道，在生后1周内或者机械通气期间给予咖啡因，可以明显提高撤机的成功率，降低拔管失败再上机的风险，但该研究对咖啡因的使用剂量并没有评估【1引。Steer等报道，大剂量咖啡因负荷量80 mg(kgd)和维持量20 mg(kgd)在准备拔管前24 h或者撤机后6
11、 h给药相对于常规剂量负荷量20 mg(kgd)和维持量5 mg(kgd)能更明显提高早产儿撤机成功率。尽管咖啡因相对于茶碱类较为安全，但这种高剂量的神经系统兴奋剂对远期中枢神经系统发育的潜在影响仍然需要进一步的研究。23降低BPD发生率 随着围生期医学的不断发展，更多的早产儿得以存活，BPD的发生率也呈逐年增加的趋势，严重威胁早产儿的健康。BPD是早产儿较严重的呼吸系统并发症之一，胎龄越小，其发病率越高。5项试验共纳入192例BPD患儿的系统评价表明，甲基黄嘌呤能降低呼吸暂停发生频率，并且可以减少治疗最初(27 d)机械通气的使用率2|。随访研究尚未发现甲基黄嘌呤治疗BPD的长期不良反应。一
12、项纳入400例极低出生体重儿的大样本随访表明，静脉滴注氨茶碱可增加BPD患儿脑瘫的发生率3|，而咖啡因可减少新生儿脑和肠道血流速率4|，从而可增加坏死性小肠结肠炎的发病危险。但一项纳入2 006例出生后10 d的BPD患儿，对其采取美国病理学家协会(CAP)认证的多中心随机对照试验【7I，分别进行枸橼酸咖啡因或同等剂量安慰剂治疗，结果表明，应用咖啡因组患儿BPD的发生率(363)相对于安慰剂组(432)明显降低；治疗组患儿在补充氧、持续肺泡内正压(CPAP)及机械通气方面时间缩短(较对照组少用1周)；此外，BPD发生率还与咖啡因使用时间有关，有研究证明，早期(生后12 d)应用咖啡因比晚期(3
13、10 d)应用更能明显降低早产儿BPD的发生率。2014年2月欧洲发表的一项研究中共纳入2 95l例体重低于1 250 g的新生儿，其中1 986例早期使用咖啡因(生后2 d内)，965例为晚期使用咖啡因(生后310 d)，结果早期使用组BPD发生率为361，而晚期使用组为467，差异有统计学意义ois。咖啡因降低BPD发生率的原因可能与咖啡因增加呼吸中枢的驱动及膈肌的活动，从而改善肺功能，使患儿更早撤离呼吸机有关。24 对动脉导管未闭(patent ductus arteriosus，PDA)的作用PDA是早产儿常见疾病，在出生体重小于1 000 g的超低出生体重儿中，60伴有PDA。导管水
14、平持续分流导致血流动力学异常的PDA可诱发或促进BPD、慢性肺疾病(chronic lungdisease，CLD)、充血性心力衰竭、颅内出血(intracranial hemorrhage，ICH)、坏死性小肠结肠炎、早产儿视网膜病(retiopathy of prematurity，ROP)等相关并发症的发生H 7|，最后导致体循环低灌注、心肺功能衰竭危及生命，是影响早产儿存活及并发症发生的常见原因之一。Schmidt等“1证明，咖啡因相比较安慰剂能明显降低需要药物治疗的PDA患儿的比例(P180次min，及时撤药)、高血压；(3)胃肠道影响：包括腹胀、喂养不耐受或呕吐；有报道显示甲基黄嘌
15、呤类药物使用和坏死性小肠结肠炎的发生存在相关性，这可能与咖啡因可减少肠道血流速率有关，但尚无证据显示咖啡因的应用增加坏死性小肠结肠炎的发生。另外有研究报道，咖啡因可增加氧耗从而影响早期新生儿生长“”2】，但对远期生长发育的影响还有待研究。研究表明，使用高维持剂量方案的新生儿会发生体重增长延迟，对新生儿的生长和发育有短期不良反应，20 mg(kgd)维持剂量的咖啡因比5 me(kgd)剂量有更好的临床疗效；关于体重增长延迟的研究显示，咖啡因使用期间会出现机体氧耗量增加，并可导致患儿增长减慢2|。早产儿应用本万方数据138 国匠L叠堂盘查兰Q!生!旦筮塑鲞筮!翅垫!堡生i坐：!Q!Z：!尘!：竺：
16、!垫：兰品48 h氧耗量增加20引，氧耗量增加会严重影响机体重要器官的氧供，特别是血流减少的器官。研究发现，接受本品治疗的患儿出生后3周体重增长落后于对照组，但随访到1821个月，两组平均身高、体重和头围等差异无统计学意义，但两组总体重增加差异未统计。综上所述，咖啡因治疗的有效药物浓度范围宽，血药浓度稳定，半衰期长，不良反应小，可口服或静脉给药，更容易渗入血脑屏障，而且可以减少早产儿接受机械通气治疗的风险，因此在早产儿呼吸暂停的治疗中较氨茶碱更有优势。尽管目前研究显示早期应用咖啡因可改善早产儿远期神经结局，但有关咖啡因在极早早产儿中的应用及其对患儿远期神经系统发育的影响尚有待于进一步研究证实。
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