1、目录丙型肝炎治疗药物研究与设计3以生命周期划分 HCV 治疗药物整理 4HCV 的结构.4HCV 生命周期.5以生命周期划分 HCV 治疗药物整理 6总结和展望.13基于 NS5A 抑制剂的创新药物设计14前言14NS5A 靶点.14NS5A 抑制剂研究进展.15BMS-790052(daclatasvir)研究20创新药物设计24参考文献26TLR-7 激动剂研究与设计.29目前已开发的激动剂29咪唑喹啉胺（imidazoquinoline amine）类291-取代吡唑啉酮（1-Substituted Pyrazolo(3,4-C) Ring）类318-氧-去氮嘌呤类/咪唑并吡啶酮类328
2、-羟基腺嘌呤（8-Hydroxyadenine）类36扩环 8-羟基腺嘌呤类 57艾沙托立宾（Isatoribine）衍生物类61Bitriazolyl Acyclonucleoside 类.64三氮唑类（Triazole）.65嘧啶类（Pyrimidine ）.668-Substitued Benzoazepines 类68Aminodiazepine 类.69未来可能的变动空间70创新药物设计71参考文献76基于 NS5B 抑制剂的创新药物设计.79已报道 Sofosbuvir 类似物碱性部分结构总结.79sofosbuvir 类似物碱性部分设计.80丙型肝炎治疗药物研究与设计丙肝病毒（H
3、CV）是一种血液传播病毒，丙型肝炎是由丙肝病毒引起的肝病，在世界范围内影响着大约 1.5 亿人口。HCV 有六种基因型，在全球的分布不同（见下图） 。丙肝的潜伏期为两周至六个月。最初被感染后，大约 80%的人并不会出现任何症状。可能出现的急性症状包括发热、全身乏力、食欲下降、恶心、呕吐、腹痛、尿色深、大便颜色变浅、关节酸痛和黄疸（皮肤和眼白发黄） 。大约 75-85%的新感染者出现慢性肝病，慢性感染者中 60-70%会出现慢性肝病，5-20% 会出现肝硬化， 1-5%会死于肝硬化或肝癌。丙肝是 25%肝癌患者的致癌因素。每年，有 35 万余人死于与丙肝相关的肝脏疾病。目前，还没有预防丙肝的疫苗
4、。干扰素和利巴韦林抗病毒联合疗法是目前治疗丙肝的主要方法。但干扰素在全球并不能普遍获得，并不总是耐受良好，有些病毒基因型对干扰素的反应优于其它基因型，而且许多使用干扰素治疗的人未完成其疗程。结果，虽然一般认为丙肝是可以治愈的，但很多人却未能痊愈。近来，全口服、无干扰素的直接靶向病毒的新一代抗丙肝药物大量出现，为丙肝的彻底治愈带来希望，其中尤其以吉立德（Gilead）公司的 sofosbuvir 最具潜力。并且，临床实践证明，将多组分、不同机制的药物连用的鸡尾酒疗法的效果最优。所以，全球对新机制的强效抗 HCV 药物的研发正在如火如荼的进行中，我们也对其产生极大兴趣。第一章 以生命周期划分 HC
5、V 治疗药物整理为选择出最具潜力的治疗靶点，我们首先对目前已经披露的所有 HCV 治疗药物进行了总结，主要参考了近年的一些文献，然后按照其对应的 HCV 的生命周期进行分类，并对其风险、潜力进行简单打分 1。一、 HCV 的结构：如右图所示，HCV 病毒体呈球形，直径小于 80nm（在肝细胞中为 36-40nm，在血液中为 36-62nm） ，为单股正链 RNA 病毒，在核衣壳外包绕含脂质的囊膜，囊膜上有剌突.图一、HCV 结构如下图所示，HCV 的 RNA 大约由 950010000bp 组成，5和 3非编码区（NCR）分别有 319-341bp 和 27-55bp，含有几个顺向和反向重复序
6、列，可能与基因复制有关。在 5非编码区下游紧接一开放的阅读框（ORF） ，其中基因组排列顺序为 5-C-E1-E2-p7-NS2-NS3-NS4-NS5-3，能编码一长度大约为 3014个氨基酸的多聚蛋白前体，后者可经宿主细胞和病毒自身蛋白酶作用后，裂解成 10 种病毒蛋白，包括三种结构蛋白，即分子量 19KD 的核衣壳蛋白（或称核心蛋白，Core ）和两种糖蛋白（分子量为 33KD 的 E1 蛋白，分子量 72Kd 的 E2蛋白） ，p7 编码一种膜内在蛋白，其功能可能是一种离子通道。非结构蛋白部分则包括 NS2，NS3 ，NS4A，NS5A 和 NS5B，非结构蛋白对病毒的生活周期非常重要
7、。NS2 和 NS3 具有蛋白酶活性，参与病毒多聚蛋白前体的切割。此外，NS3 蛋白还具有螺旋酶活性，参与解旋 HCV-RNA 分子，以协助 RNA 复制，NS4 的功能尚不清楚。NS5A 是一种磷酸蛋白，可以与多种宿主细胞蛋白相互作用，对于病毒的复制起重要作用。而 NS5B 则具有 RNA 依赖的 RNA 聚合酶活性，参与 HCV 基因组复制。图二、HCV 的基因结构二、 HCV 生命周期：HCV 在体内的生命周期可分为以下过程：1、 病毒进入并脱壳，可能涉及 LDL 受体和粘多糖；2、 转译以及加工多聚蛋白 NS3/NS4A；3、 HCV RNA 复制，涉及到宿主内质网以及病毒自身的 BS
8、4B，BS5B 和NS5A；4、 病毒组装和释放。图三、HCV 的生命周期三、 以生命周期划分 HCV 治疗药物整理对 HCV 不同周期时药物所针对的不同途径，我们分四个阶段进行总结，大体如下图所示：同时，我们对各个途径的新颖性，各个靶点、药物的风险、潜力进行了简单的评级，黑色四星（）为最高，白色四星（）最低。最后综合评价其风险与潜力，对靶点进行挑选。3.1、病毒进入并脱壳。评价途径/新颖性 药物 进展 备注（靶点等）风险 潜力病毒进入ITX-5061 phase 2 靶点：SR-BI避免耐药问题 3.2、转译以及加工多聚蛋白。评价途径/新颖性 药物 进展 备注（靶点等）风险 潜力Telapr
9、evirNNHHNOOHNHNO上市NS3/NS4Aincrease SVR rates from50% to70%BoceprevirHNOONHNNH2OH上市NS3/NS4AHigh toward GT1, lower toward GT2 and GT3Simeprevir(TMC-435)NOHOSNONHSOH Phase 3NDA NS3/NS4A Faldaprevir (BI201335)Vaniprevir (MK-7009)Asunaprevir (BMS-650032)ABT-450Danoprevir (RG7227)Sovaprevir (ACH-1625)Vedr
10、oprevir (GS-9451)MK-5172Neceprevir (ACH-2684)Phase 2-3 NS3/NS4A与上述三个化合物结构类似加黑部分为第二代产品，活性更强，基因型更广，更耐突变GS-9132NNHOODiscontinuedACH-1095NNSFHF3CNo Development Reported蛋白加工- - NS2-NS3（理论阶段） 3.3、HCV RNA 复制，涉及到宿主内质网以及病毒自身的 BS4B 和 NS5A。评价途径/新颖性 药物 进展 备注（靶点等）风险 潜力Daclatasvir (BMS-790052)NH NHNHOOONHOPhase 3
11、, NS5A 极其强效。不耐突变，与其它药物连用效果好。 Ledipasvir (GS-5885)NHHHONONHOHNFPhase 3, NS5A GSK-2336805NH NHONO ONOPhase 2 Clinical，NS5A ABT-267 Phase 3 Clinical NS5A ACH-3102 Phase 2 Clinical NS5A IDX-719 Phase 2 Clinical NS5A MK-8742 Phase 2 Clinical NS5A PPI-668 Phase 2 Clinical NS5A GS-5816 Phase 2 Clinical NS5
12、A A-972338NNHSH2N NHOOHDiscovery NS5A RNA 复制?HOHNONONo Development Reported NS5A 3.3、HCV RNA 复制，涉及到宿主内质网以及病毒自身的 BS4B 和 NS5A。评价途径/新颖性 药物 进展 备注（靶点等）风险 潜力Sofosbuvir (GS-7977)ONHPOOFHHNHOPhase 3 ClinicalNDA NS5B Mericitabine (RG7128)OOFHNNH2 Phase 2 Clinical NS5B VX-135 Phase 2 Clinical NS5B ABT-333NHOH
13、NSOOOPhase 3 Clinical NS5B Palm-I/C BI207127 Phase 3 Clinical Thumb-I/A BMS-791325 Phase 2 Clinical Thumb-I/A Lomibuvir(VX-222)SOHNOOHPhase 2 Clinical NS5B Thumb-II/B ABT-072 Phase 2 Clinical Palm-I/C Setrobuvir (RG7790) Phase 2 Clinical Palm-I/C GS-9669NOHOPhase 2 Clinical NS5B Thumb-II/B RNA 复制TMC
14、647055NNOOOONHSPhase 2 Clinical NS5B Thumb-I/A 3.3、HCV RNA 复制，涉及到宿主内质网以及病毒自身的 BS4B 和 NS5A。评价途径/新颖性 药物 进展 备注（靶点等）风险 潜力IDX-375PNHHNNHOOOSONo Development ReportedNS5B NesbuvirOHOSONHOFDiscontinued NS5BMK-0608 NNH2OHOH No Development Reported NS5BPSI-6130HOOHNNH2F Discontinued NS5BPSI-938NNH2OOOPHHFPhas
15、e 2 Clinical NS5B RNA 复制deleobuvirNOH NBrOH Phase 3 Clinical NS5B TegobuvirF3CNNNFCF3Phase 2 Clinical NS5B 3.3、HCV RNA 复制，涉及到宿主内质网以及病毒自身的 BS4B 和 NS5A。评价途径/新颖性 药物 进展 备注（靶点等）风险 潜力JTK-109ONClONOHFDiscontinued NS5B-SNHNFOOHHNSOODiscovery NS5B VX-759SNHOHONo Development ReportedNS5BClemizoleNClNPhase 1 C
16、linical NS4B DEBIO-025Phase 3 ClinicalCyclophilin 抑制剂与其它药物联用，GT1 RNA 复制miravirsen - -3.4、病毒组装和释放。评价途径/新颖性 药物 进展 备注（靶点等）风险 潜力释放celgosivirNOHHOHOPhase 2 Glucosidase inhibitors 3.5、其它方式。评价途径/新颖性 药物 进展 备注（靶点等）风险 潜力利巴韦林和 IFN 连用 最早上市 疗程长副作用较大 疫苗GI-5005 Phase 1bTherapeutic vaccine (Based on NS3-Core fusion
17、 protein) Civacir Phase 3Anti-HCV enriched immune globulin product 抗体Bavituximab Phase 2aminophospholipids on infected cells Zadaxin Phase 3A 28 amino acid peptide withimmunomodulating properties 多样调节EMZ702 Phase 2 Interferon enhancer 四、总结和展望：目前已有几十种 DAAs 和 HTAs 药物进入临床或已经上市，为 HCV 的彻底治愈带来曙光，并宣告了全口服、多
18、组分、无干扰素、广谱、低副作用、高病毒学治愈率时代即将到来。虽如此，考虑到效价比、服药方便性、耐药突变等因素，还是很多优化改进之处。首先针对耐药突变问题，考虑鸡尾酒式疗法，以两种或三种不同作用靶点或机制的药物进行治疗；并且，针对耐药突变问题，临床试验显示组合中需要含有至少一个高突变门槛的药物成分。其次，丙肝广泛的基因类型（6 种基因型 100 多亚型）也是一大挑战，尤其对非核苷类抑制剂以及第一代核苷类 NS3-NS4A 蛋白酶抑制剂以及 NS5A 抑制剂。综合上述总结，我们认为 HCV 药物最具潜力治疗方式是将核苷聚合酶抑制剂（NS5B 抑制剂） 、NS5A 抑制剂、蛋白酶抑制剂结合的疗法。但
19、考虑到成本优势，小分子的 TLR7 激动剂也有其价值。建议选取下列化合物做起点，进行 HCV 创新药物项目开发：1、核苷类 HCV 核苷聚合酶 NS5B 抑制剂，此类抑制剂活性好、耐药性好，并且比较广谱：ONHPOOFHOHNHOOOFOHNNH2Sofosbuvir (GS-7977) Mericitabine (RG7128)2、联苯类蛋白酶 NS5A 抑制剂，此类抑制剂活性极高，并且和其它药物连用效果较好，然而不耐病毒突变： NH NHNNHOONONHODaclatasvir (BMS-790052)3、TLR7 激动剂：此类化合物也是治疗 HBV 潜在药物。第二章 基于 NS5A 抑
20、制剂的创新药物设计一、前言：世界范围内约 1.5 亿人感染 HCV，并且目前针对 HCV 最理想的治疗手段是每周注射 INF-并结合每天两次口服利巴韦林（ RBV） 。此治疗方案对 GT1型 HCV 感染者效果不明显，并且存在明显副作用。针对直接抗菌药物的开发主要集中在 NS3B/NS4A 蛋白内抑制剂和 NS5B RNA 依赖的 RNA 聚合酶抑制剂，但是还需要其他作用机理的药物以面对多基因型（6 种） ，多亚型（100 多种）的 HCV 病毒。NS5A在HCV复制和组装中起到重要作用，还与宿主免疫反应有关，是一个比较新颖的靶点，此类药物大多处在临床阶段，这给我们很多追赶机会研发出中国自主的
21、丙肝治疗药物。并且此靶点对小分子调节剂及其敏感，BMS-790052及其一系列类似物的IC50值（genotype 1b/bovine viral diarrhea virus replicon）达到皮摩尔级别。而 GT1型HCV感染者属于难治性基因型，中国的丙肝患者多数属于此类，占HCV患者的58.2%，其中GT1a为1.4%，而GT1b为56.8%。 BMS0790052等抑制剂的活性虽然达到较理想水平，然而还存在易被病毒突变逃逸、潜在细胞毒性、药代特性等方面问题有待改进。二、NS5A 靶点：NS5A 在 HCV 生命周期中的复制和组装阶段发挥作用，如下图一所示。此非结构蛋白质也参与若干细
22、胞过程，比如干扰素抵抗以及凋亡调节。NS5A 是一个含有 447 个残基的磷蛋白，有三个蛋白域 2。目前还没发现 NS5A 的酶功能，研究显示 NS5A 可能通过与其它的 HCV 蛋白或宿主细胞因子相互作用来发挥功能。图一 NS5A 在 HCV 生命周期中的位置NS5A 的区域一（1-213 残基）包含一个锌离子结合区和一个两亲的氮端螺旋，此螺旋能够促进膜连接（membrane association） 。区域二（250-342 残基）起着调节的功能，比如和蛋白激酶 PKR、PI3K 以及 NS5B 相作用，并且，此区域也包含 IFN 敏感性决定区。最近研究又发现区域三（356-447 残基）
23、在病毒组装而不是 RNA 复制中起到关键作用。并且，此组装作用就是通过区域里的磷酸化作用调节的。NS5A 区域一中的 36-198 残基晶体结构显示其二聚为一个 U 型结构，并且内表面排列一系列碱性氨基酸，此氨基酸被认为是与病毒 RNA 结合部位。而抗 NS5A 抑制剂的突变位点也在 NS5A 的氨基端附近，位于蛋白和膜之间，表明抑制剂可能就结合在二聚体结合面。图二、NS5A 区域一单体结构。区域一的分子表面，A、C 两图显示区域一的表面电势，以不同颜色表示，红色为酸性，白色为中性，蓝色为碱性。B、D 两图显示区域一的保守度，一不同颜色表示，品红色表示95%，淡粉红色表示75%-95%，白色表
24、示100 CYP1A2 (M) IC90 100CYP3A4 (M) IC50 7.21.7 CYP3A4 (M) IC90 100CYP2D6 (M) IC50 100 CYP2D6 (M) IC90 100CYP2C9 (M) IC50 59.513.6 CYP2C9 (M) IC90 100Resistance Mutations L31 V4.2、BMS-790052 的结合位点：BMS-790052 的结合位点还未见报道，但其类似物 BMS-411 的可能结合位点已被披露 4。BMS-411 的结构如下图所示：NH NHOON NBMS-41结合方式通过 QUANTA 软件模拟，可见
25、 BMS-411 活性状态为 -扭曲形结构，横穿 NS5A 二聚体的接触面，其“盖子”区靠近 Y93 氨基酸，其核心区域平躺于氨基酸 L31 残基之下，氨基酸残基 Q54 靠近 BMS-411 的末端，并与 螺旋的氨基酸残基 L28 相接触。BMS-411 与 NS5A 蛋白二聚体结合模式预测图，黄色棒球部分代表高耐药突变残基。4.3 构效关系研究：我们将化合物分成四个部分讨论起构效关系：1、 联苯的 Linker/Core 结构， 这部分已经被密集的考察过；2、 咪唑部分，研究很少；3、 脯氨酸部分，仅有氟化和三元环化有报道；4、 氨基酸及其“盖子”部分，这部分被密集考察过。4.3.1 片段
26、 I 的构效关系 3c：片段 I 被相当密集的考察过，在通向 BMS-790052 的道路中，对此部分的考察是通过下面化合物 1 进行的：HNONO ONONH通过此部分考察发现此核心结构的平面性、指向、极性、长度都活性影响很大。首先，通过对烯烃电子生物等排体的考察，发现其所连苯环倾向于反式共平面结构，而换成饱和烷基链后活性降低 67 倍，醚链活性比烷基链进一步降低16 倍，对此，进行构象分析，认为两边的苯环倾向于共平面或平行排列，而不是处于正交平面： HN NHHN NHHHHNOHNHfaverd faverdnotfaverd然后，考察链的长短对活性的影响，发现将乙烯基置换成亚甲基，羰基
27、，氧，都会使活性极大降低。而延长饱和烷基链的链长，活性降低程度中等。并且发现用杂芳环取代乙烯基活性也是中等程度降低，然而这赋予了化合物优化药代特性的能力。同时，杂芳环的引入也使得某些化合物具备了对 GT1a 的中等程度的抑制活性。有文献报道了 BMS-790052 联苯结构 Linker/Core 的构效关系 5。结果显示，缩短此结构长度使活性极大降低，而增加长度至三个苯环活性基本保持，而毒性下降。引入杂环，改变联苯的角度，也对活性不理利。 NH NHNNHOONONHOO IBMS-790524.3.2 片段 II 和片段 III 的构效关系 6：在片段 II 的咪唑 4-位引入噻吩、呋喃或
28、苯基导致活性下降，但引入小基团如氟、氯、溴等后，EC 50 基本不变，而 EC90 有中等程度提高。然而，卤素取代也使在淋巴细胞上的毒性提高。在片段 III 上的取代也表现出类似趋势，小体积的叠氮取代活性基本保持，并且（4-R）-叠氮取代在 PBM、CEm 和 Vero 细胞中没有表现出任何毒性（100M） ， （4-S）-叠氮取代表现出毒性（略） 。而大体积的 1,4-三氮唑取代使活性降低。将两个位置最优取代结合，得到化合物活性都能保持，并且发现咪唑溴代的叠氮产物在 Vero 细胞上无毒性（100M） 。同时，在咪唑上的某些卤素取代也改善了化合物的药-药相互作用问题。4.3.3 片段 IV
29、的构效关系 3d, e：在此处的改造主要为提高在 GT1a 上的抑制活性，对此部分的考察是通过下面化合物 3 进行的： HNONOONONHEt Et首先发现，去除乙基，在 GT1a 上的活性降低，但两个化合物苯甲酰胺和苯胺环的二面角大小基本相同，说明原化合物的 GT1a 上活性的提高不是邻位取代引起的空间效应所致。然后发现将苯甲酸的苯环置换为吡啶环后，在 GT1a 和 GT1b 上的活性都得到提高。基于此，对一系列含氮杂环进行了筛选，发现异喹啉甲酰胺表现出与原来预测相一致的活性，即：其结构是有 GT1b 高活性的苯乙酸和有 GT1a高活性的苯甲酸的融合，而确实兼具了两者的优势，如下图所示，
30、O NO NO鉴于此，对此类结构进行了详细考察，主要考察取代基的影响，发现取代基效应非常明显，兵器最终得到了双取代化合物 30（结构略） ，不仅在 GT1 两个亚型上表现强的抑制活性，在 G-2a JFH（EC 50 =2.2 nM） 、G-2a NIH（EC 50 = 14nM） 、G-3a（EC50 = 3.2 nM）和 G-5a hybrid（EC 50 = 3.0 nM）也表现出强的抑制活性。但是比较 30 与化合物 1，发现其亚型选择性不同。而比较 30 与化合物 3 苯甲酰胺和苯胺环的构想，发现相差很大，推测，可能化合物 3 的构象与 NS5A GT1b 的生物构象较符合，而 30
31、 则与 NS5A GT1a 的较符合。虽然化合物 30 的获得是一个里程碑式进步，但其类药性却存在问题，比如其 sp3-碳原子的比例仅为 22%，而上市药物一般为 47%.所以，一步改造的改造策略选择了去环化，如下图所示： ONN ONX这个策略相当成功，得到了一个 GT1a 和 GT1b 活性都极大提高的化合物3g.2，并且有许多良好的性质，如耐突变、高选择性等。 NHONHO HNONOH3g.2GT1a84nMb0.6进一步考察中为避免烯烃顺反互变带来的影响，将烯烃置换为炔键，主要进行甘氨酸类多样性考察: HNONO ONONHR R发现此处化合物活性随着取代基碱性的减弱而降低，并得到活
32、性进一步提高的化合物 5g.1。HNONO ONONHN NOH HOH H5g.1GT1a0.82nMb.13五、创新药物设计综合相关文献专利，此类化合物的基本形状是 -扭曲形结构，Linker/Core为柱状结构，两边为氨基酸，其 -扭曲通过环实现，如下图所示：此类化合物的 Linker/Core 的芳环结构给我们留下很大改动余地。据此，我们初步设计以了第一阶段工作计划，先合成以下几种 Linker/Core 的化合物，之后再选择活性较好的结构进行进一步环以及氨基酸部分改造：1、 并三环类: NH NHNNHOONONHO YYNXNX X=NH,O,SY,CNXYNZNZNXYNONHO
33、 NONHOX=N,CY,Z=H,O,SHOSSNHNNHOONHNONHO2、 四元环类：NHNONHO NHNOHNONHNONHO NHNOHNONHNONHO NHNOHNO3、 其它类： HNNHOONHONHO NHNHOO参考文献：1. (a) Pawlotsky, J.-M., Therapy of hepatitis C: from empiricism to eradication. Hepatology (Baltimore, Md.) 2006, 43 (2 Suppl 1), 20; (b) Scheel, T.; Rice, C., Understanding th
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