1、验证类操作标准验证类操作标准复方板蓝根颗粒提取工艺验证复方板蓝根颗粒提取工艺验证20141复方板蓝根颗粒提取工艺再验证方案复方板蓝根颗粒提取工艺再验证方案文件名称：复方板蓝根颗粒提取工艺再验证方案文件名称：复方板蓝根颗粒提取工艺再验证方案 编号：编号：制定人：制定人： 制定日期：制定日期：审核会签：审核会签： 审核日期：审核日期：批准人：批准人： 批准日期：批准日期：目目 录录一一 、 引引言言 21、概述 .22、验证验证 目的目的 .23、验证验证 范范 围围 .2二二 、 工工 艺艺 流流图图 2三、 验证职责验证职责 3四、 验证验证 内容内容 31、人 员员 培培 训训 .32、验证
2、验证 条件条件 .33、相关文件与、相关文件与 设备设备 .34、验证验证 方法方法 .44、1 生生 产处产处 方方 .44、2 生生 产产 工工 艺变艺变 量的量的 评评 价价 .4四、 总总 体体 评评 价价 5五、 结论结论 52六、建 议议 6七、再 验证验证 周期周期 6一、引言一、引言1.概述：概述：复方板蓝根颗粒生产工艺规程的提取过程是通过药材的复方板蓝根颗粒生产工艺规程的提取过程是通过药材的 拣选、清洗、提取、浓拣选、清洗、提取、浓 缩、醇沉、缩、醇沉、回收等工序获得浸膏。在整个生产过程中，药材的回收等工序获得浸膏。在整个生产过程中，药材的 拣选、清洗、切制、提取、浓缩、拣选
3、、清洗、切制、提取、浓缩、 醇沉、醇沉、回收乙回收乙 醇在一般生产区进行。醇在一般生产区进行。复方板蓝根浸膏提取工艺所用提取车间的设备有多功能提取罐、三效浓缩罐、多功能酒复方板蓝根浸膏提取工艺所用提取车间的设备有多功能提取罐、三效浓缩罐、多功能酒精回收浓缩器、中药酒精沉淀罐、酒精回收塔、本次验证是对提取浓缩工艺过程、醇沉及乙精回收浓缩器、中药酒精沉淀罐、酒精回收塔、本次验证是对提取浓缩工艺过程、醇沉及乙醇回收等工艺过程的稳定性及生产系统的可靠性的再验证，以确定提取工序工艺规程中的生醇回收等工艺过程的稳定性及生产系统的可靠性的再验证，以确定提取工序工艺规程中的生产变量参数是否发生偏移。产变量参数
4、是否发生偏移。2.验证目的：验证目的：评价中药材提取生产系统要素和生产过程中可能影响产品质量的各种生产工艺变化因素，评价中药材提取生产系统要素和生产过程中可能影响产品质量的各种生产工艺变化因素，以保证实现在正常的生产条件下，生产出符合内控标准的浸膏。以保证实现在正常的生产条件下，生产出符合内控标准的浸膏。 通过生产三批的详实数据，通过生产三批的详实数据，论证复方板蓝根颗粒工艺规程的切实、可行性及稳定性。论证复方板蓝根颗粒工艺规程的切实、可行性及稳定性。3. 验证范围：验证范围： 本验证方案适用于在本方案指定的厂房、设施、设备、工艺条件下生产，当本验证方案适用于在本方案指定的厂房、设施、设备、工
5、艺条件下生产，当上述条件改变时，应重新验证上述条件改变时，应重新验证二工艺流程图二工艺流程图1、复方板蓝根颗粒提取制备工艺流程图：、复方板蓝根颗粒提取制备工艺流程图：中间站中间站喷雾干燥喷雾干燥真空干燥真空干燥煎煮煎煮 2 次次每次每次 1 小时小时过滤过滤 真空浓缩真空浓缩回收乙醇回收乙醇并浓缩并浓缩滤液浓缩滤液浓缩饮用水饮用水材材醇沉醇沉稠膏稠膏净药材净药材乙醇乙醇3为关键工序。为关键工序。三验证职责三验证职责所在部门所在部门 职责范围职责范围车间工人车间工人 负责验证中的工序操作及记录的填写负责验证中的工序操作及记录的填写工艺员工艺员 起草验证方案和验证报告，工艺参数检查及验证记录收集和
6、整理起草验证方案和验证报告，工艺参数检查及验证记录收集和整理生产部副部长生产部副部长负责小组协调，根据批准的验证申请成立验证实施小组，负责小组协调，根据批准的验证申请成立验证实施小组，负责小组协调，参与起草验证方案、组织实施小组按照负责小组协调，参与起草验证方案、组织实施小组按照批准的验证方案进行实施，参加验证方案及报告的会签。批准的验证方案进行实施，参加验证方案及报告的会签。研发部研发部 工艺验证的技术支持工艺验证的技术支持维修部维修部 仪器、仪表的预先校准，保证设备正常运转仪器、仪表的预先校准，保证设备正常运转QA 主管主管 制定取样计划，安排整个验证过程的监督及取样制定取样计划，安排整个
7、验证过程的监督及取样QC 主管主管 样品的分析和数据统计样品的分析和数据统计质量部部长质量部部长 审核验证中的评价结果及结论审核验证中的评价结果及结论生产部部长生产部部长 审核验证中的评价结果及结论审核验证中的评价结果及结论四验证内容：四验证内容：1.人员培训：根据人员培训：根据 GMP 要求，我公司对所有从事药品生产的各级人员按本规范要求进行培训要求，我公司对所有从事药品生产的各级人员按本规范要求进行培训和考核，对质量检验人员进行相应专业知识培训，具体内容详见员工学习、培训档案表。和考核，对质量检验人员进行相应专业知识培训，具体内容详见员工学习、培训档案表。2.工艺验证前的准备工作：本工艺验
8、证开始之前，其它有关项目的验证已完成，验证结果符工艺验证前的准备工作：本工艺验证开始之前，其它有关项目的验证已完成，验证结果符合合 GMP 有关规定及生产工艺要求。有关规定及生产工艺要求。3.相关文件及设备：相关文件及设备：3.1 相关文件相关文件文件名称文件名称 文件编码文件编码领发料标准操作规程领发料标准操作规程 SOP-SC-001-01检验检验4复方板蓝根颗粒工艺规程复方板蓝根颗粒工艺规程 TS-GY-012-02复方板蓝根颗粒中间产品质量标准复方板蓝根颗粒中间产品质量标准 TS-ZL-048-01称量配料岗位标准操作规程称量配料岗位标准操作规程 SOP-SC-004-01提取浓缩岗位
9、标准操作规程提取浓缩岗位标准操作规程 SOP-SC-008-01沉淀、酒精回收、浓缩岗位标准操作规程沉淀、酒精回收、浓缩岗位标准操作规程 SOP-SC-009-01中药材拣选、切制、清洗、干燥岗位标准操作规程中药材拣选、切制、清洗、干燥岗位标准操作规程 SOP-SC-005-013.2 相关设备相关设备设备编号设备编号 设备名称设备名称 设备型号设备型号 位置位置BIXY-03-001 不锈钢洗药机不锈钢洗药机 XY-500 前处理车间前处理车间AOYL-02-002 多功能提取罐多功能提取罐 DJ3A3M 提取车间提取车间AOYL-02-003 多功能提取罐多功能提取罐 DJ3A3M 提取车
10、间提取车间BOCG-02-004 不锈钢贮缸不锈钢贮缸 3000L 提取车间提取车间BOCG-02-005 不锈钢贮缸不锈钢贮缸 3000L 提取车间提取车间AOYL-02-006 真空浓缩罐真空浓缩罐 RPN-10001.5M 提取车间提取车间AOYL-02-007 真空浓缩罐真空浓缩罐 RPN-10001.5M 提取车间提取车间AOYL-02-008 三效节能浓缩罐三效节能浓缩罐 SJZN3-1000 提取车间提取车间BOYL-02-12 酒精沉淀罐酒精沉淀罐 OHD 提取车间提取车间BOYL-02-13 多功能酒精回收浓缩器多功能酒精回收浓缩器 JZ-1000 提取车间提取车间BOYL-
11、02-13 多功能酒精回收浓缩器多功能酒精回收浓缩器 JZ-1000 提取车间提取车间4.验证方法：验证方法：在生产环境、公用设施、设备性能等生产条件均达到设定要求，并且均衡的情况下，在生产环境、公用设施、设备性能等生产条件均达到设定要求，并且均衡的情况下，按按 复方板蓝根颗粒生产工艺规程复方板蓝根颗粒生产工艺规程 中提取工序规程连续生产的三批浸膏进行验证。中提取工序规程连续生产的三批浸膏进行验证。4.1 生产处方生产处方板蓝根板蓝根 180kg大青叶大青叶 270kg制成制成 3 万袋万袋4.2 生产工艺变量的评价生产工艺变量的评价目的：提供文字依据证明生产中所采用的提取工序工艺过程和各种操
12、作程序将保证中间目的：提供文字依据证明生产中所采用的提取工序工艺过程和各种操作程序将保证中间产品符合质量标准。产品符合质量标准。54.2.1 提取提取 监测变量：提取溶剂量、煎煮时间、次数、药液性状。监测变量：提取溶剂量、煎煮时间、次数、药液性状。 设计试验方法条件：按设计试验方法条件：按 复方板蓝根颗粒工艺规程复方板蓝根颗粒工艺规程 处方量称取各种药材，加处方量称取各种药材，加 4 倍量饮倍量饮用水提取用水提取 2 次，每次次，每次 1 小时。合并两次煮提的煎液，滤液抽入浓缩罐中进行浓缩。小时。合并两次煮提的煎液，滤液抽入浓缩罐中进行浓缩。 判断标准：判断标准： 药液性状：澄清、无可见不溶物
13、。药液性状：澄清、无可见不溶物。 检查项目及结果评价记录见附表检查项目及结果评价记录见附表 1 提取工序确认记录提取工序确认记录 。4.2.2 浓缩浓缩 监测变量：浓缩时间、浓缩液性状、密度。监测变量：浓缩时间、浓缩液性状、密度。 设计试验方法条件：按设计试验方法条件：按 复方板蓝根颗粒工艺规程复方板蓝根颗粒工艺规程 设定的蒸发浓缩的工艺参数（真空设定的蒸发浓缩的工艺参数（真空度、药液温度、蒸汽压力）将滤液抽入浓缩罐中进行浓缩，浓缩液用度、药液温度、蒸汽压力）将滤液抽入浓缩罐中进行浓缩，浓缩液用 150 目筛网滤过。目筛网滤过。 判断标准：判断标准： 浓缩液密度：浓缩液密度： 1.20（ 50
14、 ） ； 浓缩液性状：澄清、无可见不溶物，无异味。浓缩液性状：澄清、无可见不溶物，无异味。 检查项目及结果评价记录见附表检查项目及结果评价记录见附表 2 浓缩工序确认记录浓缩工序确认记录 4.1.3 沉淀、回收、浓缩沉淀、回收、浓缩 监测变量：醇沉时间、浓缩液性状、相对密度。浸膏量。监测变量：醇沉时间、浓缩液性状、相对密度。浸膏量。 设计试验方法条件：按设计试验方法条件：按 复方板蓝根颗粒工艺规程复方板蓝根颗粒工艺规程 将药液加入沉淀罐中，搅拌下加入将药液加入沉淀罐中，搅拌下加入三倍量的三倍量的 95%乙醇，搅拌均匀，静置乙醇，搅拌均匀，静置 24 小时，滤过，取滤液回收乙醇，经小时，滤过，取
15、滤液回收乙醇，经 200 目过滤。目过滤。 判断标准：浓缩液：判断标准：浓缩液： 性状：为性状：为 棕色棕色 粘稠状液体，无杂质，无异味粘稠状液体，无杂质，无异味 相对密度：相对密度：1.201.22（ 80 ） 。 浸膏量：约为所投药材量的浸膏量：约为所投药材量的 8-10%（ W/W） 检查项目及结果评价记录见附表检查项目及结果评价记录见附表 3 沉淀、回收、浓缩工序确认记录沉淀、回收、浓缩工序确认记录 四四 .总体评价：总体评价：按本方案规定及要求对复方板蓝根颗粒提取工序工艺进行了三个批次的生产工艺在再验按本方案规定及要求对复方板蓝根颗粒提取工序工艺进行了三个批次的生产工艺在再验证结束后
16、，对生产中的工艺技术及条件进行综合的分析与总体评价，内容包括：证结束后，对生产中的工艺技术及条件进行综合的分析与总体评价，内容包括： 生产过程中各变量参数是否发生偏移；生产过程中各变量参数是否发生偏移； 按工艺技术及条件生产的产品质量是否符合法定标准及企业内控标准；按工艺技术及条件生产的产品质量是否符合法定标准及企业内控标准；6 工艺规程中的工艺条件与工艺技术与生产是否相适应。工艺规程中的工艺条件与工艺技术与生产是否相适应。五五 .结论：结论：经过对复方板蓝根提取工序工艺进行系统的各项技术指标的再验证，证明其工艺条件、经过对复方板蓝根提取工序工艺进行系统的各项技术指标的再验证，证明其工艺条件、
17、工艺技术是否成熟；在常规生产是否能保证产品质量。工艺技术是否成熟；在常规生产是否能保证产品质量。六建议：六建议：在正常生产中收集数据进行趋势分析，查明已验证状态是否发生漂移，生产运行能否始在正常生产中收集数据进行趋势分析，查明已验证状态是否发生漂移，生产运行能否始终处在良好的受控状态。终处在良好的受控状态。七再验证周期：七再验证周期：在生产在生产 工艺、主要原料、关键生产设备等发生变更时应进行再验证。无上述改变情况下工艺、主要原料、关键生产设备等发生变更时应进行再验证。无上述改变情况下一年后进行再验证或进行回顾性验证。一年后进行再验证或进行回顾性验证。7附表附表 1提取工序确认记录提取工序确认
18、记录监控（检验）结果监控（检验）结果品名：复方板蓝根浸膏品名：复方板蓝根浸膏批号：批号： 批号：批号： 批号：批号：结果结果第一次提取时间第一次提取时间 /罐罐第一次饮用水用量第一次饮用水用量 /罐罐第二次提取时间第二次提取时间 /罐罐第二次饮用水用量第二次饮用水用量 /罐罐药液性状药液性状验证结果评价：验证结果评价：检查人：检查人： 年年 月月 日日 至至 年年 月月 日日 复核人：复核人： 年年 月月 日日 至至 年年 月月 日日 8附表附表 2浓缩工序确认记录浓缩工序确认记录监控（检验）结果监控（检验）结果品名：复方板蓝根浸品名：复方板蓝根浸膏膏 批号：批号： 批号：批号： 批号：批号：
19、 结果结果浓缩时间浓缩时间浓缩液密度（浓缩液密度（ 50 ）药液性状药液性状验证结果评价：验证结果评价：检查人：检查人： 年年 月月 日日 至至 年年 月月 日日 复核人：复核人： 年年 月月 日日 至至 年年 月月 日日 9附表附表 3沉淀、回收、浓缩确认记录沉淀、回收、浓缩确认记录监控（检验）结果监控（检验）结果品名：复方板蓝根浸品名：复方板蓝根浸膏膏 批号：批号： 批号：批号： 批号：批号： 结果结果相对密度（相对密度（ 80 ）性状性状外观外观溶化性溶化性微生物微生物浸膏量浸膏量浸膏收率浸膏收率验证结果评价：验证结果评价：检查人：检查人： 年年 月月 日日 至至 年年 月月 日日 复核人：复核人： 年年 月月 日日 至至 年年 月月 日日
