1、生物制剂药代动力学及疗效安全性介绍,东南大学附属中大医院风湿免疫科王美美,目录,生物制剂是一些生物大分子，如蛋白、 疫苗等，由有生命的活性系统生产 传统的制药产品则多为小分子的化学物 生物制剂比传统化学药品更具有靶向性 生物制剂比小分子化学物要复杂的多,生物制剂的特点,常用的生物制剂生产系统及使用比例,酵母,动物细胞,转基因动物,转基因植物,细菌细胞,恩利仓鼠细胞,Etanercept (Enbrel),生物技术药物制剂与化学药品比较复杂,C2224H3472O701S36,Etanercept (Enbrel),Insulin,MTX: C20H17O5N7,C254H377O75N65S6
2、,小分子药物的平均重量是约500道尔顿类似胰岛素样的蛋白质重量约5000D依那西普重量是约150,000道尔顿,生物制剂生产工艺的成功因素,生产一个质量恒定的产品重要因素： 需要一个敏感的活性系统 复杂的分子结构 中间产物的不稳定性 灭菌过程 注册法规中关于流程的要求,生物制品,目录,1 Guideline on similar biological medicinal products. EMEA/CHMP/BWP/437/2004,2005,10 Company Logo,Biosimilar的定义,欧洲药品管理局（EMEA）关于生物相似性药品（Biosimilar）的定义1指与原本作为参
3、考并获得上市许可的生物药品相似但不完全相同的生物药品如：Reditux / Rituxan; EPO / Eprex；恩利 / 益赛普EMEA同时强调： “因为生物相似性药品与其参考的生物药品只是相似而不是相同，所以需要由医学专业人士来对选择使用生物药品还是其生物相似性药品作出判断,Similar Same相似 相同,Biosimilar Generic drug,Company Logo,生物制品结构复杂、存在变异、修饰和批间差异、影响产品质量的因素很多，生产过程的微小变化均有可能影响产品的药效和安全性。 生物类似物（Biosimilar）的概念不同于化学仿制药（Generic drug）,
4、生物类似物（Biosimilar）,生物类似物（Biosimilar）,蛋白结构，杂质，生产工艺，保存运输条件的微小不同，可以导致疗效，安全性，免疫原性方面的显著差异,- 13 -,Small differences can have BIG impact; Big difference can have NO impact,红细胞生成素相似物因免疫原性差异曾导致严重不良反应,如：,再如：,生物类似物（Biosimilar）,15,AAPS National Biotechnology Conference June 2009,Company Logo,疗效，安全性，免疫原性不同,恩利与益赛普
5、的不同,结果【1】 高压液相色谱（SEC-HPLC ）显示, 与恩利相比，益赛普有高达近4.5倍的聚合体. 凝胶电泳（cSDS-PAGE）结果也显示有额外的蛋白片段。益赛普的生物活性比恩利降低近25% 结论：两种药物具有不同的生物化学和功能特性,1 2009 AAPS National bioteconology conference 2009-6-20-26 M1066,目录,从DNA到恩利恩利的生产流程,细胞培养,细胞库,提纯,配方,不同细胞,不同方法、试剂、参考标准,不同操作、洗脱条件,基因相同但载体不同,不同介质，反应器培养环境,19,依那西普(恩利)的生产,数以万升的生物反应器 计算
6、机作环境控制 pH - pO2 温度 - pCO2 营养剂 -排污 无菌环境且无致热原 满足每个活细胞的生理需要,国外单克隆抗体药物生产一般的发酵规模在200010000L，高的甚至达100000L；而国内大部分还停留在50-100升的实验室规模，无法达到正式生产的要求。国内恩利类似物的生产企业构建了500L试生产线、750L生产线。,先进、严格的生产及质量监控,每一批恩利均需要： 43天的制造过程； 经过16个实验室，31道抽检程序！,目录,全人源化的、可溶性的、由人肿瘤坏死因子受体2(TNFR2/p75)的胞外配体结合部位与人IgG1的Fc片段连接组成的融合和蛋白二聚体,与TNF结合，阻止
7、其与细胞表面受体结合，减轻炎症反应,恩利作用机制,恩利,恩利说明书,肿瘤坏死因子(TNF)-是一个关键的炎症细胞因子，参与免疫系统的发展和维持，与许多疾病如类风湿关节炎、强直性脊柱炎、克罗恩病和牛皮癣等有重要关系,肿瘤坏死因子- ,TNF在RA中的作用机制及影响,Honghui Zhou, et al. J Clin Pharmacol 2005;45:490-497,肿瘤坏死因子(TNF),肿瘤坏死因子(TNF)在肉芽肿的形成和发展过程中似乎也很重要,肿瘤坏死因子(TNF) TNF-与TNF-有相似的生物学活性，可在机体的免疫功能尤其是淋巴器官的形成和炎症过程中发挥作用,Daniel E.
8、Furst, et al. Semin Arthritis Rheum.2006(36) :159-167,肿瘤坏死因子- ,目前市场上几种生物制剂的对比,吸收 单次剂量皮下注射恩利 25mg ，健康受试者中测得的平均血清峰值浓度为1.650.66 g/ml，曲线下面积为23596.6g.hr/ml 绝对生物利用度 恩利从皮下注射的部位缓慢吸收，在单次剂量后约48小时达峰值浓度，绝对生物利用度为76% 6名健康受试者接受恩利 10mg皮下注射，平均绝对生物利用度为58%，皮下注射和静脉注射平均血药浓度-时间曲线见下图 10位RA患者和健康受试者皮下注射或静脉注射恩利绝对生物利用度相似(62.6
9、%),恩利吸收与生物利用度,Honghui Zhou, et al. J Clin Pharmacol 2005;45:490-497 恩利说明书,请点击,0.5小时静脉注射(10mg),皮下注射(10mg),恩利血药浓度(ng/mL),点击图片返回,皮下注射和静脉注射平均血药 浓度-时间曲线,Honghui Zhou, et al. J Clin Pharmacol 2005;45:490-497,分布 在单次注射恩利受试者中表观分布体积为12 6L 皮下注射恩利 25mg，每周2次，24周后表观分布体积为18.5L 大于血浆容积(3.75L) 大于细胞外水分(16L) 按60%的绝对生物利
10、用度计算，恩利的分布体积为6-11L 恩利的分布体积中间值为7.6L，而稳态分布体积为10.4L,Honghui Zhou, et al. J Clin Pharmacol 2005;45:490-497 恩利说明书,恩利的分布,理论上药物均匀分布所占有的体液容积,恩利在滑膜液中的浓度,BQL (Below Detection Limite) :低于检测限,恩利在滑膜液中的浓度(ng/mL),Honghui Zhou, et al. J Clin Pharmacol 2005;45:490-497,恩利稳态血药浓度(ng/mL),恩利 10mg-100mg,Honghui Zhou, et a
11、l. J Clin Pharmacol 2005;45:490-497,皮下注射恩利 10mg-100mg稳态血药浓度的剂量比例,恩利稳态血药浓度,恩利稳态血药浓度,Honghui Zhou, et al. J Clin Pharmacol 2005;45:490-497,50 mg恩利每周1次(n=21)和25 mg恩利每周2次(n=16)治疗的类风湿关节炎患者中的稳态平均血清浓度情况为：Cmax分别为2.4 mg/l和2.6 mg/l；Cmin分别为1.2 mg/l和1.4 mg/l；稳态AUC分别为297 mgh/l和316 mgh/l,在一项强直性脊柱炎患者的群体药代动力学分析中，50
12、 mg恩利每周一次(N= 154)和25 mg每周二次(N = 148)，恩利稳态AUC分别为466g.hr/mL和474 g.h/mL,Honghui Zhou, et al. J Clin Pharmacol 2005;45:490-497 恩利说明书,50mg 每周1次 与25mg 每周2次稳态AUC相似,恩利代谢与排泄,排泄 经过多肽、氨基酸途径重新转化为氨基酸或者由胆汁、 尿液排泄,Honghui Zhou, et al. J Clin Pharmacol 2005;45:490-497 恩利说明书,药代动力学影响因素,单剂量研究结果 RA患者药物动力学参数于健康受试者相似，吸收缓慢
13、，需2-3天达到峰值浓度，平均Cmax为1072 ng/mL，低于健康受试者(1460 ng/mL), 清除率低，半衰期较长，为120 30小时 多剂量研究结果 与单剂量研究结果相似 50mg每周1次和25mg每周2次的浓度-时间参数、有效性和安全性相似 体重，性别，病程不影响依那西普的药代动力学,Honghui Zhou, et al. J Clin Pharmacol 2005;45:490-497,目录,恩利冷链过程控制与质量保证,包装标准操作示例； 恩利（依那西普注射液 ）2-8保存,注：1、两地天气温度均值计算方法：北京发出日与目的地到达日温度极值求和除以4。,2、运输时限：24小时,运输监控流程（全程控制在2-8）,恩利冷链过程控制与质量保证,恩利短时储存运输条件规定,恩利（冻干粉+预充式注射器）短时间内允许的存储和运输的温度： 在累计不超过2周内，可以在125摄氏度之间，但并不推荐在此温度条件下保存 不能保证在说明书规定以外使用的产品的稳定性，疗效或安全性,谢谢！,
