1、 1教案（理论）章节名称 第五节 镇痛药 Analgesics 第 2 课次 总 课次 教学时数 2 授课教师 【教学目的与要求】1熟悉镇痛药的发展和结构类型。2掌握代表药物的化学结构、命名、理化性质、体内代谢。3熟悉各类药物的结构改造方法、构效关系、化学合成方法和药物作用的靶点。【教学方法】理论讲授课件教学问答法【参考资料】药物化学 主编：尤启东 人民卫生出版社药物化学课件【重点与难点】重点：吗啡、哌替啶的命名、理化性质、合成。难点：吗啡类药物的构效关系。【教学过程设计】 提出问题 2 分钟 导入新课 3 分钟 展示目标 1 分钟 课堂讲授 85 分钟 课堂小结 7 分钟 布置作业 2 分钟
2、【教学内容纲要】第五节 镇痛药 Analgesics本节讨论的镇痛药主要指作用于中枢神经系统内不同型阿片受体的阿片样镇痛药，由于存在麻醉作用及成瘾性，因此称为麻醉性镇痛药（Narcotic Analgesics） 。联合国国际麻醉药品管理局将本类药物列为管制药物。镇痛药根据其与阿片受体相互作用的关系，可分为：阿片受体激动剂；阿片受体部分激动剂（混合型激动拮抗剂） ；阿片受体拮抗剂。吗啡 MorphineONHO OHCH313 4 5 6789101113141516 17分析 Morphine 及其类似物的化学结构，具有一下 3 个特征：分子中具有 1 个平坦的芳香结构。1 个碱性中心，并能
3、在生理 pH 条件下大部分电离为阳离子。碱性中心和平坦结构在同一平面上。含有哌啶或类似于哌啶的空间结构，而哌啶的烃基部分在立体结构中突出于平面的前方。根据Morphine 类药物结构特征，早期提出了吗啡类镇痛药与鸦片受体进行 3 点结合的受体图象，如图231 所示。设想受体包括 3 个部分：1 个平坦的结构，可以和药物的苯环通过范德华力结合。1个阴离子部位能和药物的正电中心结合。1 个方向合适的空穴与哌啶环相适合。这一学说成功应用若干年后，发现很多事实不能解释。如埃托啡与 Morphine 结构形象相似，但埃托啡的镇痛活性却比Morphine 高万倍；也无法解释激动剂与拮抗剂的作用。2为了克服
4、 Morphine 易上瘾、呼吸抑制等副作用，进行了大量构效关系研究及结构修饰研究。对Morphine 的结构修饰主要集中在 3 位酚羟基，6 位醇羟基，7，8 位间的双键和 17 位叔胺基。除了 17位氮原子上的取代之外，对其他位置的改造得到的化合物镇痛作用与成瘾性相平行，即镇痛作用提高，成瘾性也增强，反之亦然。Morphine 结构中的 17 位氮原子上取代基的引入对活性有较大影响，可使药物由阿片受体激动剂转变位拮抗剂，如 Naloxone 为阿片受体纯拮抗剂，Nalorphine 则为阿片受体部分激动剂。盐酸纳洛酮 Naloxone HydrochlorideONOHOOHCH2CH=C
5、H2.HCl纳洛酮为阿片受体纯的拮抗剂，与吗啡类镇痛药的分子结构不同处为 17 为氮原子上的甲基由烯丙基取代。Snyder 等人认为：在镇痛受体中除了在前面讨论过的几个结合部位外，还存在另外 2 个辅助的疏水连接区域，其中 1 个区域为激动剂结合位置，另 1 个则是拮抗剂结合位置。药物作为激动剂还是拮抗剂主要取决于与哪一个辅助疏水区域相结合，同时也影响药物发挥作用的强弱。盐酸哌替啶 Pethidine HydrochlorideNCOOC2H5CH3 .HCl本品是在研究可卡因类似物解痉作用时偶然发现的，分析结构可找出它与 Morphine 结构有相似之处，相当于 Morphine A、E 环类似物。哌替啶不仅具有镇痛作用，而且具有解痉作用，口腹效果比Morphine 好，结构简单，便于合成。Pethidine 的发现推动了合成镇痛药的发展。对 Pethidine 的结构改造主要围绕氮原子上的基团改变、酯基的改变及环上取代基的引入等。喷他佐辛 Pentazocine本品属苯吗喃类三环化合物，是第一个用于临床的非成瘾性阿片类合成镇痛药。【课后思考题】简答题：1.简述氯丙嗪的构效关系。2.写出异苯妥英钠、氯丙嗪的化学结构式并命名。【课后小结】
