1、原料药与药物制剂稳定性研究技术指导原则,1,参考,2005年3月颁布的化学药物稳定性研究技术指导原则 原料药与药物制剂稳定性试验指导原则（中国药典2010年版二部附录 C ） 2013年2月“化学药物（原料药和制剂）稳定性研究技术指导原则征求意见稿”,2,主要内容,（一）概述 （二）稳定性研究的考察项目 （三）稳定性研究的基本要求 （四）稳定性研究的项目 （五）稳定性研究的结果 （六）稳定性研究报告,3,概述,药品的稳定性：指原料药及制剂保持其物理、化学、生物学和微生物学性质的能力。 稳定性研究目的：考察原料药或制剂的性质在温度、湿度、光线等条件的影响下随时间变化的规律，为药品的生产、包装、贮
2、存、运输条件和有效期的确定提供科学依据，以保障临床用药安全有效。 特点：阶段性，贯穿药品研发全过程，始于药品的临床前研究，在药品临床研究期间和上市后还应继续进行稳定性研究。,4,稳定性研究考察项目,在药品保存期间易于变化，并可能会影响到药品的质量、安全性和有效性的项目。 根据药品特点和质量控制的要求，尽量选取能灵敏反映药品稳定性的指标。 与药品质量研究和质量标准的建立紧密相关。 参考原料药与药物制剂稳定性试验指导原则（中国药典2010年版二部附录 C） 采用的分析方法应经过充分的验证，具有一定的专属性、准确度、精密度等。,5,6,稳定性研究考察项目,稳定性研究中如样品发生了显著变化，则应改变条
3、件再进行试验。 原料药的“显著变化”应包括： 1、性状如颜色、熔点、溶解度、比旋度超出标准规定，晶型、水分等超出标准规定。 2、含量测定超出标准规定。 3、有关物质如降解产物、异构体等超出标准规定。 4、结晶水发生变化。 药物制剂的“显著变化”包括： 1、含量测定中发生5%的变化；或者不能达到生物学或者免疫学的效价指标。 2、任何一个降解产物超出标准规定。 3、性状、物理性质以及特殊制剂的功能性试验（如颜色、相分离、再混悬能力、结块、硬度、每揿给药剂量等）超出标准规定。 4、pH值超出标准规定； 5、制剂溶出度或释放度超出标准规定。,7,稳定性试验的基本要求,包括影响因素试验（1批原料药或1批
4、制剂）、加速试验（3批）、长期试验（3批）。 原料药的批量应达到中试规模的要求。 供试品的质量标准与临床前及临床试验和规模生产的供试品质量标准一致。 加速试验和长期试验中的包装应与拟上市包装一致。 批准后，从放大试验转入规模生产时，对最初通过生产验证的3批规模生产的产品仍需进行加速试验与长期稳定性试验。 制备工艺、处方、组成、规格、包装材料等变更，进行相应的稳定性研究,8,原料药与药物制剂稳定性研究,原料药 影响因素试验 加速试验 长期试验药物制剂 影响因素试验 加速试验 长期试验,9,原料药影响因素试验,（1）剧烈条件 （2）目的： 了解影响稳定性的因素及可能的降解途径和降解产物，为制剂工艺
5、筛选、包装材料和容器的选择、贮存条件的确定等提供依据。影响因素试验结果确定合适的包装，加速试验和长期试验中的包装应与拟上市包装一致。 为加速试验和长期试验应采用的温度和湿度等条件提供依据。 为分析方法的选择提供依据。 （3）具体操作：将原料药供试品置适宜的容器中（如称量瓶或培养皿），摊成5 mm厚的薄层，疏松原料药摊成10 mm厚的薄层进行试验。当试验结果发现降解产物有明显的变化，需考虑其潜在的危害性，必要时对降解产物进行定性或定量分析。,10,原料药影响因素试验,（4）分为高温、高湿、光照试验 A 高温试验：供试品开口置密封洁净容器中，在60条件下放置10天，于第5天和第10天取样，检测有关
6、指标。如供试品发生显著变化，则在40下同法进行试验。如60无显著变化，则不必进行40试验。 B 高湿试验：供试品开口置恒湿密闭容器中，于25、RH905条件下放置10天，在第5天和第10天取样检测。检测项目应包括吸湿增重项。若吸湿增重5%以上，则应在25、RH755下同法进行试验；若吸湿增重5%以下，且其他考察项目符合要求，则不再进行此项试验。液体制剂可不进行此项试验。 C 光照试验：供试品置光照箱或其它适宜的光照容器内，于照度4500Lx500Lx条件下放置10天，在第5天和第10天取样检测，特别注意外观变化。 根据药品的性质必要时可以设计其他试验，如考察pH值、氧、低温、冻融等因素对药品稳
7、定性的影响。,11,原料药加速试验,（1）超常条件 （2）目的： 对药品在运输、保存过程中可能会遇到的短暂的超常条件下的稳定性进行模拟考察 初步预测样品在规定的贮存条件下的长期稳定性。 （3）具体操作：比长期试验放置温度至少高15的条件下进行。一般可选择402、RH755条件下进行6个月试验。在试验期间第0、1、2、3、6个月末取样检测考察指标。如在6个月内供试品经检测不符合质量标准要求或发生显著变化，则应在中间条件302、RH655同法进行6个月试验。对温度敏感药物（需在冰箱中4-8冷藏保存）的加速试验可在252、RH605（10%）条件下同法进行。需要冷冻保存的药品可不进行加速试验。,12
8、,原料药长期试验,（1）上市药品规定的贮存条件 （2）目的： 考察药品在运输、保存、使用过程中的稳定性，能直接地反映药品稳定性特征 确定有效期和贮存条件的最终依据。 （3）具体操作：在252、RH6010条件或302、RH655（药典）条件进行试验，取样时间点在第一年每3个月末一次，第二年每6个月末一次，以后每年末一次。 对温度敏感药物的长期试验可在62条件下进行试验，制定在低温贮存条件下的有效期。,13,药物制剂影响因素试验,（1）目的：考察制剂处方的合理性与生产工艺及包装条件。 （2）具体操作：将供试品除去外包装，置适宜的开口容器中，进行高温、高湿与强光照射试验，方法、取样时间与原料药相同
9、。,14,药物制剂加速试验,（1）目的：通过加速药物制剂的化学或物理变化，探讨药物制剂的稳定性，为处方设计、工艺改进、质量研究、包装改进、运输、贮存提供必要的资料。 （2）具体操作：选择402、RH755条件下进行6个月试验。在试验期间第0、1、2、3、6个月末取样检测考察指标。如在6个月内供试品经检测不符合质量标准要求或发生显著变化，则应在中间条件302、RH655同法进行6个月试验。对温度敏感药物制剂（需在冰箱中4-8冷藏保存）的加速试验可在252、RH605（10%）条件下同法进行。 溶液剂、混悬剂、乳剂、注射液等含有水的制剂可不要求相对湿度。试验所用设备与原料药相同。 乳剂、混悬剂、软
10、膏剂、乳膏剂、糊剂、凝胶剂、眼膏剂、栓剂、气雾剂、泡腾片颗粒直接用302、RH655。 包装在半透性容器中的药物制剂，选择402、RH205（25%5）条件。,15,药物制剂长期试验,（1）目的：为制定药品的有效期提供依据。 （2）具体操作：在252、RH6010条件或302、RH655条件进行试验，取样时间点在第一年每3个月末一次，第二年每6个月末一次，以后每年末一次。 对温度敏感药物的长期试验可在62条件下进行试验，制定在低温贮存条件下的有效期；对采用半通透性的容器包装的药物制剂，长期试验应在252、RH4010（5%） 或302、RH355的条件下进行。 有些药物制剂还考察临用时配制和使
11、用过程中的稳定性。,16,稳定性研究的结果,（一）贮存条件的确定 影响因素试验、加速试验和长期试验的结果，药品在流通过程中可能遇到的情况。（二）包装材料/容器的确定 影响因素试验结果，初步确定包装材料和容器结合加速试验和长期试验结果，验证采用的包装材料和容器的合理性。（三）有效期的确定 综合加速试验和长期试验的结果，进行适当的统计分析得到最终有效期的确定一般以长期试验的结果来确定。,17,稳定性研究报告的一般内容,1、供试药品的品名、规格、剂型、批号、生产者、原料药的来源、生产日期和试验开始时间。明确给出稳定性考察中各个批次药品的批产量。 2、各稳定性试验的条件，如温度、光照强度、相对湿度、容
12、器等。应明确包装/密封系统的性状，如包材类型、形状和颜色等。 3、稳定性研究中各质量检测方法和指标的限度要求。 4、在研究起始和试验中间的各个取样点获得的实际分析数据，一般应以表格的方式提交。并附相应的图谱。 5、检测的结果应如实申报数据，不宜采用“符合要求”等表述。检测结果应该用含有效成分标示量的百分数或每个制剂单位有效成分量，如g，mg，g等表述，并给出其与开始时间的检测结果的百分比。如果在某个时间点进行了多次检测，应提供所有的检测结果及其相对标准偏差（RSD）。 6、应对试验结果进行分析并得出初步的结论。,18,重要内容小结,稳定性试验包括： 影响因素试验（1批原料药或1批制剂）：了解影响稳定性的因素及可能的降解途径和降解产物；为加速试验和长期试验应采用的温度和湿度等条件提供依据；包括高温、高湿、光照 加速试验（3批）：初步预测样品在规定的贮存条件下的长期稳定性，对药品在运输、保存过程中可能会遇到的短暂的超常条件下的稳定性进行模拟考察 长期试验（3批）：确定有效期和贮存条件的最终依据 原料药和药物制剂应在影响因素试验结果基础上选择合适的包装，加速试验和长期试验中的包装应与拟上市包装一致。 报告的要求,19,
