1、CLSI药敏折点改变的发展趋势,CLSI的简单介绍,CLSI(Clinical and Laboratory Standards Institute)是一个全球性的、非盈利的、自愿性质的组织。主要制定医疗相关的规程和标准是目前医学领域检验和临床实验室公认的标准制定机构。CLSI致力于全球临床和实验室领域各个方面的标准化和一致化。并且将生产商、政府、医疗机构的观点达成一致。,CLSI的目标,Excellence最好的Responsiveness时效性Inclusiveness广泛性Fairness透明公开,CLSI的组织结构,CLSI的会员和志愿者,由3个部分的成员组成,文件提交流程,Inaug
2、ural Subcommittee Meeting提交分会委员会Subcommittee drafts Proposed-level Document分会委员会起草相关草案Subcommittee and Area Committee Voting Stages进入分会委员会和地区委员会的投票阶段Proposed-level Document circulated widely for review and comment对提交草案进行回顾和阐述Subcommittee revises document 分会委员会修正草案Subcommittee and Area Committee Cons
3、ensus Voting Stages由分会委员会和地区委员会进行投票Board of Directors votes to publish主管委员会通过并且出版发行,分会委员会的构成,Chairholder 主席Vice chairholder副主席 Members (voting rights)委员（有投票权）Advisors (when needed)顾问（如果有必要）Observers观察员,AST分会委员的投票权利,同意有条件的同意提出理由后拒绝与自身利益相关自动回避,“cutoff”值是什么？,“cutoff”值可以通过具体的MIC，确定药敏结果S，I，R有3个类型的“cutoff
4、”值微生物学意义上的（野生株）通过野生株决定的“cutoff”值也称为“Epidemiologic cutoff”(流行病学的cutoff）Clinical（治愈率）药效学（PK/PD ）通过以上三个“cutoff”值的比较最终得到折点“Breakpoints”,建立折点所需要的数据,野生株的MIC分布体外耐药的标志：表型和基因型动物和人类PK/PD研究数据临床研究结果和病原体MIC的相关性,对于某药物对于铜绿假单胞测试的微生物“cutoff”值,=16MIC ug/ml,对于从203个病人标本中分离的铜绿假单胞菌的临床“Cutoff”值,体内药物代谢曲线,AUC=Area under the
5、 curve,MIC,各种抗菌药物的作用机制,PK/PD 参数,PK/PD：在折点设定中的地位,最大“价值”，因为它包含折点设定过程总的多数相关数据MICPD指标及其预示疗效范围PK个体间差异、给药方案PK/PD折点受到挑战：数据来自于血浆/血清：不反映感染部位,各种标准的折点制定方法,CLSI折点同FDA折点的差异举例,CLSI同EUCAST折点之间的差异,具体的差异EUCSAT网站上有具体的阐述,不同的原因,给药方案的不同临床适应症的不同设置折点标准的不同部分折点设定的较早，而没有按照目前使用的（PK/PD）的方法进行折点确认当产生新的耐药机制、给药方案进行改变、MIC值分布发生改变的时候
6、需要对药物折点进行重新评估。自从1972年开始，CLSI就有相关的折点设定了,“理想”的折点是什么？(1),预示治疗成功,预示治疗失败,在如下情况可能有效：给与最大的计量进行给药对于某些部位可用（例如泌尿道）缓冲作用以防止错误的敏感或耐药不确定的结果,“理想”的折点是什么？(2),MIC的折点同KB法折点的相关性良好适用于所有类型的菌株，所有的部位，所有的感染类型可以发现分离株的先天性或获得性耐药可靠性高，重复性好，可以通过体外实验区分敏感株和耐药株。不需要进行附加实验来进行解释,葡萄球菌和链球菌工作组的提案：,讨论的项目：LinezoldS. aureus 的-内酰胺实验MRSA的检测方法头
7、孢西丁和苯唑西林的比较讨论和决定的项目达托霉素 ( Daptomycin ) 仅供参考的项目使用头孢噻吩敏感性实验来解释金黄色葡萄球菌的头孢菌素的敏感性实验结果使用青霉素的敏感性实验来解释链球菌和肺炎链球菌的-内酰胺抗生素的敏感性。金黄色葡萄球菌的万古霉素的MIC范围表格1中的泰利霉素治疗意见,Linezolid 耐药监测结果,EUCAST对于野生株的测试结果,是否Linezolid仅需要敏感的折点？,Current surveillance data support current susceptible breakpoint (4ug/ml)通过耐药监测的数据，支持目前的敏感折点(4ug/
8、ml)No major shift to higher MICs; no emerging subpopulation.没有MICs升高的趋势，也没有耐药菌株的产生。Two mechanisms of resistance described.发现了两种新的耐药机制。Working group recommends a change in terminology for staphylococci for the linezolied MICs are 8ug/ml and the zone diameters are 20 mm.工作组建议把linezolied MICs 8ug/ml或KB
9、法直径are 20 mm的耐药结果解释进行修改。Change from “non-susceptible” to “resistant” 将结果解释中的“不敏感”改成“耐药”,万古霉素的MICs（仅供参考）,Data regarding the MIC distributions of vancomycin for S.aureus by multiple methods reviewed对于多种中心测试总结的金黄色葡萄球菌MIC数据进行了回顾。Focus of discussion on thy moving MIC susceptible breakpoint to 1 ug/ml wou
10、ld be difficult since it would split the wild type population.讨论的焦点集中在是否可以将万古霉素的敏感折点修改为1 ug/ml ，这样是否可以区分野生株和耐药菌株,2007年CLSI 万古霉素的折点改变,MRSA的万古霉素MIC范围,肠杆菌工作组的意见,肠杆菌的头孢菌素的折点（头孢唑啉、头孢噻肟、头孢曲松、头孢唑肟、头孢他啶、氨曲南）脚注的修改和确定（增加了用药剂量方面的注解）是否有新的数据确定头孢唑林的纸片法的折点。（目前头孢唑啉仅有MIC法的折点）口服类头孢菌素的折点,肠杆菌推荐MIC和纸片法的折点,CLSI的ESBL确证实验能
11、检测所有产ESBL的革兰阴性杆菌？,目前的ESBL确诊试验对于某些ESBL的符合耐药机制的检出率不理想1 ESBLESBL + ampCESBL + porin mutation对于大肠、肺克普通变形杆菌以外的肠杆菌的ESBL的测试？,头孢菌素治疗42例产ESBL的大肠和肺克临床及预后,EUCAST同CLSI折点的差异,Note,thus, where these new breakpoints are employed, specific ESBL testing, with previously published guidance to change the interpretation
12、s of isolates with positive test results for all cephaisporins and aztreonam to resistance is no longer recommended. Some laboratories may wish to continues specific ESBL for epidemiologic or infection control purposes对于这六种头孢不需要使用ESBL的附加实验来更正药敏结果。Note that new breakpoints that capture ESBL phenotype
13、s or consider PK-PD properties have not been established for drugs with limited availability in many countries(l.e., moxaiactam, cefonicid, and cefoperzone); thus, if considering use of these drugs for E.coli ,specific ESBL testing should continue to be performed. If isolates test ESBL-positive, the
14、 results for all of these drugs should be reported as resistant除了这六种头孢以外的头孢菌素类药物还需要使用ESBL的附加实验来更正药敏结果,Table 2 中氨曲南和头孢菌素的脚注修改,Communicate change use of ESBL testing and reliance of BPs for interpretation of susceptibilityGive dosage regimens that support BP change/no change(cefepime, cefuroxime)Note
15、drugs with limited commercial availability where new BPs were not established/possible, ESBL testing needed.,修改后没有解决的问题？,Inconsistency with newer, lower breakpoints for Enterobacteriaceae for cephems, aztreonamProblems with comment in table 2B on combination therapy with -lactams +/- -lactamase inhi
16、bitors (Tab K)WG recommends re-assessment of breakpoints in Table 2b forCephalosporinsCarbapenemsPenicillins +/- -lactamase inhibitors,近年来CLSI肠杆菌科碳青霉烯类药物的改变,2007-2008：Recognition of carbapenemasesIntroduction of Modified Hodge Test(MHT) into M100 for 2009Lack of interpretation problematic in some se
17、ttings.Jan 2009AST subcommittee issued a call for sponsors and other stakeholder to submit data and other information relevant to breakpoints for the June 2009 meeting,使用IMP和MEM治疗KPC患者的预后,Patients with infections susceptible, later found to have KPCsMost with high APACHE scores(15)Overall 44% succes
18、sful outcomeFailure largely in patients with tracheobronchitis with imipenem (mic =4ug/ml)Two meropenem failure have MIC =16ug/ml,何时需要进行Hodge确诊试验,Perform MHT if IsolateIs “R” to cefoperazone, cefotaxime, ceftazidime, ceftizoxime and/or ceftraxoneFits one or more of carbapenem criteria above.Imp MIC
19、does not apply to Proteus, Morganella, or ProvidenciaImp disk performs poorly as a carbapenemases screen,Hodge实验,将大肠埃希菌ATCC 25922 涂到平皿上形成菌苔（0.5麦氏 10倍稀释）见IMP或MEP的纸片放在中心将待测分离菌从制片的边缘划线到平板的边缘（使用1cm接种环）过夜培养在待测菌周围看到大肠埃希菌生长表明有碳青霉烯水解酶,结果的报告,对于Hodge实验阳性的肠杆菌，碳青霉烯类药物的结果只能报告MIC而不能报告具体的S/I/R （NI（no interpretatio
20、n),对于KPC-type的检出方法的研究,474 Enterbacteriaceae tested in duplicate (948 values)328 KPC or MBL strains146 strains( matched controls) with WT or ESBL susceptibility patternsCLSI M7-A7 methodsAnalysis,结果,可能的改动,IMP和MEM的敏感折点可能发生改动S 4ug/ml 1ug/ml,QC 工作组的主要议题,10年27853的PB和PE的QC范围将发生改变对于PE的QC范围将会修改为0.5-4,未来需要解决的问题,当耐药菌株的MIC低于PK/PD折点的时候，报告“R”还是S？所有的-内酰胺药物使用同一指标？所有细菌使用同一指标？所有感染使用同一指标？联合治疗的价值MIC测定的更加准确和重复性高,结论,药敏试验折点的建立需要结合PK/PD的概念体内、外的药敏结果的不一致：折点、剂量、感染部位都有关不同组织设定的折点不同当折点不能预测临床，需要重新进行评估。头孢菌素的折点也在不断的评价、更新中,
