1、注射用药用辅料的现状和 应用 涂家生， 中国药科大学 2016.9内容 1 、注射剂中常用的药用辅料的类别和品种情况 2 、注射剂中药用辅料使用存在的问题 3 、药用辅料备案制度的实施中注射用辅料的要求 4 、注射用药用辅料的选择的决策树 5 、展望1、注射剂中常用的药用 辅料的 类别和 品种情 况 溶液型注射剂（小针）：溶剂、增溶剂、增溶剂、pH 调节剂、抗氧化剂等。 溶液型大容量注射剂：溶剂、增溶剂、增溶剂、pH 调节剂、抗氧化剂、渗透压调节剂等。 混悬型注射剂：溶剂或分散介质、助悬剂、pH 调节剂、抗氧化剂等。 注射用乳剂：油相、乳化剂、pH 调节剂、抗氧化剂等。 粉针：无菌分装、冻干制
2、剂：填充剂、保护剂。中国药典2015年版收载的注射剂（中药） 灯盏细辛注射液、清开灵注射液、止喘灵注射液、注射用灯盏花素、注射用双黄 连（冻干）中国药典2015年版 收载的 注射剂 （化药 ） 黄体酮注射液、磺胺嘧啶钠注射液、肌苷氯化钠注射液、肌苷葡萄糖注射液、肌苷注射液、己酸羟孕酮注射液、 己酮可可碱氯化钠注射液、己酮可可碱葡萄糖注射液、己酮可可碱注射液、己烯雌酚注射液、甲磺酸酚妥拉明 注射液、甲磺酸培氟沙星注射液、甲硫酸新斯的明注射液、甲硝唑氯化钠注射液、甲硝唑葡萄糖注射液、甲硝 唑注射液、甲氧苄啶注射液、胶体磷 32P 酸铬注射液、精蛋白重组人胰岛素注射液、精蛋白锌胰岛素注射液、 精蛋白
3、锌胰岛素注射液（3 0 R ）、酒石酸布托啡诺注射液、酒石酸长春瑞滨注射液、酒石酸美托洛尔注射液、 枸橼酸芬太尼注射液、枸橼酸镓 67Ga 注射液、枸橼酸舒芬太尼注射液、卡巴胆碱注射液、卡铂注射液、卡莫 司汀注射液、克林霉素磷酸酯注射液、来昔决南钐 153Sm 注射液、利巴韦林氯化钠注射液、利巴韦林葡萄糖 注射液、利巴韦林注射液、利血平注射液、邻碘 1311 马尿酸钠注射液、磷 32P 酸钠盐注射液、磷酸丙吡胺 注射液、磷酸可待因注射液、磷酸咯萘啶注射液、磷酸氯喹注射液、磷酸组胺注射液、硫代硫酸钠注射液、硫 酸阿米卡星注射液、硫酸阿托品注射液、硫酸卡那霉素注射液、硫酸罗通定注射液、硫酸吗啡注射
4、液、硫酸镁 注射液、硫酸奈替米星注射液、硫酸庆大霉素注射液、硫酸沙丁胺醇注射液、硫酸妥布霉素注射液、硫酸西索 米星注射液、硫酸小诺霉素注射液、硫酸依替米星注射液、硫酸异帕米星注射液、硫酸鱼精蛋白注射液、氯化 钙注射液、氯化琥珀胆碱注射液、氯化钾氯化钠注射液、氯化钾葡萄糖注射液、氯化钾注射液、氯化钠注射液、 氯化锶 89Sr 注射液、氯化筒箭毒碱注射液、氯化亚铊 281 T l 注射液 、氯膦酸二钠注射液、氯普噻吨注射液、 氯硝西泮注射液、罗库溴铵注射液、马来酸氯苯那敏注射液、马来酸麦角新碱注射液、咪达唑仑注射液、米力 农注射液、灭菌注射用水、尼可刹米注射液、尼莫地平注射液、浓氯化钠注射液、帕米
5、膦酸二钠注射液、葡萄 糖氯化钠注射液、葡萄糖酸钙注射液、葡萄糖酸锑钠注射液、葡萄糖注射液、普罗碘铵注射液、齐多夫定注射 液、羟丁酸钠注射液、氢化可的松注射液、氢溴酸东莨菪碱注射液、氢溴酸加兰他敏注射液、氢溴酸山莨菪碱 注射液、氢溴酸烯丙吗啡注射液、曲安奈德注射液、去乙酰毛花苷注射液、乳酸环丙沙星注射液、乳酸钠林格 注射液、乳酸依沙吖啶注射液、塞替派注射液、山梨醇注射液、十一酸睾酮注射液、石杉碱甲注射液、输血用 枸橼酸钠注射液、双嘧达莫注射液、缩宫素注射液、碳酸利多卡因注射液、碳酸氢钠注射液、替加氟注射液、 替硝唑氯化钠注射液、替硝唑葡萄糖注射液、维生素B1 注射液、维生素B2 注射液、维生素B
6、6 注射液、维生素 B12 注射液、维生素C 注射液、维生素D2 注射液、维生素D3 注射液、维生素E 注射液、维生素K1 注射液、 乌拉地尔注射液、五肽胃泌素注射液、戊酸雌二醇注射液、西咪替丁氯化钠注射液、细胞色素C 注射液、氙 133 Xe 注射液、硝酸甘油注射液、硝酸异山梨酯葡萄糖注射液、硝酸异山梨酯注射液、胸腺五肽注射液、亚 甲蓝注射液、亚硫酸氢钠甲萘醌注射液、亚叶酸钙注射液、烟酸占替诺氯化钠注射液、烟酸占替诺注射液、 烟酸注射液、烟酰胺注射液、盐酸阿扑吗啡注射液、盐酸氨溴索注射液、盐酸胺碘酮注射液、盐酸昂丹司琼 注射液、盐酸苯海拉明注射液、盐酸吡硫醇注射液、盐酸布比卡因注射液、盐酸布
7、桂嗪注射液、盐酸川芎嗪 注射液、盐酸氮芥注射液、盐酸丁丙诺啡注射液、盐酸多巴胺注射液、盐酸多巴酚丁胺注射液、盐酸多沙普 仑注射液、盐酸法舒地尔注射液、盐酸酚苄明注射液、盐酸氟奋乃静注射液、盐酸格拉司琼注射液、盐酸甲 氧氯普胺注射液、盐酸甲氧明注射液、盐酸精氨酸注射液、盐酸可乐定注射液、盐酸雷尼替丁注射液、盐酸 利多卡因注射液、盐酸利多卡因注射液（溶剂用）、盐酸林可霉素注射液、盐酸硫必利注射液、盐酸氯胺酮 注射液、盐酸氯丙嗪注射液、盐酸氯米帕明注射液、盐酸罗哌卡因注射液、盐酸麻黄碱注射液、盐酸吗啡注 射液、盐酸美沙酮注射液、盐酸美西律注射液、盐酸米托蒽醌氯化钠注射液、盐酸纳洛酮注射液、盐酸纳美
8、芬注射液、盐酸奈福泮注射液、盐酸尼卡地平葡萄糖注射液、盐酸尼卡地平注射液、盐酸哌替啶注射液、盐 酸普鲁卡因胺注射液、盐酸普鲁卡因注射液、盐酸普罗帕酮注射液、生物制品 重组人白介素- 2 注射液、重组人促红素注射液（C H O 细雎、重组人干扰素1 b 注射液、重组人干扰素 2a注射液、重组人干扰素2 b 注射液（假单胞菌）、重组人干扰素2 b 注射液、重组人粒细胞刺激因子 注射液、尼妥珠单抗注射液、皮内注射用卡介苗注射用辅料组成和纯度： 纯度高其安全性、有效性有保证：小分子、或技术可以达到的情况下，追求纯度高，如丙二醇、聚山梨酯80 组成固定：组成不固定，可以引起很多不可预知的反应，其疗效和安
9、全性无法确定。多数来源于天然品的辅 料如油脂类，磷脂。其趋势是向固定组成发展。 分子量应有较窄的分别，多分散度有指标生物安全性 微生物：可终端杀灭制剂采用微生物限度和控制菌检查符合要求的药用辅料，如PLGA取本品10g ，依法检 查（通则1105) ，总需 氧菌数每1 g 应不得过lOOcfu ，大肠埃希菌每1g 应小于 lOOcfu ；每10g 应不得检出 沙门菌。无终端杀灭的必须采用无菌辅料。 细菌内毒素：注射剂应使用细菌内毒素符合要求的辅料，所以供注射用辅料应细菌内毒素符合要求，如每 1mg 聚山梨酯8 0中含内毒素的量应小于0. 012EU.2、注射剂药用辅料的使 用存在 的问题 技术
10、要求：目前的存在问题 1 、未使用注射用辅料：已经批准的处方，涉及变更供应商 2 、使用的辅料未进行处理、或处理达不到要求：药品生产企业嫌价格高3 、药用辅料备案制度的实施中注射用辅 料的要求 药用辅料的管理包括准入、辅料生产中的偏差管理和变更、药品生产中的辅 料变更 药品生产企业的第一责任不能减少管理部门的责任，如何科学管理 备案管理和关联审评：已经公告必要性 1 、国内辅料的现状：小、散、乱、差、缺，不管不行，成为影响药品发展的瓶 颈之一，如何规范下使辅料品种增加？分级才可以解决轻重缓急 2 、国际上的趋势是分级大部分为备案：高使用量的新辅料来自于已有辅料的新 规格、新预混物；已有辅料市场
11、已经成熟，防止EMA是关键；新辅料主要是针对 特定的药物。 3 、国外对药用辅料的生产变更、药品处方变更进行高、中、低分级，难以定量。 国内变更的随意性思路 药用辅料分级建立在风险和供应链安全性的分级基础上 标准化的门槛管理：可以减少药用辅料的随意变更、随意使用 国际惯例的应用：使用途径、供应链的安全性欧盟 欧盟对药用辅料的要求严格，药典共有3000 种药用辅料，如果所使用的辅料不在 其中，可以参考第三方药典，如USP/NF。 欧盟对辅料实行标准管理，欧洲药品质量管理局（EDQM）颁布欧洲药典适用性 证书（COS ），类似于美国DMF ，用以证明辅料质量符合欧洲药典标准。COS 的 申请独立于
12、药物制剂的申请，可在欧盟集中审评。所有申请内容为仅限于COS 持 有人和EDQM之间的保密信息。欧盟 在GMP 认证方面，欧盟尚未出台法规要求辅料生产企业必须强制实行（某些特定 辅料除外）。明确药用辅料的GMP 应基于风险评估。对于以下相关品种应进行 GMP 生产： (a) 来自TSE 物种的辅料（乳糖除外）； (b) 来源于病毒污染的人体或动物材料； (c) 无菌辅料或用于不进行灭菌的制剂用辅料 ； (d) 注射用辅料； (e) 丙二醇 (f) 甘油美国 美国使用的药用辅料主要由四部分组成：1 、USP/NF 品种： USP34/NF29收载辅料数为562种；2 、GRAS 品种：主要是 食
13、品添加剂，美国在1950年之后实行严格的食品添加剂审 查制度，也就是是安全的。而1950年之前在市场上的食品 添加剂由于已经有多年的人用历史，其安全性已经得到确 认；3 、由已有药用辅料、GRAS 片段组成的新辅料：此类 辅料只要证明在体内可降解成已有辅料或GRAS ，无其它 毒性，可以直接进行临床研究；4 、新辅料：即无使用历 史的新化合物、已有辅料的使用途径、使用量不符合IIG 内 容的药用辅料，前者按新化合物要求进行生物安全性研究、 临床研究，证明其安全性，后者需证明在新的使用途径和 使用量下的安全性。美国 美国的药用辅料必须按GMP 生产(21 CFR 211 规定药品不得使用非GMP
14、 条件生产的 辅料)，进行DMF 备案、用户审计制，允许第三方审计。要求供应商对药用辅料的 变更进行备案、评估、分类。用户和管理机构根据药用辅料变更的具体情形，对 变更进行评价，接受或拒绝变更，或变更处方、工艺。 其准入为DMF 备案，IIG 、GRAS 列表管理，关联审评许可，监管为GMP 要求、分 类监督变更的制度。日本 日本在药用辅料方面具有其独特的方式，其辅料分为已有辅料（日本药局方、局 外规、日本医药品添加剂规格收载品种）和新辅料（指在日本无使用历史的辅料、 使用途径和用量超过日本医药品添加剂事典的品种）。 日本曾采用注册制度，近年来，不接受新辅料的单独申请，而是在审批新药时， 一同
15、审查新辅料的自身特性及其对药品效果和品质的整体性影响。与美国类似， 日本也分类管理药用辅料，侧重于辅料的给药途径。日本 在标准制定方面，有专门的法定药用制剂辅料标准医药品添加物规格，部分 辅料收录于日本药典日本药局方。此外，日本医药品添加剂协会出版的药用 制剂辅料手册医药品添加物事典对申报药品时出现新辅料添加的情况具有参 考意义。3 、药用辅料分级管理的构建框架 使用途径风险评估： 给药途径 特点 评分 静脉注射 直接突破人体屏障，安全性低、风险 大，辅 料质量 要求最 高 10 肌内注射 吸收快，肌内注射用辅料可产生炎症 、刺激 等，风 险较大 5 皮下注射 吸收均匀缓慢 ， 作用持久；皮下
16、注射用辅料可引起局部刺激 、 疼痛、组织坏死，风险较大 5 眼部给药 对眼用辅料无菌要求高，风险较大 5 肺部给药 一些药用辅料可能对肺部有损害 ， 易超过药用辅料安全剂量 ， 风险较大 5 口服给药 口服用辅料用量大，可能对胃肠道有 刺激作 用，风 险较低 2 经皮、外 用给药 安全，风险低；局部可能产生刺激性 ，风险 低 1 直肠给药 直肠用辅料安全，通常无毒副作用， 风险低 1使用途径评估 药用辅料给药途径具有多重性，同规格药用辅料可能会有多种给药途径，取该规 格药用辅料中风险最高者作为该规格药用辅料的给药途径风险值。以风险值5 分 为高风险和低风险。 以下以乳糖为例，可以分为普通乳糖、
17、注射用乳糖和吸入用乳糖，用于注射和吸 入用途径的风险均大于或等于5 ，作为高风险管理。而普通级用于口服，风险小 于5 ，可以作为低风险。供应链安全性风险评估 因素：1 、药用辅料来源与组成成分的复杂性。2 、药用辅料生产工艺复杂，生产 过程中易产生或混入有毒、溶血、过敏等相关物质，特别应关注基因毒性杂质。 3 、微生物污染。4 、药用辅料易被其他物质代替，即掺假问题。 5 、其他未知的 风险因素。 R 供 = X i ，P i ，S i = (P i S i ) ，i=1 ，2 ，3n供应链安全性风险评估 HP-CD 供应链安全风险评估 风险因素 （X i ）P i =1 P i =0 评分 X 1 10 X 2 10 X 3 X 4 Xn 0 0 0 总分R 供 20药用辅料分类4 、注射用药用辅料的选择的决策树 1 API 处方前研究：溶解度、 稳定性 文献和实验均可 2 药用辅料的种类和品种 增溶剂、稳定剂、填充剂 等 3 是否有供注射用药用辅料 能否处理、纯化：质量要 求 4 药物-辅料相互作用 处方优化5. 展望 注射剂研究的技术要求促进供注射用的开发。 备案和关联审评有助于药品生产企业负责地选择和研究供注射用辅料。 谢谢
