1、培训内容简介：,为什么需要进行变更管理？ 变更的定义和发展； GMP对变更的要求； 变更管理的原则和范围； 变更管理的流程； 变更的分类和举例； 总结。,只有变化是不变的,辩证的发展观验证的状态是有条件的，相对的。,为什么要进行变更控制？,确保标准的权威性，防止随意变化； 确保持续改进得到了及时有效的执行，并高度保证变更不会引发不期望的后果； 从法规角度需要进行必要的变更审批程序； 变更管理体系强调质量部的参与力度，履行必要的审批手续； 便于质量追溯，进行质量跟踪； 为质量信息系统提供基础信息； 确保变更可能引发的风险能被评估和管理。,历史教训,任意变更生产工艺已发新杂质，产生重大的安全问题。
2、API中的杂质:L-色氨酸惨案 某厂商改变了细菌发酵-生产氨基酸过程中的提纯步骤,不经意间引入了痕量污染:浓度小于0.1%。跟嗜曙红细胞增多症(EMS)爆发相关联的杂质在人体内不断的消耗氨基酸作为其饮食的补充。,历史教训,据报道,在超过1500人患病后,研究人员才发现EMS和修改工艺后生产出来的13批被污染的L-色氨酸有关。直接或间接地，有至少27人死于EMS。,定 义,变更管理，又称变更控制，指当药品生产、质量控制、使用条件等诸多方面发生变化时，对这些变化在药品质量可控性、有效性和安全性等方面可能产生的影响进行评估，并采取相应措施，从而确保药品的质量和法规的符合性.,对产品有潜在的变化（鉴别
3、、含量、纯度、生物利用度、法规符合性等） 对制造可重复性有影响的活动控制。,变更管理 源于GMP理念的改变,2002年以前 尽量减少或避免变化，以保证设备和工艺的“验证”状态 2002年以后，FDA观念的改变 变化无法避免 质量本身需要持续改进,ICH Q10：“变更管理应保证质量持续改进的措施能及时有效地得到实施，并避免变化带来负面的影响”,变更管理 理念重点,判断一个企业的“和规”程度并不是按照企业发生变更的多少来确定。应按照企业对已发生变更的“控制”程度来判定包括：1. 所发生的变更是否都按照变更管理规程提出变更申请？2. 变更管理规程的完整度？,变更管理的GMP要求,ICH Q7A G
4、MP Guidance for APIs: Section 13FDA: Quality systems Approach to ；Pharmaceutical CGMP Regulations；中国10版GMP 第十章 质量控制与质量保证 第四节 变更控制；,中国10版GMP,第十章 第四节 变更控制 企业应建立变更控制系统，对所有影响产品质量的变更进行评估和管理。需经药品监督管理部门批准的变更应在得到批准后方可实施。应建立操作规程规定原辅料、包装材料、质量标准、检验方法、操作规程、厂房、设施、设备、仪器、生产工艺和计算机软件变更的申请、评估、审核、批准和实施。质量管理部门应指定专人负责变更
5、控制。,变更都应评估其对产品质量的潜在影响。企业可以根据变更的性质、范围、对产品质量潜在影响的程度将变更分类（如主要、次要变更）。判断变更所需的验证、额外的检验以及稳定性考察应有科学依据。与产品质量有关的变更由申请部门提出后，应经评估、制定实施计划并明确实施职责，最终由质量管理部门审核批准。变更实施应有相应的完整记录。,改变原辅料、与药品直接接触的包装材料、生产工艺、主要生产设备以及其它影响药品质量的主要因素时，还应对变更实施后最初至少三个批次的药品质量进行评估。如果变更可能影响药品的有效期，则质量评估还应包括对变更实施后生产的药品进行稳定性考察。 变更实施时，应确保与变更相关的文件均已修订。
6、 质量管理部门应保存所有变更的文件和记录。,ICH Q7A Section13,必须建立一套正式的变更控制系统以对所有可能影响API或中间体的生产和控制的变更进行评估。 应建立操作规程，以管理原料、包装材料、质量标准、检验方法、操作规程、厂房、设施、设备（包括计算机硬件）、标签、仪器、生产工艺和计算机软件变更的申请、评估、审核、批准和实施。 任何与GMP相关的变更的建议，其起草、复核和批准应由合适的部门组织进行并由质量管理部门复核和批准。,对于中间体或API的质量有潜在影响的变更须经审核和批准。分类程序可能有助于确定评估变更所需的试验、论证和文件记录的程度。变更的分类（如主要、次要）取决于其本
7、身和变化的程度以及可能产生的效果。应采取科学的方法选择正确的额外试验和验证方法来确认已验证的工艺的变更的正确性。 当实施经批准的变更时，应采取措施以确保所有相关的文件得到相应的更改。,对变更实施以后，应对首批变更后生产或检验的产品进行评估。须评估可能影响到复验期或失效期的关键的变更。如有必要，变更后生产的中间体或API的样品应进行加速稳定性试验或列入稳定性考察计划。若对原有生产和控制的变更会影响API的质量时，应将此种变化告知相关的制剂生产商。,变更管理 法规部分的重点,原辅料企业是否将该企业所发生的变更全部按照质量协议的要求通知相关制剂企业？制剂企业是否对原辅料供应商的变更进行了评估，来判断
8、其变化对制剂生产工艺的影响？质量协议中是否包含要求原辅料企业将其所发生的变更通知制剂企业？是否所有影响产品质量的变更都经质量部们或者药品监管部门批准后才实施？,变更管理的原则：,应使用风险管理的手段来评估变更的风险；评估法规的符合性； 变更应由技术、质量、法规、验证和在线QA等专家进行评估，根据变更的项目选择生产、工程、实验室、物流部或其他相关部门的专家进行评估需要进行的行动并且设定接受标准；变更实施后，应评估效果，避免对药品质量产生不良影响。,变更管理的范围,生产地点或供应途径； 生产处方及批记录； 检测方法、稳定性草案，产品或物料的质量标准； 清洁方法及流程； 各类物料、产品、临床研究用药
9、品的变化，包括其标签及供应商的变化； 高效空气过滤系统、水系统等共用系统；,生产、检测、控制用设备；计算机系统，包括硬件、软件及其相关数据；计量允差及周期；购买新设备；报废陈旧的设备；重大组织结构变化；,变更管理的范围,产品的上市和撤市；厂房设施、布局；工艺及其关键参数；与产品接触的介质，如润滑剂、清洁剂等；影响法规注册、备案文件的变更 。,变更管理的范围,变更申请需要一个团队（如：包括质量部、生产部、技术部、实验室等相关部门的专家）共同审核，最后由质量部批准。 变更实施后的产品质量不得差于变更前的产品质量。 判定某一变化是否需要申请变更控制的唯一标准：该变化是否影响产品质量？ 对于复杂的影响
10、大的变更使用风险管理来评估风险和确定所需采取的行动。,变更管理 原则和范围部分的管理的重点,变更控制的分类,“永久”变更和临时变更；临时变更是指：变更发生在指定时间内或确定批次之间。在此时间之后，恢复到初始状态（即变更之前的状态）。临时变更不能中途转变为永久变更，如果需要转为永久变更，需要另外提交正式变更申请。如：某一房间临时改变用途：该房间本用于储存清洁后待用的设备，由于研发部门计划使用该房间进行小试样品的生产，使用期限为1个月，1个月后研发部门将该房间清洁干净后交还给生产继续作为储存清洁后待用的设备。,变更控制的分类,“永久”变更和临时变更；“永久”变更不是一直不变的，只是相对临时变更而言
11、，其终结点是下次提交正式变更时。如：某一片剂生产线2008年5月前是连续生产5天/10批后进行大清洗，由于历史数据和趋势良好，于2008年4月提交变更计划将大清洗延长至7天/14批，经过验证后将大清洗周期延长；2010年9月，由于历史数据和趋势良好，而且生产任务加重，所以计划将大清洗延长至10天/20批。,变更控制的分类,内部变更和法规变更 内部变更只涉及工厂内部的评估和实施。如：纯化水系统增加两个用水点；实验室按照药典升版相关的化验标准等。法规变更指变更涉及到了法规的备案或批准。如：某一产品活性成份供应商的改变，需要向省级药监局提供连续三批的验证资料、稳定性数据、供应商变更前后物料性质的对比
12、等资料。待药监局批准后该供应商方可用于正式产品的生产并加入公司合格供应商目录。,变更控制的职责,部门或个人,提出变更申请,对变更申请进行评估、审核、列出相关的实施计划,进行试验、验证、更新相关规程、图纸等文件,批准变更的实施,实施变更，跟踪并反馈实施效果,相关部门,实施人及相关部门,质量部门 法规部门,相关部门,变更控制的职责,变更申请部门/人：了解申请变更的目前状况； 确定所申请的变更符合相关的规程； 有充分的变更理由； 对变更的目标状况（应达到的结果、变更过程持续的时间）有明确的规划； 针对变更申请，进行前期的风险评估(例如：FMEA评估)；,变更控制的职责,相关评估部门： 对提交的变更及
13、其支持数据进行评估；确定提交的变更是否需要报送外部法规机构；评估是否需要填写变更实施后的效果评估报告；在评估过程中各个部门必须确保充分的考虑该变更是否满足本部门的要求。,变更流程,1. 提交变更申请所提交的变更申请至少包括以下内容：变更的目前状况； 变更理由； 变更后的状况； 风险评估；,提交变更申请部分 重点,需要详细描述变更前的状况；变更的理由；需要详细描述变更后的状况；变更的分类（临时变更或永久变更）；变更涉及的生产工艺、设备、产品等变更范围。,2. 评估变更申请所有变更申请都应被变更评估小组评估。评估小组中应至少由一名质量部人员和变更涉及部门代表及变更体系负责人组成。如所提变更会对工艺
14、验证状态、厂房设施造成影响，工厂内评估小组应至少由质量部、验证负责人、技术部、产品负责人等组成。验证负责人需评估变更对验证的影响以及是否需要相关的验证支持；评估小组应确定变更的影响，例如：是否产生法规、EHS方面的影响等。,2. 评估变更申请评估小组决定是否批准、拒绝所提变更，也可通知变更申请人对变更进行修改或继续进一步的评估。 如工厂内评估小组认为所提变更可以实施，则评估小组应首先: 确定此变更的潜在影响； 评估现有的支持性数据； 确定需要进一步提供的数据； 确定变更完成后的接收标准。,2. 评估变更申请 评估小组应决定所提变更是否需要报法规部门批准；根据药品注册管理办法和相关法规的要求，在
15、企业启用某些变更前，要到药品监管部门办理补充申请或备案，在现行的药品注册管理办法的附录4中，详细罗列了需要到不同药品监管部门（国家局或省局）批准或备案的补充申请类型； 经质量部确认为非GMP影响的变更，无需质量部参与评估； 除非GMP影响的变更外，所有变更申请在实施前都应得到质量部的批准。,2. 评估变更申请通常需要评估对以下内容有无影响： 程序 文件 体系 供应商、合同方 验证 培训 注册/法规,2. 评估变更申请通过评估制定相应的行动方案，每一个行动方案应该包括：行动内容的详细描述； 行动负责人； 行动的完成时间；,变更风险评估项目（以工艺为例）,培训 文件 管理/操作程序 BOM 工艺路
16、线数据表 处方 BPR 制剂部分 灌装部分 清洁部分 包装部分 检查部分 物料平衡,GMP 工艺验证 验证草案 验证报告 验证批数 再验证 清洁验证 验证草案 验证报告 验证批数 再验证 稳定性研究 加速稳定性考察 长期稳定性考察,变更风险评估项目（以工艺为例）,ERP系统数据库更新 库房信息 QC信息 物料清单 设备清单,物料 影响到相关产品 涉及到委托加工方 涉及到委托实验室 升级或起草质量协议 创建新的物料编码 影响到供应商 法规 相关信息和支持文件备案 审批后的执行,变更风险评估项目（以试验方法、标准为例）,人员 实施培训 文件 影响的程序 质量标准 需新标准的说明 需微生物评估 影响
17、剂量的准确性 影响取样说明 需要供应商批准,实验室设备 需新的设备 设备需要验证、校验分析 影响当地方法的开发/验证/确认 影响批次整体考察 影响参考标准,变更风险评估稳定性影响举例,通常以下变更需要进行稳定性研究，包括加速稳定性 或者长期稳定性： 制剂过程关键参数的变更； 主药/辅料比例的变更； 新规格； 变更辅料种类； 辅料种类重大变化(如:半固体添加了新的渗透促进剂） 辅料用量变更； 变更辅料来源（如:从动物源变为植物源）； 延长有效期；,通常以下变更需要进行稳定性研究，包括加速稳定性 或者长期稳定性：变更直接接触药品包装材料的供应商； 变更直接接触药品的包装材料（固体制剂瓶装改为泡罩装
18、）； 变更固体制剂包装系统中干燥剂的组成、比例； 变更或增加原料药的产地； 原料药的产地不变，但合成路线改变等。,变更风险评估稳定性影响举例,评估变更部分 审计重点,变更是否已被所有相关的部门审核？影响质量的变更的最后批准人是否是质量部？支持该变更的所有行动/要求是否考虑完全？变更是否影响原来系统的验证状态？是否需要再验证？变更是否影响法规等注册信息？是否需要报药品监管部门批准？,支持变更的所有行动是否都有责任人和完成日期？ 制剂企业：原辅料检验标准的改变是否评估了其对供应商的影响？或者供应商是否接受该改变？原辅料企业：原辅料工艺的改变或者其影响工艺的任何改变是否已通知制剂企业？或者制剂企业同
19、意该改变？该变更是否需要额外的测试或取样？变更评估人是否由足够的资质或经验进行评估？,3. 实施变更 变更实施人应确保依据既定的行动计划实施变更； 任何用以支持变更实施的草案、文件都应得到质量部的批准； 变更实施人应及时完成变更实施追踪表，此表必须被相关负责人确认； 相关负责人在审核变更实施追踪表时，应确认各步行动完成结果是否符合既定的接受标准； 所有支持修改接收标准或要求增加新的支持性数据的原因都应详细记录。,3. 实施变更 如果行动完成结果不能符合接收标准，则应进行调查，并应根据调查结果调整采取行动，例如： 终止变更； 修改接收标准； 要求新的数据支持。如果各步行动都可以满足接收标准，则整
20、个变更实施最终应被质量部和变更相关部门负责人批准。任何变更涉及的产品批次（如：验证批次的物料和产品），必须被隔离存放直至变更关闭后才能被放行到市场。,实施变更部分 重点,变更未经质量部批准前是否已经开始？ 支持变更的各个行动的实施人是否再预定的时间内完成？ 变更执行过程中相关的变更批次是否有有效的隔离措施，以防止误放行？ 如果变更在原批准日期前未能完成需要延期时，该变更的延期是否得到所有原评估人和批准人的同意？ 如果在实施变更过程中，某些预定的行动/需求需要更改时，其改变行动的计划是否得到所有原评估人和批准人的同意？,4. 变更关闭/变更可以用于常规生产由于变更派生出或修订的文件，只有在变更关
21、闭后，才能被正式使用。如：某一生产工艺，需要在备料过程中增加一步粉碎过筛，以使物料颗粒均一。经过变更评估小组评估后，需要升版制造批记录、进行工艺验证等活动。升版的批记录必须在关闭后才能在生产中使用。变更实施人应收集足够的证据以证明变更已按计划完成并满足接收标准。变更系统专员应确认所有行动项目都有相应的支持性文件，由质量部最终决定变更内容是否可应用于常规生产。,变更关闭部分 重点,变更关闭前该变更是否已经用于正常生产？ 变更关闭前相关变更批次产品是否已经放行？ 变更评估过程中所涉及的支持变更的行动是否已经全部成功完成？ 变更的关闭是否有明确的结论（如：该新工艺可以用于正常生产）？ 变更的关闭是否
22、经质量部最终签字确认？ 临时变更是否经常延期？,5. 变更效果的评估变更用于常规生产后，有的变更需要对其变更效果进行评估，以评估变更的效果。如：某软膏制造工艺中，原来老的罐装设备报废，购买了一台全新的，罐装原理不同且罐装速度更快的设备，在完成设备验证和罐装工艺验证后用于正常生产，我们需要评估采用该设备后至少10批的罐装量，来反映该设备和工艺的稳定状况。,5. 变更效果的评估,变更管理 流程的重点,所有的变更必须由指定的部门或人员进行起草、审核、批准。 必须由质量部门、法规部门最终批准变更的实施。 要有书面的规程 （SOP）和完整的记录。 所有的变更包括工程变更必须经质量部批准。,变更经批准后方
23、可实施。 变更关闭后方可用于正常生产。 变更关闭后变更批次的产品才能放行（除临时变更）。 如变更实施过程中, 行动计划发生改变, 及时填写变更行动计划更改审批表, 并报各相关部门批准。,变更管理 流程的重点,总结 重点,1. 工厂对变更的理念认识：确保所有重点工作岗位的工作人员对变更有正确的认识，即：变更是维护质量管理体系的重要手段。在审计时可以检查变更控制申请表格及抽查现场人员。 2. 变更相关的培训：确保所有相关人员都参加了该培训，在审计时可以检查培训单和考核试卷，抽查重点人员是否参加了该培训以及提交变更的人员是否参加了该培训。,总结 重点,3. 变更申请单的管理：所有的变更及变更申请单是
24、否都有专职人员进行管理，变更文件的管理是否符合“文件管理”章节的基本要求。在审计时可以检查变更管理人员的工作职责以及审计时变更管理文件的准备速度。 4. 变更申请表：通常完整的变更申请单包括以下部分：变更申请部分；变更申请的评估、审核和批准部分；,总结 重点,5. 变更行动的实施部分；总结变更的实施结果、审核和批准变更可以关闭（即：可用于正常生产）。在变更申请部分，需要详细描述：变更的理由或者支持数据、变更前的状态和变更后的状态以及变更申请人。在变更申请的审核、评估和批准部分，相关专家需要对该变更所需要的行动进行审核，确认支持行动是否完全，确保每个行动都有负责人和完成日期，最后由质量部批准。,
25、在变更行动的实施部分，相关责任人按照相关要求在规定的时间内完成，变更负责人负责协调。完成相关行动后，各行动负责人负责将完成的证据提交给变更负责人以备关闭变更时使用。在总结变更的实施结果、审核和批准变更可以关闭（即：可用于正常生产）部分，重点检查是否所有的行动都以按照要求完成，最后由质量部负责批准。重点检查在变更未关闭前受变更影响的产品不得放行，相关变更不得用于正常生产。,变更管理时间轴,正式使用,已上市化学药品变更研究的技术指导原则,本指导原则对所述及的变更划分为三类： I类变更属于微小变更，对产品安全性、有效性和质量可控性基本不产生影响；II类变更属于中度变更，需要通过相应的研究工作证明变更对产品安全性、有效性和质量可控性不产生影响；III类变更属于较大变更，需要通过系列的研究工作证明变更对产品安全性、有效性和质量可控性没有产生负面影响。,Q&A?,谢 谢,
