1、细菌耐药性防治,海宁康华医院ICU,2,有微生物就有耐药性,有抗菌药就会出现耐药性。达尔文名言 :适者生存。耐药性分为:先天性耐药性:又称原发性耐药性 、遗传性耐药性,内源性耐药性 (Intrinsic resistance) ,它决定抗菌谱,如窄谱抗菌药或广谱抗菌药;又如肺炎 克雷伯菌对氨苄西林、嗜麦芽假单胞菌对亚胺培南天然耐药;获得性耐药性:又称继发性耐药性 、非遗传性耐药性,外源性耐药性, （ Acquired resistance），大多是抗微生物药物诱生,如MRSA,ESBLs,PRSP;获得性耐药性,依耐药程度又分为相对耐药(又称中间耐药)和绝对耐药 (又称高度耐药),假性耐药性(
2、Pseudoresistance),体外试验无活性而在体内有活性,如大肠埃 希菌与克雷伯肺炎杆菌对氨苄/舒巴坦;铜绿假单孢菌对氨曲南可有假性耐 药性;交叉耐药性(Cross resistance),耐药性在结构相似药物间传递所致。,矛 与 盾,一,3,耐药性的特征,耐药性可以是暂时的，也可以是持久性的。 耐药性是相对的、动态的，它因国家、地区、菌株、时间的不同而异。 耐药性可以是对一种药物耐药，也可以对多种药物耐药（称多药耐药或多重耐药，MDR）; 耐药性可由染色体介导，但更多的是由质粒介导。质粒是捕获或播散耐药基因的最佳载体; 耐药性与剂量或应用广泛程度相关,但并非绝对,如铜绿假单孢菌对头孢
3、吡肟或美罗培南就不易耐药; 耐药性在用药2年内就发生者，继续使用仍会继续存在、发展;反之,若2年内未发生耐药者,即使以后长期大量使用也不会有明显的耐药性出现; 耐药性具有两面性,既有对人体有利的一面,也有不利的一面。,4,依据耐药程度的抗菌药物分类,高耐药可能性药物:此类药物应限制使用,如氨苄西林、羧苄西林、庆大霉素、四环素、环丙沙星、亚胺培南、万古霉素等; 低(或无)耐药可能性药物:此类药物如哌拉西林、阿米卡星、多西环素、米诺环素、氟喹诺酮类(环丙沙星除外) 、三代头孢(头孢他定除外) 、头孢吡肟、美罗培南等是优先选用的抗微生物药物。,5,近年来发现的典型耐药菌,6,近年来发现的典型耐药菌,
4、7,社会获得性耐药菌株,临床病症 细菌学原因 泌尿道感染 产b内酰胺酶大肠杆菌属 呼吸道感染 耐药肺炎球菌、产b内酰胺酶 嗜血流感杆菌以及耐阿莫西 林卡他莫拉菌 结核病 多重耐药分支结核杆菌 淋病 耐青霉素淋病奈瑟菌属 腹泻 多种耐药沙门菌属、志贺菌属 以及弯曲菌属,8,医院获得性耐药菌株,MRSA和凝固酶阴性葡萄球菌 对万古霉素敏感性降低的葡萄球菌 耐万古霉素肠球菌（VRE） 多重耐药菌：不动杆菌、铜绿假单孢菌、克雷白杆菌属以及肠杆菌属,9,12种抗菌药对产ESBLs G-体外抗菌活性（mg/L）比较,不断增加的耐药性:,注:资料来自北京两所医院0001;1.亚胺2.美罗3.头吡4.头他5.
5、头哌/舒6.头西7.替卡/克拉8.哌拉/他唑9.奈10.阿米11.氧氟12.环丙 中国医院感染学杂志2010，9,14:217,10,铜绿假单胞菌对常用抗菌药的耐药率（%）,不断增加的耐药性:,一,注:资料来自广州二附院9803;1.阿米2.庆3.环丙4.氧氟5.亚胺6.氨曲7哌拉. 8.替卡/克拉9.头他 10.头噻11.头曲12.头哌13.头哌/舒巴14.头吡 中国医院感染学杂志2010,14:607609,11,不断增加的耐药性,最新报告,在美国大约50%金葡菌为MRSA,也是医院ICU院内感染50%的致病菌 表皮葡萄球菌对内酰胺类抗生素明显耐药; 肠球菌约30%对万古霉素耐药; 铜绿假
6、单孢菌约20%对复合药物耐药,15%对亚胺培南耐药; 肺炎球菌约50%对青霉素耐药 金葡菌对万古霉素也明显耐药(须816g/ml) 。,不断增加的耐药性,12,不断增加的耐药性,2000年西班牙Prats等报告，19851987与19951998从肠道感染患者分离出3,797株细菌，发现喹诺酮类对幽门螺杆菌的耐药性，由19851987的1%增加到19951998年的82%；四环素类由23%增加到70%；对沙门菌氨苄西林的耐药性由8%增加到44%；氯霉素由17%增加到26%；复方新诺明由0.5%增加到11%；四环素由1%增加到42%；对志贺菌、复方新诺明由1%增加到67%。,13,不断增加的耐药
7、性,在中国,耐青霉素肺炎链球菌(PRSP)约30%,耐大环内酯类抗生素肺炎链球菌(MRSP)巳高达73%,并由高耐药基因(erm基因)所产生 。 19942001年,我国32家医院,重症感染患者分离出10,575株G-菌中,属非发酵糖革兰阴性杆菌的铜绿假单孢菌占19.7%,不动杆菌占13%,嗜麦芽缩窄单孢菌占3.9%,分别位于第一、第四、第七位,与美国相似。共同特征是环境菌天然耐多药均可引起器械相关性感染。 8年间所有广谱抗菌药对铜绿假单孢菌的耐药率升高20%37%,如头孢他定敏感率由95.8%降为78.8%;环丙沙星由75.4%降为63.2%;哌拉西林/他唑巴坦由93.0%降为80.7%;亚
8、胺培南由91.5%降为75.4%。,不断增加的耐药性,14,9种抗菌药对铜绿假单孢菌的敏感率 (6国670个实验室,20002001),注:所有菌株分离自住院患者下呼吸道标本 Antimicrob Agent Chemother 2003;47:30893098,15,耐药菌带来的损失,美国因耐药性而使抗感染每年多花400亿美元，其中仅因金葡菌耐药每年多花费1.22亿美元，院内感染每年多花费45亿美元。,16,细菌耐药性的危害,使患者不能得到有效的治疗 使患者患病时间延长 使患者死亡的危险性增大 使感染性疾病发生流行的时间更长 使其他人感染的危险性增加 使抗感染的费用急剧增加,17,耐药性的机
9、制,1.产生药物失活酶 b内酰胺酶;钝化酶;一种细菌也可产多种酶 2. 靶部位发生改变 PBPs改变使青霉素类耐药;S12蛋白改变使链霉 素耐药;DNA促旋酶或拓扑异构酶改变使喹喏 酮类(QNs)耐药 3. 靶旁路系统 新建PB2使甲氧西林对金葡菌耐药 4.代谢途径改变 如磺胺类耐药,细菌自巳合成叶酸 5. 膜通透性降低 膜孔蛋白丢失或形成生物膜(Biofilm)， 如亚胺培南对绿脓杆菌耐药 6. 膜泵外排 目前已知有5个家族、20多种外排泵，如转运抗 生素的内 膜蛋白MexB、MexD;控制抗生素进出 细胞的外膜蛋白OprM ;连接膜与外排蛋白的膜连 接蛋白MexA等,临床最有 意义的是Me
10、xAB OprM是四环素、氯霉素、 QNs等最常见的耐药 原因,18,耐药性的机制,1, 2, 3, 4,为专一性耐药，即对某一种或某一类抗菌药耐药，目前已成功得到控制 5, 6,为非专一性耐药，即广谱耐药，目前尚难以控制,19,真菌的耐药机制,1.膜通透性降低,外排增加,胞内药物减少;外排增加是依赖于多药耐药蛋白(MDRP)介导, MDRP主要有两类:一为ATP结合转运蛋白(ABCT), 为能量依赖型多药转运载体;另一为易化扩散载体超家族(MFS),是通过化学势能进行被动转运,属非能量依赖型多药转运载体; 2.靶位改变:14去甲基化酶(CYP51)是唑类抗真菌药的靶酶,其结构改变(基因突变)
11、或过度表达,或靶酶缺乏,均导致此类药物耐药; 3.膜甾醇合成通路改变; 4.细胞壁组成改变:是多烯类耐曲霉菌的主要机制; 5.形成生物膜:,20,DNA促旋酶与拓扑异构 酶 的结构与主要功能,21,喹诺酮类的耐药机制,主要是靶酶的喹诺酮类耐药决定区（QRDR）的gyrA和parC的Ser-81 phe或Tyr和parC的Ser-79 Tyr基因发生突变所致，其中一种基因突变时为低水平耐药，二个基因同时突变则为高度耐药;在G-菌中DNA促旋酶是QNs主要作用靶位;在G+菌中拓扑异构酶是QNs主要作用靶位。 革兰阴性菌耐药主要是DNA促旋酶突变;革兰阳性菌耐药主要是拓扑异构酶突变,尤其是金葡菌肺炎
12、链球菌; 主动外排：常见于多药耐药菌。亲水性的喹诺酮类如环丙、司帕等较疏水性的加替(Gati)、格帕(Grepa)更易通过膜孔（Prone）外排；C7大基团取代基如莫西(Moxi)则难以外排 新喹诺酮类的吉米(Gemi、克林(Clina)、西他(Sita)对PRSP仍有效,22,我国临床常见细菌耐药性状况 （国家细菌耐药性监测中心, 中国药品生物制品检定所）,葡萄球菌的耐药性 1959年甲氧西林问市，1961年即发生MRSA 近几年耐药性的趋势：1998年为34.8%，1999年为33.8%，2000年为29.7% 不同地区、不同医院、不同病人发生率不同 MRSA 1997年发现MRSA对VC
13、M发生耐药(MIC90 8mg/L)，1998年为19.8%，1999年为19.5%，2000年为19%。 MRSA对庆大霉素耐药率为65.7%，氯霉素为44%，环丙沙星为73.7%。 MRSA亦有多种耐药菌，包括氯霉素、喹诺酮类、大环内酯类、氨基糖苷类、四环素类以及复方新诺明，耐药率平均为9.7%,23,我国临床常见细菌耐药性状况 （国家细菌耐药性监测中心, 中国药品生物制品检定所）,表皮葡萄球菌 对青霉素耐药率为92.5%。 对环丙沙星耐药率为45.9% 对红霉素耐药率为75.8% 对庆大霉素耐药率为22.9% 对氯霉素耐药率为38.2% 对四环素耐药率为55.4% 对头孢噻肟耐药率为8.
14、7% 对复方新诺明耐药率为73.9%,24,我国临床常见细菌耐药性状况 （国家细菌耐药性监测中心, 中国药品生物制品检定所）,金黄色葡萄球菌 对青霉素耐药率为92.9%。 对环丙沙星耐药率为36.4% 对红霉素耐药率为71.3% 对庆大霉素耐药率为31.5% 对氯霉素耐药率为24.2% 对四环素耐药率为47.5% 对头孢噻肟耐药率为26.5% 对复方新诺明耐药率为41.3%,25,我国临床常见细菌耐药性状况 （国家细菌耐药性监测中心, 中国药品生物制品检定所）,肠球菌 对万古霉素耐药率为11.2%22% 对环丙沙星耐药率为78%86.9% 对青霉素耐药率为28.9%63.6% 对四环素耐药率为
15、69.9%79.9% 对氯霉素耐药率为46.7%57.6% 对庆大霉素(高浓度)耐药率为50.5%62.4%,26,我国临床常见细菌耐药性状况 （国家细菌耐药性监测中心, 中国药品生物制品检定所）,VRE 对万古霉素耐药率为100% 对环丙沙星耐药率为56% 对青霉素耐药率为42.3% 对氨苄西林耐药率为46.2% 对四环素耐药率为60.4% 对氯霉素耐药率为58.1% 对庆大霉素（高浓度）耐药率为33.3%,27,我国临床常见细菌耐药性状况 （国家细菌耐药性监测中心, 中国药品生物制品检定所）,PRSE 对青霉素耐药率为22.5% 对苯唑西林耐药率为17.5% 对头孢肤辛耐药率为22.5%
16、对环丙沙星耐药率为45% 对红霉素耐药率为40% 对青霉素高度耐药的PRSP常为多重耐药菌,28,我国临床常见细菌耐药性状况 （国家细菌耐药性监测中心, 中国药品生物制品检定所）,铜绿假单胞菌（1994年与2000年的发生率） 对阿米卡星分别为7.9%与14% 对头孢哌酮分别为12.9%与22.1% 对头孢他啶分别为10.0%与18.1% 对环丙沙星分别为8.9%与21.0% 对庆大霉素分别为27.1%与33.0% 对哌拉西林分别为14.9%与27.0%,29,我国临床常见细菌耐药性状况 （国家细菌耐药性监测中心, 中国药品生物制品检定所）,铜绿假单孢多重耐药菌(1994 年与2000年发生率
17、) 双重耐药菌分别为10.8%与15.3% 三重耐药菌分别为4.5%与11.6% 四重耐药菌分别为4.1%与9.3%,30,我国临床常见细菌耐药性状况 （国家细菌耐药性监测中心, 中国药品生物制品检定所）,沙门菌属 （19941997与19982000年的发生率） 氨苄西林分别为4.4%43.5% 氯霉素分别为028.3% 复方新诺明分别为16.7%49.5% 四环素分别为050% 环丙沙星分别为0.6%15.9% 头孢噻肟分别为0.6%14.6% 头孢他啶分别为011.5% 头孢曲松分别为00,31,19942001年中国ICU G-菌耐药性监测研究 （中国医院内病原菌耐药监测网）,注:1.
18、7年间10279株菌对9种抗菌药的总敏2.全国32家教学医院64次监测,32,注:1.7年间铜绿假单胞菌对8种抗菌药的敏感性2.全国32家教学医院64次监测,19942001年中国ICU G-菌耐药性监测研究 （中国医院内病原菌耐药监测网）,一一,33,注:1.7年间大肠埃希菌对8种抗菌药的敏2.全国32家教学医院64次监测,19942001年中国ICU G-菌耐药性监测研究（中国医院内病原菌耐药监测网）,34,注:1.7年间不动杆菌对8种抗菌药的敏感性2.全国32家教学医院64次监测,19942001年中国ICU G-菌耐药性监测研究（中国医院内病原菌耐药监测网）,35,注:1.7年间阴沟肠
19、杆菌对8种抗菌药的敏感性 2.全国32家教学医院64次监测,19942001年中国ICU G-菌耐药性监测研究（中国医院内病原菌耐药监测网）,36,19942001年中国ICU G-菌耐药性监测研究（中国医院内病原菌耐药监测网）,由表可知,历年敏感率最高的是亚胺培南,7年间始终保持在84%89%之间,平均为87%;其次是头孢哌酮/舒巴坦,敏感率为80%,但己从94年的86%降至01年的75%;阿米卡星为75%,头孢他定为73%,头孢吡肟为72%,哌拉西林/三唑巴坦为71%,环丙沙星敏感率从69%降为56%,其他抗菌药的敏感率均不到50%,37,抗菌药的滥用(美国),范 围 方 式 滥用率 人类
20、(50%) 院内(20%) 20%50%社区(80%) 农牧业(50%) 治疗性(20%) 40%80%预防/促生长(80%),38,开发新抗菌药越来越难,专家评论：最近25年来，FDA除批准利奈唑烷(Linezolid, ZYVOX)外，基本上无新抗菌药问世。为此,我们要万分珍惜目前临床正在使用、并很有效的抗菌药。(此药2000年问市,目前己有2%3%肠球菌耐药) 。,39,来自WHO的报告,中国97%的上感、病毒性支气管感染、不明发热、腹泻患者使用了抗菌药; 在初级医疗保健体系中30%60%患者使用了抗菌药; 私人医师对儿科病人的41%使用了抗菌药; 对耐药菌治疗的所需费用为敏感菌的100
21、倍。,40,来自WHO的报告,医院获得性感染显著增加; 美国每年有4万死亡病例是由耐药菌所致; 食源性感染大幅度增加; 全球每年死亡5200万人,其中1/3死于感染;性疾病,占死因第一位; 耐药性问题已成为全球性问题;,41,来自WHO的报告,为此,在本世纪初发布了遏制细菌耐药性全球发展战略,要求各国同共努力遏制细菌耐药性的传播和蔓延。,、,42,耐药性的严重性与复杂性,耐药的速度越来越快 耐药的程度越来越重 耐药的细菌越来越多 耐药的几率越来越高总之，耐药性已成为一个全球性问题，人类正在为过度使用抗菌药而付出巨大代价,43,人类面临感染的新挑战,自1929年亚历山大弗莱明发现青霉素以来，人类
22、和细菌就展开了一场殊死的竞赛。 大半个世纪以来，这场竞赛总的说，人类（抗菌药物）始终保持着微弱的领先地位。 80年代人们认为已征服了所有传染病，实际上这只不过是一个幻想。 1998年WHO报告感染死亡人数占全部死亡人数第二位,其中发展国家又占1/2,一,44,人类面临感染的新挑战,一个细菌在24小时内可将耐药基因留下 1,677,722个后代，还横向传给其他细菌。 抗菌药物加快了细菌抗药基因蔓延的速度。1998年在美国前10位死亡原因中，前5位均为感染病：肺炎、AIDS、慢性肝病、慢性阻塞性肺病、肿瘤 近年来，因感染的死亡率增加了58%，在ICU中，耐药菌感染约占28%。在美国，90%金葡菌对
23、b内酰胺类抗生素耐药。,人类面临感染的新挑战,45,新兴感染症(emerging infections disease,EID) 人类面临的又一次战争,过去20年，出现了40种新的感染病（病毒22种，细菌9种，寄生虫9种），如1977年的埃博拉出血热(Ebola病毒)，军团病（军团菌）。1982年的O157（出血性大肠炎，溶血性尿毒症综合征），莱姆病、胃炎、胃溃疡、胃癌（幽门螺杆菌）。1983年的爱滋病(HIV)。1988年HEV(E型肝炎)。1989年HCV(C型肝炎)。1990年突发性发疹(HHV7)，1992年O139(新型霍乱)。1996年HGV（庚型肝炎），克雅病毒（海绵状脑病）。1
24、997年TTV（肝炎？）1999年Nipah病毒（脑炎）。2002年SRAS病毒。,46,再兴感染症 (Reemerging infections diseases, RID),机制：病原体变异或耐药菌的增加 疾病：结核病、流行性感冒(1997.H5N1)、百日咳、碳疽病、登革热、黄热病、狂犬病、多种病毒感染、疟疾、霍乱 、VRE、PRSP、ESBL、MRTb（多药耐性结核药）、MRSA（约占临床分离的金葡菌60%)、GRE（耐糖肽肠球菌） 原有标准治疗方案对再兴感染症基本无效,47,防治耐药菌的对策,1.根据药效学制订方案： 2.严格控制预防使用和农业、饲料的使用：美国每年家禽、家畜使用抗菌
25、药约6000吨，其中非治疗目的5600吨，用于治疗为450吨;此外，人类使用约650吨，即95% 用于动物。 有84%对至少一种药物耐药，53%至少对3种以上药物耐药。 N Engl J Med 2001; 345:12021203 3.采取限用策略：如轮作制，恢复细菌对药物的敏感性，可以限用某几种（美国Queen医院规定，凡使用限制性抗生素者均须征得医院药学和治疗委员会同意，用量不但显著下降，耐药率下降45%）。美国科学家联合会最近提出，限制与禁止饲料使用3代头孢菌素和喹诺酮类药物，仅限兽医使用 4.大力倡导序贯疗法和轮替疗法：注射用耐药率高。,48,5.加强监控，掌握致病菌变化以及耐药情况
26、。卫生部对三甲医院指令性要求:抗菌药使用率50% 6.实施以教育为基础的抗菌药物管理计划(1)及时提供信息与建议(2)岗前培训,继续教育,学分考核(3)克服在私利驱动下使用，规范处方(4)实行公众教育，认识耐药菌的增加是 人类的灾害(4)建立相应法规，适当限制使用 7. 防止交叉感染,一经发现MRSA,VRE等耐药菌,即对患者进行隔离,防治耐药菌的对策,49,减少耐药性的有效方法,准确进行诊断 正确选用抗菌药 选择最佳给药途径 剂量给予适当 决定最佳间隔时间 确定适宜疗程 尽量不用或少用抗菌药,50,抗菌药用量与产ESBLs细菌分离率,方法:统计分析9802年每年使用复方.内酰胺酶制剂与产ES
27、BLs的大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌分离率间的相关性 结果:5年来复方.内酰胺酶制剂总用量由16.54kg/年增至156.868kg/年,增加了8.5倍,培养标本由10,897份增至18,567份,增加了70.4%, r=0.884,p0.05,年平均每份送检标本中此类药物用量与产ESBLs细菌分离率相关系数r=0.889,p0.05,说明两者呈正相关。,一,51,氟喹诺酮类用量与铜绿假单胞菌和革蓝阴性菌耐药率的关系,JAMA 2003;289:885888,52,抗菌药分两类：根据1991年抗感染药理学国际学会(ISAP)定义重要参数为：Cmax/MIC比值810,或AUC/MIC之比50100
28、时有效率90% ，。即浓度越高杀菌力越强，如喹诺酮类、氨基糖苷类、阿奇霉素。达到方法是大剂量每日1次给药。 ISAP给Cmax/MIC定义是由MIC划分峰浓度,也可用peak/MIC、抑制商(IQ)或抑制比率(IR); ISAP给AUC/MIC定义是由MIC划分为在24h期间,浓度-时间曲线下面积。若下标未注明时间周期,即表示是在稳态时的24h值。1991年又提出抑制曲线下面积( Area under the inhibitory curve,AUIC),即AUC(浓度超过致病菌MIC)与MIC的比值或AUC24/MIC,如何根据药效学制定给药方案,一,(1)浓度依赖型杀菌剂：,53,其重要参
29、数是TimeMIC,也可写成TcMIC或T MIC , ISAP给TimeMIC 定义是在24h中,药物浓度维持在MIC以上累积的时间百分率。(如时间周期不是24h,应加说明) 。主要用于预测内酰胺类、糖肽类、大环内酯类、克林霉素、四环素类、达托霉素(Daptomycin) 、喹奴斯汀/达福斯汀以及恶唑烷酮类抗菌药的疗效,。具体言之，在感染部位药物浓度超过MIC的持续时间，即TMIC，通常大于2次间隔给药时间的5060%时，杀菌率最高，不同菌种要求占给药间隔的百分比不同。为此需要高效、长效的药物，或每日多次给药，或持续滴注，以维持间隔时间的50-60%内药物浓度在MIC2-4倍,即使再增加浓度
30、杀菌作用亦不增强。,(2)时间依赖型（非浓度依赖型,）：,54,TMIC是预测内酰胺类、糖肽类、大环内酯类、克林霉素、四环素类、达托霉素(Daptomycin) 、喹奴斯汀/达福斯汀以及恶唑烷酮类抗菌药疗效的指标 实验1：青霉素和头孢菌素治疗肺炎球菌感染动物，当血药浓度TMIC不超过给药间隔的20%时，死亡率为100%，如达到40-50%或更高时，细菌学清除率可达90-100%。,55,实验2：用头孢呋肟和头孢克洛治疗中耳炎 和鼻窦炎，前者疗效优于后者，原因是头 孢呋肟的TMIC可达给药间隔的35%,而头孢 克洛仅为20%。,56,口服b-内酰胺类抗生素对青霉素敏感、 中敏、耐药肺炎链球菌的T
31、MIC,57,近期应用的PD/PK参数,58,抗菌药的药效学特性,1.抗菌作用为浓度依赖性和长PAE:氨基糖苷类、氟喹诺酮类、甲硝唑等，强调最大药物浓度。 2.抗菌作用为时间依赖性和短（无）PAE：青霉素类、头孢菌素类、大环内酯类、单环类、碳青霉烯类、克林霉素等,强调最大接触时间。 3.抗菌作用为时间依赖性和长PAE：阿奇霉素、四环素类、万古霉素,强调每天最大剂量。,59,抗菌药的杀菌作用特性与PK/PD参数,60,抑制细菌突变的药物浓度,抑制细菌突变的药物浓度,又称防耐药突变浓度 （Mutant Prevention Concentration, MPC）：表示在治疗过程中,为防止选择性耐药
32、菌的突变所需抗菌药物的浓度,如果抗菌药浓度超过MPC,即可同时杀灭敏感菌和耐药菌。不同细菌的MPC不同。MPC与MIC之间就是防突变窗(MSW),如果药物浓度仅仅大于MIC,容易选择出耐药菌,在临床选择药物时,应选择药物浓度既高于MIC,又高于MPC药物,这样就关闭了MSW,既能有效杀菌叉能防止细菌耐药。新QNs在治疗全过程(24h),血清与组织的药物浓度均保持在MPC之上，能安全地给予较大剂量,如莫西、吉米、加替、左氧氟沙星大于MPC的时间分别是18、4、2、0 h 。,一,61,如何根据药效学制定给药方案,最近研究证实,抗菌药 的MPC一般保持在MIC的7倍以上,就可避免选择出耐药菌;莫西
33、沙星的AUC/MIC之比是加替沙星的2倍,左氧氟沙星的6倍,可见其抗菌力不仅很强且不易耐药。,62,莫西沙星血药浓度与肺炎链球菌MPC的关系 (400mg/d),Blondeau J.M.报告,63,加替沙星血药浓度与肺炎链球菌MPC的关系 (400mg/d),Blondeau J.M.报告,64,左氧氟沙星血药浓度与肺炎链球菌MPC的关系 (500mg/d),氧,Blondeau J.M.报告,65,氟喹诺酮类的最佳的AUIC,革兰阴性菌 革兰阳性菌 最低杀菌 125 30 防耐药菌 100 200 迅速起效 250 175,Paladino J.A报告,一,66,Paladino J.A报
34、告,67,如何根据药效学制定给药方案,小结 1.给药剂量应达到MPC浓度之上,安全浓度以下最为理想,既可杀灭敏感菌株,又不产生耐药菌; 2.抗菌药在MSW内的时间越长,越可能选择出耐药菌株,因此所选抗菌药的MIC一定要维持612h以上; 3.如果AUIC100,几乎很少在治疗后发生耐药菌;如100,治疗2周后,有80%细菌在治疗后可产生耐药性; 4.如果要迅速杀菌,AUIC必须超过150,125时只有60%的细菌被清除。,68,抗菌药使用原则,适当治疗: 1.根据临床须知指南或用药经验选择药物; 2.病原微生物对所选药物敏感; 3.患者对所选药物不过敏; 4.患者对所选药物以前无严重不良反应。
35、,69,中国首部 抗菌药物临床应用指导原则出台,2004年10月9日由国家卫生部、国家中医药管理局、总后卫生部共同制定、颁布了我国第一部有关抗菌药物科学、合理应用的指导原则。意义重大,与其他相关法规一起,将使我国滥用抗菌药的局面得到遏制; 主要依据我国实际情况和30余所医疗、科研单位的循证资料制定;共有19类抗菌药; 原则将抗菌药实行分级管理,共分三大类:非限制使用类,限制使用类及特殊使用类; 对32种感染性疾病制定了具体用药方案; 根据抗菌药物敏感性和微生物耐药性的变化规律不时修改调整; 本原则为指导性文件而非强制性实施,应结合本地区、本单位及患者病情个体化用药。,70,抗菌药使用原则,充分
36、治疗: 1.给药剂量必须满足药代学和药效学原则; 2.对QNs而言, Cmax/MIC比值应12; AUIC对G+应30,对G-应125。,71,抗菌药使用原则,最佳治疗: 1.所选抗菌药必须能迅速清除病原菌,对G+ AUIC应175,对G-应250; 2.所选抗菌药不会促进耐药菌的发生; 3.所选抗菌药不会引致或受到其他药物或食物相互作用的不良影响; 4.所选抗菌药具有良好的性/价比,72,防治耐药菌的具体方法,ESBL特点 1.主要来自肺炎杆菌，其次大肠杆菌，占肠杆菌的40%-45% 2.可水解一、二、三代头孢菌素和单环类抗生素 3.由质粒介导，常呈多重耐药 4.易引起院内感染 5.碳青霉
37、烯类、头霉素类对其敏感治疗：选用碳青霉烯类加-内酰胺酶抑制剂，选用头孢四代和复方新诺明预防：选用超广谱头孢菌素防止交叉感染,73,PRSP治疗：大剂量青霉素，超广谱头万古霉素、碳青霉烯类、利福平、克林霉素预防：*23价疫苗，尤适用于65岁老 人和2的小儿* 防止交叉感染,74,VRE,治疗：氨苄西林或青霉素加氨基糖苷类，替考拉宁、氯霉素、四环素、利福平、新灭喜得（喹奴普丁/达福普丁）、硝基呋喃类隔离防止交叉感染,75,1.微生物产生耐药性是自然规律,是繁衍后代,维持种属所必须; 2.耐药性具有两面性,一方面使抗菌药失效,疾病肆疟;另一方面对非致病菌的繁衍有益,可保持人体正常菌丛,减少条件致病菌
38、的感染; 3.不死的细菌是没有的,细菌的突变是无限的,永远有效的抗菌药是不可能有的; 4.人类与致病微生物的斗争将永无穷期。,结束语,76,必须提高认识,医药人员不仅肩负着治疗患者的责任即个体责任;还负有不可推卸的、尽可能维持细菌对抗菌药敏感性的社会责任或社会义务; 最有效的抗菌药并非一定是那些价格昂贵的广谱抗菌药,结束语,77,最近英国著名微生物学家Sefton在论述抗菌药的耐药机制时，述及新千年(New Millennium)临床相关问题，提醒我们：要警惕“人类因为滥用抗菌药而使其全部失效，从而回到前抗菌药年代(Pre-antimicrobial era)”。,结束语,78,英国著名微生物学家Norman Simmons也说:“我们已经把事情搞得一团糟,我们不得不承认这一点并为此道歉。”在听众热烈的鼓掌声中，他继续说：“医生们获得了抗生素这个奇妙的礼物，但由于他们不加节制地使用而导致这份礼物即将被毁。我们并不需要再建立一个委员会。我们很清楚我们该做些什麽：少用抗生素。”,结束语,79,谢谢！,
