胰岛素临床应用.ppt

1、胰岛素临床应用,胰岛素的分类及特性,根据来源分类 动物胰岛素阶段 人胰岛素阶段 胰岛素类似物阶段 速效胰岛素类似物 诺和锐,优密乐 预混胰岛素类似物 - 诺和锐30优密乐25/75 超长效胰岛素类似物地特胰岛素甘精胰岛素,根据作用时间长短分类,1 超短效胰岛素 2 短效胰岛素 3 中效胰岛素 4 长效胰岛素 5 预混胰岛素,糖尿病患者的胰岛素分泌缺陷,6am,时 间,10am,2pm,6pm,10pm,2am,6am,500,400,300,200,100,Polonsky KS et al. N Engl J Med. 1996; 334: 777-783.,胰 岛 素 分 泌 速 率(pm

2、ol/min),餐时胰岛素,基础胰岛素,健康对照,2型糖尿病患者,对1型糖尿病患者必须采用外源性的胰岛素治疗来控制高血糖。 对2型糖尿病患者由于内源性胰岛素分泌不 断减少，胰岛素治疗可以更有效控制高血糖，早期应用胰岛素治疗可以改善胰岛的细胞功能。,胰岛素 世界上第一个真正有效的抗糖尿病药物,胰岛素使用适应证,1型糖尿病 2型糖尿病 口服药无效者 急性并发症或严重慢性并发症 应激情况(感染,外伤,手术等) 肝肾功能衰竭 营养不良或合并结核、肿瘤等消耗性疾病 妊娠期糖尿病及其他特殊类型糖尿病,廖二元等. 内分泌学. 北京: 人民卫生出版社, 2004, 1471-1472,如何使用胰岛素,胰岛素+

3、口服药1 一次基础胰岛素+口服药2 俩次预混胰岛素+口服药3 一次预混胰岛素+口服药4 三次短(速)效胰岛素,一次长 效胰岛素+口服药,单用胰岛素,1 每日一次长效胰岛素 2 每日俩次胰岛素 3 每日三次胰岛素 4 每日四次胰岛素 5 胰岛素泵,如何调整胰岛素剂量,剂量个体化正常人每日分泌胰岛素总量约20-50u。长效胰岛素出示剂量0.1-0.2u/kg体重。2型DM每日胰岛素剂量可按0.5u/kg体重 剂量没有上限。,及时调整剂量,1 增加剂量进食多处于应激状态或妊娠后期使用升糖药物 2 减少剂量进食少肝肾功能减退运动大量饮酒口服降糖药增加,胰岛素副作用,1 低血糖 2 胰岛素水肿和视力障碍

4、 3 局部或全身反应 4 胰岛素抗药性,胰岛素的发现,胰岛素的发展史,动物胰岛素的副作用,免疫反应胰岛素耐药高血糖、低血糖反复发生注射部位皮下脂肪萎缩或增生胰岛素过敏反应水肿（水钠潴留）80年代人类基因重组技术出现，制造出大量高纯度的合成人胰岛素，动物胰岛素时代因此结束。,诺和灵人胰岛素的特点,与人体自身分泌的胰岛素结构完全一致 以酵母细胞为宿主进行基因合成 免疫原性低 副反应低 使用剂量少：由动物胰岛素转换为诺和灵人胰岛素，平均剂量减少1030 安全，不具有动物传媒感染的危险性,朱禧星. 中国糖尿病杂志, 1997；5（2）：127,诺和灵人胰岛素种类,短效人胰岛素：诺和灵R提供餐时胰岛素

5、中效人胰岛素：诺和灵N提供基础胰岛素 预混人胰岛素：同时提供餐时胰岛素和基础胰岛素 诺和灵30R：30%短效，70%中效 诺和灵50R：50%短效，50%中效,诺和灵人胰岛素治疗方案 预混人胰岛素每日两次,早餐 午餐 晚餐 睡前（12：00）,上午 下午 夜间,30R/50R,30R/50R,早餐 午餐 晚餐 睡前（12：00）,上午 下午 夜间,R R R NPH,诺和灵人胰岛素治疗方案 基础餐时胰岛素注射,早餐 午餐 晚餐 睡前（12：00）,上午 下午 夜间,R R R NPH,诺和灵人胰岛素治疗方案 基础餐时胰岛素注射,人胰岛素的局限性,生理性的胰岛素分泌模式 进餐后餐时胰岛素的快速分

6、泌 基础胰岛素作用曲线平缓，无明显的作用高峰 人胰岛素的局限 不能模拟生理性胰岛素分泌模式 可溶性人胰岛素需要餐前30分钟注射， 患者依从性差 低血糖风险高,理想的胰岛素治疗 胰岛素类似物的出现,DCCT和UKPDS均证实严格控制血糖能降低糖尿病慢性并发症的风险 血糖控制越严格，糖尿病患者发生低血糖的危险性越高，因而需要更好的模拟胰岛素生理性分泌曲线的胰岛素制剂，在严格控制血糖的同时降低低血糖的风险 胰岛素类似物应运而生更好的模拟生理性胰岛素分泌，在严格控制血糖的同时降低低血糖风险，并且类似物免疫原性也较低,DCCT: N Engl J Med 1993;329:97786 UKPDS. La

7、ncet 1998;352:83753,速效胰岛素类似物 门冬胰岛素（诺和锐）,Pro,Asp,诺和锐的结构特点,门冬氨酸,常规人胰岛素,诺和锐迅速解离,诺和锐 (门冬胰岛素）,达峰时间: 90150 分钟,达峰时间: 4060 分钟,毛细血管壁,皮下组织,诺和锐产品说明书 诺和灵R产品说明书,诺和锐与可溶性人胰岛素的作用时间,诺和锐产品说明书 诺和灵R产品说明书,血浆胰岛素（pmol/L）,500,400,300,0,100,200,50,0,100,50,150,250,350,450,150,200,250,300,350,400,450,500,550,600,葡萄糖输注率（mg/mi

8、n）,时间（分钟）,时间（分钟）,诺和锐高峰出现时间是在注射后5060分钟，能够更好的控制餐后血糖 快速回落到基线水平减少了下餐前低血糖发生的几率,诺和锐,人胰岛素,诺和锐和人胰岛素： 药代动力学和药效学,Mudaliar SR et al. Diabetes Care 1999;22:1501-6,诺和锐更好的模拟餐时胰岛素分泌,0,10,20,30,40,50,60,70,胰岛素 (mU/l),生理性胰岛素分泌 (平均值) 皮下注射诺和锐+ NPH模拟生理性胰岛素分泌 进餐,一天的时刻,晚餐,NPH,早餐,午餐,Polonsky et al. N Engl J Med 1988; 318(

9、19):1231-1239,餐后血糖增幅是指餐前到餐后90分钟平均血糖增加值,欧洲试验,北美试验,餐后血糖增幅 (mmol/l),p 0.0001,0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,1.2,1.4,1.6,1.8,诺和锐+NPH,人胰岛素+NPH,n = 1047,n = 815,诺和锐和人胰岛素： 更好的控制餐后血糖,Home P D et al. Diabetic Med 2000;17:762-71 Raskin P et al. Diabetes Care 2000;23:583-8,68%,92%,p 0.05,7.6,7.7,7.8,7.9,8.0,糖化血红蛋白(%),人

10、胰岛素R+NPH,诺和锐+NPH,诺和锐 长期改善HbA1c水平,Raskin P et al. Diabetes Care 2000;23:583-8,0,6,12,时间（月）,8.1,P=0.005,P=0.046,诺和锐显著降低 重度夜间低血糖发生风险,0,0.5,1,1.5,2,2.5,3,低血糖事件发生率 (事件/患者年）,Heller et al. Diabet Med 2004; 21 (7): 769775.,人胰岛素+NPH,72%,诺和锐+NPH,0.80,2.7,*,*,P=0.001,重度夜间低血糖事件,诺和锐餐时注射- 提高治疗的灵活性,Brunner GA et a

11、l. Diabet Med 2000; 17 (5): 371-375.,诺和锐-,第一个获得FDA批准在胰岛素泵中使用的胰岛素类似物,在胰岛素泵中使用， 诺和锐比人胰岛素更好的控制血糖水平,Bi yufang, et al. Chin Med J 2007;120（19）:1700-1703,在胰岛素泵中使用，诺和锐结晶更少,*p 0.05,在胰岛素泵治疗中使用诺和锐或人胰岛素结晶情况的对比,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,1.2,1.4,1.6,泵池,导管,平均结晶程度评分,诺和锐 n = 19,人胰岛素 n = 10,*,*,Bode et al. Diabetes Ca

12、re 2001; 24: 6972.,诺和锐的优点 小结,更好的模拟餐时胰岛素分泌 有效降低餐后高血糖，显著改善HbA1c水平， 保持24小时良好血糖控制 显著降低重度夜间低血糖的发生 提供更灵活的生活方式 理想的泵用胰岛素,预混胰岛素类似物 诺和锐30,组成,预混胰岛素类似物-诺和锐30,诺和锐30包含30%快速起效的门冬胰岛素和70%长效的鱼精蛋白结合的门冬胰岛素 门冬胰岛素吸收迅速，控制餐后高血糖 精蛋白结晶门冬胰岛素提供基础胰岛素水平,诺和锐30 更好的模拟生理性胰岛素分泌,诺和锐30与人胰岛素30R的作用时间,1、诺和锐30产品说明书 2、诺和灵 30R产品说明书,诺和锐30 的药代

13、动力学与药效学,*p 0.0001 n = 24,全天时间(小时),血浆胰岛素 (mU/l),25,20,15,10,5,0,8:00,11:00,14:00,17:00,20:00,23:00,2:00,5:00,8:00,*,人胰岛素30R,诺和锐30,葡萄糖输注率 (mg/kg/min),12,8,6,4,2,0,10,时间 (分),0,240,480,720,960,1200,1440,诺和锐30,人胰岛素30R,n = 24 剂量= 0.3 U/kg,Jacobsen L et al. Eur J Clin Pharm 2000; 56: 399-403. Weyer C et al

14、. Diabetes Care 1997; 10: 16121614,02:00,睡前,前,后,早餐,诺和锐 30 比预混人胰岛素 更有效降低餐后血糖,Boehm et al. Diabet Med 2002;19:3939.,*,*,*,*,*,血糖,(mmol/L),*,*,诺和锐 30,预混人胰岛素,n = 294 1型和2型糖尿病患者 *p 0.05,与预混人胰岛素相比， 诺和锐 30 减少重度低血糖事件,Boehm et al. Eur J Int Med 2004;15:496502,0,2,4,6,8,10,12,第1年,第2年,发生一次以上重度低血糖的患者比例（%）,p = N

15、S,p = 0.04,5%,8%,10%,n = 125 2型糖尿病患者,预混人胰岛素,诺和锐 30,ITT analysis,*p 0.001,FPG (mmol/l),PPG# (mmol/l),*p 0.001,# PPG 三餐平均值,空腹血糖,餐后血糖,12.1,8.3,基线,OD, BID, TID,9.7,6.9,基线,OD, BID, TID,1-2-3 研究 诺和锐 30有效降低空腹及餐后血糖,Adapted from Garber A, et al. Diabetes, Obesity and Metabolism 2006;8(1): 58-66.,1-2-3 研究 使用诺

16、和锐30 使HbA1c下降两个百分点,6.6%,8.6%,0,2,4,6,8,10,基线,OD, BID, TID,HbA1c (%),Garber A, et al. Diabetes, Obesity and Metabolism 2006;8(1):58-66,1-2-3 研究：77%的患者达标,基线 HbA1c 为 8.6%,Garber A, et al. Diabetes, Obesity and Metabolism 2006;8(1): 58-66.,IMPROVE研究： 诺和锐30更好的控制HbA1c,HbA1c %,-2.57*,-3.27*,-2.82*,NS=Not S

17、ignificant *) p0.05 *) p0.01 *) p0.001,Pre-study therapy,-2.96*,data on file,IMPROVE研究： 诺和锐30更好的改善FBG,-89 (63)*,NS=Not Significant *) p0.05 *) p0.01 *) p0.001,data on file,IMPROVE研究： 诺和锐30更好的改善PPBG,data on file,IMPROVE研究： 诺和锐30治疗，严重低血糖事件发生率低,data on file,诺和锐30的优点 小结,更好的模拟生理性胰岛素分泌 更好的控制餐后血糖 更好的达到HbA1

18、c控制目标 更少的重度低血糖事件 餐前立即注射，灵活方便,基础胰岛素类似物 地特胰岛素,理想的基础胰岛素治疗,应该符合生理性治疗的要求，既能安全有效降低血糖，又能合理减小血糖波动 应该是长效、平稳，作用持续24小时，无峰值效应。,中效胰岛素作为基础胰岛素治疗的缺陷,有明显峰值持续时间短 （1016h）,注射2次,低血糖,FBG升高,人胰岛素B29赖氨酸 (N-十四酰)脱去(B30),长效胰岛素类似物 地特胰岛素(Levemir),脱去(Des)苏氨酸+ 肉豆蔻酸(mir)酸,Level+myristic (mir),可溶性 自聚合 白蛋白结合,Soran H et al. Diabetes O

19、bes Metab. 2006;8(1):26-30. Whittingham et al. Biochemistry 1997;36:2826,地特胰岛素长效机制 通过与白蛋白结合延迟和缓冲作用,主要延迟作用 六聚体自身聚合 脂肪酸侧链与白蛋白结合,没有进一步的延迟作用 传递到受体,皮下组织沉积,血液循环,组织间液,次要延迟作用 白蛋白结合缓冲吸收变异性,Peterson G E et al. Curr Med Res Opin. 2006;22(12):2613-9.,地特胰岛素的药效学作用曲线平稳，重复性好,葡萄糖输注率 (mg/kg/min),0,2,4,6,8,10,12,14,16

20、,18,20,22,24,0,0.5,1.0,1.5,2.0,2.5,Klein et al. Diab Obes Metab 2007; 9:2909 Heise et al. Diabetes 2004;53:161420,时间 (h),葡萄糖输注率 (mg/kg/min),0.4 U/kg,地特胰岛素,甘精胰岛素,2型糖尿病,1型糖尿病,Philis-Tsimikas 20 周,6.5,7.0,7.5,8.0,8.5,9.0,HbA1c (%),9.5,NS for , 变化值,Riddle 24 周,8.6,7.0 (-1.6) N=389,7.0 (-1.6) N=367,NS fo

21、r ,9.1,7.5 （-1.6） N=165,基础胰岛素口服药治疗达标研究 地特胰岛素有效改善HbA1C,Philis-Tsimikas A et al. Clin Ther. 2006; 28:1569-1581 Riddle M C et al. Diabetes Care 26:30803086, 2003,基础胰岛素口服药治疗达标研究 地特胰岛素低血糖发生更少,相对危险度,* 与NPH相比P0.05 * * 与NPH相比P0.001,*,*,* *,Philis-Tsimikas A et al. Clin Ther. 2006; 28:1569-1581 Riddle M C et

22、 al. Diabetes Care 26:30803086, 2003,基础胰岛素口服药治疗达标研究 地特胰岛素体重增加更少,与基线相比的体重变化 (kg),* 与NPH相比 p=0.005,Philis-Tsimikas A et al. Clin Ther. 2006; 28:1569-1581 Riddle M C et al. Diabetes Care 26:30803086, 2003,地特胰岛素对体重的影响更小,*p0.05, 地特胰岛素 vs. NPH 胰岛素,地特胰岛素,NPH 胰岛素,随BMI增加 地特胰岛素对体重的影响减小,基线 BMI,平均体重变化 (kg),n =

23、每个BMI组别中的患者数,-0.5,25,2527,2729,2931,31,35,36,34,39,55,37,42,50,69,76,0.0,0.5,1.0,1.5,2.0,2.5,3.0,3.5,Hermansen, et al. Diabetes Care 2006;29(6):126974,NPH,甘精胰岛素,地特胰岛素,地特胰岛素的变异性更低,Heise T. et al.Diabetes 2004; 53:1614-20,变异性和低血糖发生率的关系,Accepted at EASD 2004 as Poster 841:PS 64,患者空腹血糖（FBG）的个体内变异性 (CV),

24、地特胰岛素 vs NPH：血糖变异性更小,地特胰岛素 vs NPH：低血糖发生更少,地特胰岛素,NPH,HbA1C (%),*p0.05 p0.001,*,*,*,*,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,1.2,相对危险度，低血糖事件,相对危险度，低血糖事件,地特胰岛素,NPH,HbA1C (%),地特胰岛素 vs NPH： 夜间低血糖发生更少,Safe,Control,Weight,Simple,每日一次注射 平缓的，稳定的24小时血糖谱 改善血糖控制 夜间低血糖风险更低 作用可重复性好（变异性小） 没有或更少的体重增加,地特胰岛素 (Levemir),胰岛素类似物治疗方案诺和锐30每日两次,早餐 午餐 晚餐,诺和锐30,诺和锐30,早餐 午餐 晚餐,诺和锐30,诺和锐30,胰岛素类似物治疗方案诺和锐30每日三次,诺和锐30,早餐 午餐 晚餐,地特胰岛素,诺和锐,诺和锐,诺和锐,胰岛素类似物治疗方案基础餐时胰岛素治疗,总结,胰岛素类似物 未来的希望胰岛素类似物优于基因重组人胰岛素，让患者可更安全的血糖达标,Heller et al. Diabet Med 2004; 21 (7): 769775. Boehm et al. Eur J Int Med 2004;15:496502,谢谢!,