1、Chinese Journal of New Drugs 2015， 24( 1)39中国 新 药杂志 2015 年第 24 卷第 1 期 基金 项 目 深圳市生物产业发展专项资金技术开发类工程中心提升项目 ( CXA201105050050A) 作者简介 杨千姣 ， 女 ， 博士 ， 研究方向 : 自身免疫性疾病相关的小分子药物的研究与发现 。联系电话 : ( 0755) 26957330， E-mail: yangqj chipscreen com。 通 讯作 者 鲁先平 ， 男 ， 博士 ， 总裁兼首席科学官 。联系电话 :( 0755) 26957772， E-mail: xplu c
2、hipscreen com。综述 治疗类风湿关节炎选择性 JAK 抑制剂的研究进展杨千姣 ， 余 金迪 ， 潘德思 ， 山 松 ， 李志斌 ， 宁志强 ， 鲁先平( 深圳微芯生物科技有限责任公司 ， 深圳 518057) 摘要 JAK 激酶 ( janus kinase) 是一类胞内非受体酪氨酸激酶家族 ， 其通过与信号转导及转录激活蛋白 ( signal transducers and activators of transcription， STAT) 之间的相互作用在细胞因子受体信号通路中发挥着重要作用 。JAK/STAT 信号通路与多种炎症疾病的发病机制相关 ， 如类风湿关节炎 。近年
3、来 ， 治疗类风湿关节炎的 JAK 抑制剂特别是亚型选择性抑制剂已吸引了制药行业的极大关注 。本文对类风湿关节炎的新治疗策略 、JAK 激酶与细胞因子受体 、JAK/STAT 信号通路在类风湿关节炎发病中的作用以及选择性 JAK 抑制剂的最新进展进行综述 。 关键词 JAK 激酶 ; 选择性 JAK 抑制剂 ; 细胞因子受体 ; JAK/STAT 信号通路 ; 类风湿关节炎 中图分类号 9726 文献标志码 A 文章编号 1003 3734( 2015) 01 0039 07Advance in research of selective JAK inhibitorsfor treating
4、rheumatoid arthritisYANG Qian-jiao， YU Jin-di， PAN De-si， SHAN Song， LI Zhi-bin， NING Zhi-qiang， LU Xian-ping( Shenzhen Chipscreen Biosciences Ltd ， ShenZhen 518057， China) Abstract The Janus kinases ( JAKs) are a family of intracellular non-receptor tyrosine kinases that playan essential role in th
5、e cytokine receptor signaling pathways by interacting with signal transducers and activators oftranscription ( STAT) proteins The JAK/STAT pathways have been implicated in the pathogenesis of inflammatorydiseases， such as rheumatoid arthritis In recent years， JAK inhibitors， especially subtype selec
6、tive inhibitors forthe treatment of this indication have drawn significant attention from the pharmaceutical industry This paper pro-vides a review of novel therapeutic strategies for rheumatoid arthritis， JAK kinases and cytokine receptors， and therole of the JAK/STAT signaling pathway in rheumatoi
7、d arthritis Meanwhile， the latest development of selectiveJAK inhibitors is also mainly described Key words JAK kinases; selective JAK inhibitors; cytokine receptors; JAK/STAT signaling pathway;rheumatoid arthritis2002 年 ， Manning 等 1确定了人类激酶组 中 包 括 518 种蛋白激酶基因 ， 其中 218 种酶基因与人类疾病的发生发展密切相关 。许多激酶抑制剂药物已
8、经成功开发并应用于临床 ， 特别是抗肿瘤治疗 。在自身免疫性疾病领域 ， 针 对 JAKs， Syk， PI3Ks，MAPKs 及 BTK 等多种激酶靶点也开展了大量的药物开发研究工作 。2012 年 11 月 ， 口服 JAK 抑制剂Tofacitinib( 商品名 : Xeljanz) 首获 FDA 批准用于治疗类风湿关节炎 ( rheumatoid arthritis， A) ， 成为该Chinese Journal of New Drugs 2015， 24( 1)40中国 新 药杂志 2015 年第 24 卷第 1 期领域第 1 个成功的激酶抑制剂 药物 。Tofacitinib 针
9、对中重度 A 患者的持续获益获得了国际风湿领域的广泛认可 ， 与此同时 ， 其他 JAK 抑制剂特别是亚型选择性抑制剂的研发也取得了重大进展 。1 类风湿关节炎的新治疗策略A 是一种慢性自身免疫性疾病 ， 表现为免疫系统对关节等自身组织的持续损害 ， 可致使不可逆的关节损伤 、畸形 ， 甚至残疾 。A 的发病原因目前还不清楚 ， 因此现有的治疗都是直接针对其病理症状或参与因素进行控制 ， 包括最初使用的非甾体抗炎药物 ( nonsteroidal antiinflammatory drugs， NSAIDs)和以改善病情为目的的抗风湿药物 ( disease-modif-ying anti-r
10、heumatic drugs， DMADs) ， 以及近 10 年发展起来的抗体类药物 ， 后者主要针对 A 病理过程中升高的免疫细胞因子及其受体 ， 如 TNF， IL-1， IL-6 等 2。长期 以 来 ， 治疗 A 的一线药物为 DMADs。1988 年 ， 第 1 个 DMAD 药物甲氨蝶呤 ( methotrex-ate， MTX) 获 FDA 批准治疗 A 3。MTX 是 A 治疗 史 上 的一个重要里程碑 。该药物因其有效性 、耐受性 、安全性等优势而被广泛应用 ， 但其具有包括恶心 、呕吐 、胃部不适 、肝毒性等不良反应 4 5。相比之 下 ， 新 近发展的抗体类药物对于中重
11、度 A 具有较好的疗效性和安全性指标 ， 但是因其靶向特定的细胞因子 ， 获益人群受到明显限制 ， 同时治疗费用和注射方式给药也限制了这类药物的推广 6 7。在过 去 20 年 的发展历程中 ， A 治疗已经取得长足进步 ， 患者病情经现有治疗方法已经可以有效控制 。尽管如此 ， A 患者仍经受疾病复发 、治疗有效性不理想 、长期耐受性差及一些不良反应等问题 。更为重要的是 ， A 患者的生活质量包括关节等器官功能在现有治疗下并没有得到真正的改善 ， 因此 ，着眼于恢复患者的正常机能在这一领域仍存在巨大的未满足的临床需求 。随着多种激酶在免疫激活和炎症信号通路中的关键作用机制被深入认识 ， 选
12、择性激酶抑制剂已被视为治疗 A 的新策略 7， 这些激 酶包括 p38，SYKs， BTKs 和 JAKs 等 。遗憾的是 ， 一些 p38 抑制剂和 SYK 抑制剂因其毒性或有效性问题而未能取得重要进展 8 9。因此 ， 聚 焦 JAK 靶点研发并获得更多选择性 JAK 抑制剂尤为重要 。2 JAK 激酶与细胞因子受体JAK 激酶是胞内非受体酪氨酸蛋白激酶超家族中的一个小家族 ， 包括 4 个已知成员 JAK1， JAK2，JAK3， TYK2。JAK3 分布于骨髓和淋巴系统中 ， 其他激酶则广泛分布于多种组织细胞中 。信号转导和转录激活 ( STATs) 蛋白家族中包括 STAT1， ST
13、AT2，STAT3， STAT4， STAT5A， STAT5B 及 STAT6 等 7 个成员 。JAKs 与 STATs 之间的相互作用在细胞因子受体信号通路中起着重要作用 10。当细 胞 因子与细胞表面的受体结合后 ， 激活受体偶联的 JAKs， 进而使受体磷酸化 ， 并产生出可结合磷酸酪氨酸残基SH2 结构域 STAT 蛋白的反应位点 ， STAT 被募集到受体并通过 JAKs 磷酸化 ， 随后磷酸酪氨酸介导STAT 二聚化 ， 激活的 STAT 二聚体转移到细胞核内并激活其靶点基因转录 11， 此途 径 即 JAK/STAT 信号通路 。JAK/STAT 信号通路是一条由多种细胞因子
14、受体刺激的信号转导通路 ， 这些因子包括白介素类( 如 IL-2 7， IL-9， IL-10， IL-15， IL-21 等 ) 、干扰素类( 包括 IFN-， IFN-， IFN- 等 ) 、促红细胞生成素( EPO) 、粒细胞和巨噬细胞集落刺激因子 ( GM-CSF) 、促生长素 ( GH) 、催乳素 ( PL) 、促血小板生成素 ( TPO) 、血小板衍生因子 ( PDGF) 以及表皮细胞生长因子 ( EGF) 等 ， 其在参与免疫调节 、免疫细胞增殖等生物学过程中起关键作用 12。不同 受 体可激活不同亚型的 JAK 激酶 ， 从而表现差异化的生物学功能 。JAK1 可与 IL-10
15、， IL-19， IL-20， IL-22， IL-26， IL-28， IFN-， IFN-， gp130 家族中的 IL-6 以及含 c 的其他受体等结合 13。小鼠 模 型上的 JAK1 基因敲除实验表明该酶在调节上述多种细胞因子受体的生物学效应中起着关键作用 14。JAK1 已成 为 免疫 、炎症和癌症等疾病领域的新型靶点 。JAK2 在包括 EPO， GH， PL， IFN- 以及 c 家族中的 IL-3， IL-5， GM-CSF 等多种受体信号调节过程中发挥重要作用 14 16。在小鼠 模型中敲除 JAK2可导致贫血引起的动物死亡 17。人体 中 的 JAK2 基因上的一个碱基突
16、变 JAK2V617F， 其与骨髓增生性疾病中的真性红细胞增多症 ( PV) 、特发性血小板增多症 ( ET) 、特发性骨髓纤维化 ( IMF) 、慢性粒细胞白血病 ( CML) 等的发生密切相关 12。因此 ， JAK2已成为该类疾病治疗和预防的确切作用靶点 。JAK3 通过与 IL-2， IL-4， IL-7， IL-9， IL-15， IL-21等细胞因子受体复合物中的 共链 ( c) 相结合 ， 调节细胞信号传导 。JAK3 或 c 突变都可导致重症联Chinese Journal of New Drugs 2015， 24( 1)41中国 新 药杂志 2015 年第 24 卷第 1
17、期合免疫 缺陷 18。JAK3 活性异常表现为 T 细胞和NK 细胞大量减少 、B 细胞功能丧失 ， 严重影响免疫系统等的正常生物学功能 。基于其功能特点和特殊的组织分布 ， JAK3 已成为针对免疫系统相关疾病极具吸引力的药物靶点 。TYK2 是 JAK 家族中的第 1 个成员 ， 其可被 IF-Ns， IL-10， IL-6， IL-12， IL-23， IL-27 等多种受体激活 。在小鼠中 ， TYK2 功能缺失会引起多种细胞因子受体的信号通路发生缺陷 ， 进而导致病毒感染 、抗菌免疫功能下降并增加了肺部感染的可能性等 14。另外 ， Larner AC 小组 的 研究表明 TYK2
18、可有助于抑制乳腺癌的生长和转移 19; 该课题组近来报道了TYK2 可 在 小 鼠和人体内通过棕色脂肪组织 ( BAT)的分化而协助肥胖调节的研究成果 ， 其可保护机体免于肥胖 ， 甚至能够逆转肥胖 20。这或许可为肥胖癌症患者提供了新的治疗机会 。3 JAK/STAT 信 号 通 路在 A 发病中的作用A 是由多种免疫细胞 ( B 淋巴细胞 、T 淋巴细胞及巨噬细胞等 ) 及相关细胞因子参与介导的复杂疾病 ， 发病机制尚未完全明确 。研究表明 21 22， IL-2， IL-6， IL-17， IL-21， IFNs 及 GM-CSF 等在 A 滑 膜细胞和滑膜组织中的水平明显升高 ， 这些
19、因子可通过不同途径激活 JAK/STAT 信号通路 。例如 : IL-6，IL-15 和 IFNs 可与 JAK1 结合 ; GM-CSF， EGF， IFN-和 IL-6 可与 JAK2 结合 ; IL-15 可与 JAK3 结合 ; IFN- 和 IFN- 可与 TYK2 结合 23。不同通路在不同细胞或 A 发病的不同阶段 表现 不同功能 。IL-6 是 STAT3 和 STAT1 的主要激活因子 。Wang 等 24发现 A 滑液的单核细胞中STAT3 具有显著的 DNA 结合活性 ， 并且 A 滑液中的可溶性因子能有效激活 STAT3。随后的动物模型中同样表明 STAT3 失调能够改
20、变关节炎的炎症过程 。Kasperkovitz 等 25通过免疫组织化学方法对A 患 者的滑液进行研究 ， 结果表明 STAT1 的表达明显增加并主要分布在 T 细胞和 B 细胞中 。STAT2与 STAT1 及 IF9 形成异二聚体转录复合物 ， 推测在 A 发病过程中 ， STAT2 与 STAT1 通过共同作用发挥功能 。就 STAT4 而言 ， Th1 细胞主要通过其传递 IL-12 信号 ， 进而加速 Th1 和 Th2 之间的免疫失衡 。IL-2 对 A 患者的 T 细胞中 STAT5 过度激活 ，引起了 IL-2 信号传导的异常放大效应 ， 其在 A 发病过程中同样发挥重要作用
21、11。在蛋白多糖诱导的 关 节 炎模型表明 ， IL-4 可通过 STAT6 调控炎症 26。总之 ， JAK/STAT 信号通路与 A 发病机制具有重要关系 ， 靶向该通路的 A 治疗药物已获一定成效 ， 特别是选择性 JAK 抑制剂 。4 选择性 JAK 抑制剂的研究进展由于 JAK 激酶参与体内各种重要的生理过程 ，对不同亚型的广泛抑制有可能在治疗获益之外带来不良反应 。FDA 批准 Pfizer 公司的 Tofacitinib 用于MTX 反应不足或不耐受的中重度 A 患者 ， 临床试验观察其伴随一定的不良反应 ， 包括感染 、结核 、肿瘤 、贫血 、肝损伤及胆固醇增加等 。欧洲药品管
22、理局人用药品委员会 ( CHMP) 从该药物对关节结构损伤持续性降低的有效性不足及其不良反应方面的综合考虑 27 28， Tofacitinib 未能 在 欧洲成功上市 。Tofac-itinib 对 JAK1， 2， 3 亚型均有显著的抑制活性 ， 其JAK2/JAK3 选择性仅为 20 倍 29， 由于 JAK2 活性与红系细胞分化以及脂代谢过程相关 ， 上述部分不良反应被认为与该药物的非选择性抑制特点相关 。由此 ， 积极寻找选择性 JAK1 和 /或 JAK3 抑制剂将为 A 患者带来更多综合获益 。41 临床研究的选择性 JAK1 和 /或 JAK3 抑制剂到目前为止 ， 已报道的具
23、有选择性 JAK1 和 /或JAK3 抑制剂 ( 见图 1) 分别处于不同的临床研究阶段 ( 见表 1) ， 适应症为 A 28。表 1 用 于 治 疗 A 处于临床研究阶段的选择性 JAK1 和 /或 JAK3 抑制剂药 物 研 发 公司 靶点 状态Filgotinib Galapagos， AbbVie JAK1 Phase IIbINCB039110 Incyte JAK1 DiscontinuedINCB047986 Incyte JAK1 Phase IABT-494 AbbVie JAK1 Phase IIDecernotinib Vertex JAK3 Phase IIIPefi
24、citinib Astellas， Janssen JAK1， JAK3 Phase IIChinese Journal of New Drugs 2015， 24( 1)42中国 新 药杂志 2015 年第 24 卷第 1 期图 1 用于 治 疗 A 处于临床研究阶段的选择性 JAK1 和 /或 JAK3 抑制剂的化学结构Filgotinib( GLPG0634) 在全血评价中具有很好的 JAK1 选择性 ， 大约为 30 倍 30， 尽管 体 外酶学评价表明该药物 JAK2/JAK1 的选择性仅为 2 8 倍 。将该药物进行了 177 种激酶评价 ， 对其中 174 种激酶的选择性大于 3
25、0 倍 ; 对 99 种 GPCs 和离子通道等进行测试未发现脱靶作用 31。大鼠 和 狗的 PK 试验表明 ， 口服给药均为 5 mgkg1， 其 t1/2分别 为3. 9， 52 h， 口服生物利用度分别为 45%， 67%。大鼠 CIA( Collagen-induced arthritis) 评价模型表明了该药物具有很好的有效性以及抗 A 呈剂量依赖性 32。2012 年 ， Filgotinib 的临床概念验证被首次报 道 。在 MTX 不敏感的 36 例 A 患者参加的为期4 周的临床试验中 ， 比较 100 mg bid， 200 mg qd 及安慰剂的有效性和耐受性 。结果表明
26、 ， Filgotinib 可持续改善 AC20 的应答率和 DAS28 的打分并表现了良好的耐受性 。提高剂量到 450 mg qd 的持续研究表明其未出现 JAK2 相关的不良反应如贫血和血脂异常 33。在 4 周 的 IIa 期试验中 ， 所用的最高剂量300 mg qd 对 AC20 产生了最大应答率 ， 即 65% 的改变 34。2013 年 7 月 ， Galapagos NV 公司启 动 IIb期试验 ， 包括 DAWIN1 和 DAWIN2 共 2 项为期24 周的探索剂量研究 。INCB039110 的 JAK2/1 和 JAK3/1 选择性分别超过 20 倍和 200 倍
27、。为期 12 周的临床试验评价表明该药物改善了 AC20， AC50， AC70 的应答率和 DAS28 的评分 ， 用药剂量 200 600 mg qd， 其中最高剂量获得了最大有效性 ， 试验剂量中未发现明显的骨髓抑制和免疫抑制 。更多的病例数和长期用药将进一步考察其安全性 35。尽管 如 此 ， Incyte 公司因 策 略 调 整 ， 在 2013 年度报告中宣布 ， IN-CB039110 将作为抗肿瘤药物被进一步开发 。在2014 年第一季度报告中宣布 ， 该药物将于上半年开展 II 期的随机 、双盲试验 ， 适应症为非小细胞肺癌( NSCLC) 。INCB047986 在健康志愿
28、者中的 Phase I 临床试验已经完成 。II 期临床试验于 2014 年 5 月开始 ， 用于治疗 A。本研究目的是采用随机 、双盲 、安慰剂对照试验考察 INCB047986 在 60 例患者中 28 d 的安全性 、耐受性和有效性 ， 计划结束时间为 2015 年8 月 36。未有其他更多内容被公开 。ABT-494 的 化 学 结构未公开 ， 其被称为第 2 代JAK 抑制剂 。该药物通过与 ATP 结合位点外的其他区域相互作用提高了 JAK1 选择性 ， 在细胞特异性评价中的 JAK2/JAK1 选择性高达 74 倍 。在大鼠AIA( Adjuvant-induced arthri
29、tis) 模型 中 ， 与 Tofac-itinib 对比 ， ABT-494 不影响 EPO 信号通路和外周NK 细胞数目 。该结果与 14 d 的 I 期临床研究结果具有一致性 。2013 年 10 月 ， 启动 ABT-494 的 II 期临床试验 ， 为期 12 周 ， 该研究用于抗 TNF 治疗无效的 A 患者 37。ABT-494 或许可为尚未满足临床治Chinese Journal of New Drugs 2015， 24( 1)43中国 新 药杂志 2015 年第 24 卷第 1 期疗需求 的 A 患者提供新的解决方案 。Decernotinib( VX-509) 是目前惟一
30、一个处于临床研究的选择性 JAK3 抑制剂 。JAK3 的 Ki值为2. 5 nmolL1， 对其 他 3 个亚型的激酶选择性小 于10 倍 ， 特异性细胞选择性则在 25 150 倍之间 38。该药 物 在 2008 年 10 月开始 I 期临床试验 ， 到 2013年中期已成功完成了 IIb 期临床试验 。Decernotinib与 MTX 联合用药对 350 例受试者进行 24 周试验 ，给药剂量为 50， 100， 200 mg qd 或者 100 mg bid。结果表明 ， 每个剂量明显改善了 AC20 和 AC50的应答率及 DAS28 的评分 ， 其中 3 个较高剂量也明显改善了
31、 AC70 的应答率 。Decernotinib 表现了很好的耐受性 。出现最常见的不良事件是头痛 ， 与安慰剂对比的感染率有所增加 ， 分 别 为22. 0% 和 15 5% 39。Peficitinib( ASP015K) 是一 个 选择性的 JAK1 和JAK3 抑制剂 。IL-2 介导的人 T 细胞的 IC50为 18nmolL1。EPO 介导的白血病细胞评价 表 明 JAK1/JAK3 相对 JAK2/JAK2 的选择性为 14 倍 ， 这或许可降低因 JAK2 引起的血液毒性 。然而 ， 其对 JAKs 的亚型选择性很小 ， JAK1， JAK2， JAK3 和 TYK2 的 IC
32、50分别为 39， 5 0， 0 71 和 4 8 nmolL1。该药物 在大鼠的 AIA 模型中具有很好的有效性 ， 每日口服剂量 1 30 mgkg1 40。2009 年 12 月启 动 I 期 临床试验 。3 项 12 周的 II 期临床试验已于 2014 年 2 月完成 ， 包括在 289 和 281 例受试者以及 MTX 无效的379 例受试者中探索剂量研究 ， 适应症为中重度 A。Peficitinib 正在日本 、美国和欧洲开展治疗 A 患者的IIb 期临床研究 ， 其中用于日本患者的 12 周单药结果表明该药物具有很好的有效性和耐受性 41。42 临床前研究的选择性 JAK1
33、和 /或 JAK3 抑 制剂 从公开专利和文章发表 看 ， 其他一些公司也正致 力于研发选择性 JAK1 和 /或 JAK3 抑制剂 ( 见图2) 。Advinus Therapeutics 公司申请了吡咯并萘啶等的三环骨架化合物 ， 部分化合物 JAK1 的 IC50在 1 20 nmolL1， 体外 酶 学表明仅具有一定 JAK2/JAK1选择性 42。然而 ， 其可能具有细胞内选择 性 ， 相 关数据尚未公开 。图 2 不同公司报道的处于临床前研究的选择性 JAK1 和 /或 JAK3 抑制剂的化学结构2013 年 ， Genentech 公 司 报 道了 C-2 羟乙基咪唑并吡咯并吡啶
34、骨架的选择性 JAK1 抑制剂 ， 其中化合物 31 在酶学和相关细胞模型评价中具有最好的 JAK2/JAK1 的选择性 ， 分别为 36 和 64 倍 。该化合物具有良好的口服生物利用度并在大鼠的 CIA模型中表现了很强的有效性 43。2013 年 ， Merck 公司 公 开了吡唑甲酰胺的高选择性 JAK1 抑制剂 ， 其中化合物 28 24 对 JAK1 的 IC50为 06 nmolL1， 对 JAK2 的 IC50为 240 nmolL1， 即JAK2/JAK1 选择 性 为 400 倍 44。另外 ， 该公 司也报道了吡咯并嘧啶的高选择性 JAK3 抑制剂 ， 其中化合物 4 9
35、对 JAK1 的 IC50为 0 013 nmolL1， 对JAK2 的 IC50大于 1 496 nmolL1， 即 JAK2/JAK1 选择性 大 于 110 000 倍 45。笔者尚未追踪到这些高选Chinese Journal of New Drugs 2015， 24( 1)44中国 新 药杂志 2015 年第 24 卷第 1 期择性 JAK 抑制剂的其他相关信息 。2012 年 ， Principia Biopharma 公司在 AC meeting上发表了高选择性不可逆 JAK3 抑制剂 ， 化学结构未公开 。其对 JAK3 的 IC50为 ( 0 5 0 3) nmolL1，
36、而对其 他 JAK 亚型的 IC50均大 于 5 molL1。靶向CYS Group3F 区的其他激酶评价表明 ， 在 1 molL1浓度 下 ， 超 过其中 60% 的激酶无抑制活性 ， 该区激酶包括 BTK， BMX， TEC， TXK， ITK， EGF， EB2/4及 BLK 等 。在 451 种酶谱评价中 ， 测试浓度为1 molL1， 该化 合 物的 CLK2/JAK3 选择性是 60倍 。细胞模型评价表明 ， IL-2 介导 STAT5 磷酸化的hPBMCs 中 IC50为 ( 206 11) nmolL1; IL-4 介导STAT6 磷酸化的 amos B 中 IC50为 (
37、58 10) nmolL1; IL-2 介 导 IFN- 分 泌 的 hPBMCs 中 IC50为( 248 8) nmolL1; 当药 物 浓度为 5 molL1时 ，IL-6 介导 STAT3 磷酸化的试验中未出现抑制作用 ，表明该药物具有高的 JAK1/JAK3 选择性 。在脱靶相关的细胞模型评价中 ， 该药物在 HCT-116 细胞中IC50为 23 molL1; 在 Jurkat T 细胞 中 ， TC 诱导的 NFAT 未被阻断 46。2014 年 5 月 30 日 ， 该公 司公 开了具有更高活性的不可逆 JAK3 抑制剂 ， 最高活性 JAK3 的 IC50为 05 pmolL
38、1 47。该化 合 物是目前发现活性最高的 JAK3 抑制剂 。Dynamix 公司研发的选择性 JAK3 抑制剂 DNX-04042， 化学结构未公开 。其对 JAK2/JAK3 选择性大于 1 500 倍 。2013 年 11 月 ， 该公司宣布与 Clev-eXel 合作研发该化合物 ， 用于治疗 A。另外 ， Ter-aDiscoveries 公司宣称通过计算机模拟筛选策略获得了选择性 JAK3 抑制剂 ， 更多信息尚未公开 。5 结语以 Tofacitinib 为代表的 JAK 抑制剂已经通过临床研究证实了这类药物在治疗 A 中的持续疗效和较好的安全性 ， 但是其长期安全性仍有待观察
39、 。同时 ， 对于 A 治疗领域长期面临的生活质量提升和机能恢复问题 ， 也需要更多的临床研究证实 。另外 ，亚型选择性 JAK 抑制剂的临床开发也在如火如荼的开展 ， 期待可以进一步提高临床综合获益 。JAK抑制剂除用于治疗 A 外 ， 其他多种适应症也被积极探索研究中 ， 包括银屑病 、克罗恩病 、骨关节炎 、溃疡性疾病和系统性红斑狼疮及非小细胞肺癌等 。此外 ， JAK 抑制剂与 MTX、抗 TNF 等生物药物联合用药的多项临床研究正在进行中 ， 这些临床治疗方案开拓了新的治疗视角 ， 势必为 A 患者带来新的选择机会 。JAK 抑制剂或可成为治疗 A 发展史上的另一个重要里程碑 。志谢
40、 : 感谢深圳市生物 、互联 网 、新能源产业发展专项资金的财政支持 。 参 考 文 献 1 MANNING G， WHYTE DB， MATINEZ ， et al The proteinkinase complement of the human genome J Science， 2002，298( 5600) : 1912 1934 2 SCHE JU Monotherapy in rheumatoid arthritis J Bull HospJt Dis， 2013， 71( 3) : 204 207 3 FLEISCHMANN Dont forget traditional DM
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