1、第四章 新药设计与开发的基本途径和方法,内 容,引言 Introduction 先导化合物的发现 Lead discovery 先导化合物的优化 Lead optimization,在新药研究过程中，确定了先导化合物后，进一步的工作就是对先导化合物进行优化，以得到与先导化合物类似结构的较好的药物。使其活性更强、选择性更好、毒副作用更小以及具有符合使用的药代动力学性质。,先导化合物的优化Lead optimization,先导化合物的优化Lead optimization,先导物优化的一般方法生物电子等排原理前药原理软药原理孪药原理抗体导向酶催化前药定量构效关系QSARTopliss决策法,先导
2、物优化的一般方法,剖裂物类似物同系物引入烯键合环和开环大基团的引入、去除或置换改变基团的电性构型变换,剖裂物简化复杂结构,当先导物为复杂结构如天然产物时，常常用此方法来优化结构。,普鲁卡因（Procaine）是对天然生物碱可卡因（Cocaine）进行结构改造获得的，其发现提供了从剖析活性天然产物分子结构入手进行药物化学研究的一个经典例证。,可卡因,普鲁卡因,剖裂物简化复杂结构,可卡因,优卡因,普鲁卡因,普鲁卡因Procaine的发现,从Cocaine到Procaine苯甲酸酯占有重要地位甲氧羰基并非活性所必须的基团莨菪烷双环结构并不是必须的氨基苯甲酸酯具有局部麻醉作用氨代烷基侧链的重要性,Pr
3、ocaine的发现,苯甲酸酯占有重要地位,可卡因,爱康宁,Procaine的发现,甲氧羰基并非活性所必须的基团,托哌可卡因,Procaine的发现,莨菪烷双环结构并不是必须的,Procaine的发现,氨基苯甲酸酯具有局部麻醉作用,苯佐卡因,可卡因,奥索卡因,新奥索仿,Procaine的发现,氨代烷基侧链的重要性,剖裂物简化复杂结构,吗啡,羟甲左吗喃,喷他佐新,哌替啶,美沙酮,类似物局部结构变化,同系物引入烯键合环和开环大基团的引入、去除或置换改变基团的电性,同系物变换 Homology principle,A-(CH2)n-B 彼此互为同系物,同系物变换,同系物变换,同系物变换,同系物变换,肾
4、上腺素（RMe）,同系物变换 Homology principle,A-(CH2)n-B 彼此互为同系物 同系物的理化性质及生物活性的变化无统一规律 递变 gradation 交替 alternation 翻转 inversion,Gradation,n,E,E,n,活性递增,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,C1,C2,C3,C4,C5,C6,H,吡咯卡因（RH，酰胺类局麻药）,活性递增,0,50,100,150,200,250,300,350,400,450,500,C1,C2,C3,C4,C5,C6,H,C7,血小板激活因子酰醚同系物的抗凝作用,0,200
5、,400,1200,600,800,1400,1000,5,9,11,15,17,19,3,Chain length,血小板激活因子(platelet-activating factor，PAF-acether)是在70年代初期发现的。其结构在70年代后期已被阐明，是第一个被发现有生物活性的醚键磷脂。,GABA受体拮抗剂与GABAA受体的亲和性,0,10,20,60,30,40,70,50,n=2,n=3,n=5,n=4,n=1,Alternation,n,E,n,E,incomplete,complete,氨基喹啉类的抗疟活性,0,20,40,60,80,100,4,5,7,6,8,9,10
6、, Effect,n,羟苯乙酮衍生物的白三烯拮抗活性,10,20,30,40,50,60,4,5,7,6,3,n,Inversion,肾上腺素（RMe）,Inversion,卡巴胆碱 Carbachol拟胆碱药,地布托林 Dibutoline抗胆碱药,引入烯键,插烯原理（Vinylogy principle）：插烯物 A-(CH=CH)n-B，A、B 之间的电性可通过共轭双键传递。可应用于其他共轭体系：亚胺、乙炔基、苯环、芳杂环等。,引入烯键,在饱和碳链上引入双键，分子的构型和构象改变较大，生物活性变化也较大。插烯物与原药物相比，通常易代谢降解、活性降低和毒性可能增大（共轭双键的反应性）。插烯
7、物变换时，A-(CH=CH)n-B，改变了A、B间的距离。,引入烯键,作用相似，时间缩短,吡唑酮类非甾体抗炎药,合环和开环,合环使构象固定，影响药效学性质药效不变药效增强药效降低产生新药效活性构象的研究改变药动学性质，可用于设计前药,合环和开环,合环后,构象限制,作用增强,喹诺酮类抗菌药,合环和开环,辛伐他汀结构中含有的内酯环，改造为羟基酸，形成普伐他汀，使之成为水溶性药物，效果更好。,羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂（调血脂药）,合环和开环,止咳,合环和开环,麻黄素,麻黄素属于生物碱类物质，是拟交感神经药，主治支气管哮喘、感冒、过敏反应、鼻粘膜充血、水肿及低血压等疾病。,合环和开环,氯胍（抗疟药
8、）,环氯胍（抗疟药）,合环和开环,雌激素及孕激素类药,抗肿瘤药,大基团的引入、去除或置换,引入大基团往往造成生物活性很大变化，甚至造成作用翻转在易变结构附近引入障碍基团，可稳定易变部位将稳定基团换以易变基团，可使作用限于局部或迅速代谢失活，减轻副作用引入极性或离子性基团，可限制药物分布,引入大基团往往造成生物活性很大变化,氨基醚类H1受体拮抗剂,M受体拮抗剂,引入大基团往往造成生物活性很大变化,-受体拮抗剂,-受体激动剂,-受体拮抗剂,-受体激动剂,在易变结构附近引入障碍基团，可稳定易变部位,药物分子中某些基团易受代谢影响而使分子失去活性。为了使这些药物保持活性，常改变一些结构，在易变结构附近
9、引入障碍基团，使其难于代谢失活。,在易变结构附近引入障碍基团，可稳定易变部位,青霉素类抗生素,耐酶青霉素的设计原理,人们发现侧链含三苯甲基时，对青霉素酶稳定。人们设想可能是由于三苯甲基有较大的空间位阻，阻止了化合物与酶活性中心的结合。又由于空间阻碍限制酰胺侧链R与羧基间的单键旋转，从而降低了青霉素分子与酶活性中心作用的适应性，加之R基比较靠近-内酰胺环，也可能有保护作用。,苯唑西林的研究,苯唑西林是利用生物电子等排原理发现的。以异噁唑取代甲氧西林的苯环，同时在C-3和C-5分别以苯基和甲基取代，其中苯基兼有吸电子和空间位阻的作用。因此侧链含有苯甲异噁唑环的青霉素的发现，认为是耐酶青霉素的一大进
10、展，这类化合物不仅能耐酶，还能耐酸，抗菌作用也比较强。,在易变结构附近引入障碍基团，可稳定易变部位,米索前列醇是PGE1类似物，与PGE1不同的是将C-15羟基移位至C-16，同时增加C-16甲基。天然PGE1因为随血液经过肺和肝一次失活80，半衰期只有1分钟。主要原因是在15-羟前列腺素脱氢酶的作用下C-15的羟基被氧化成酮基而失活。进而在13还原酶的作用下使双键还原，再经及氧化成代谢产物从尿中排泄。米索前列醇是为了防止PGE1在体内代谢快而进行的结构改变，当C-15羟基位移到C-16之后，同时又引入了甲基，使该碳上的羟基因位阻增加，C-16羟基已不可能受酶的影响而氧化。不但代谢失活的时间变
11、慢，作用时间延长而且口服有效，这是米索前列醇的突出优点。,构型变换,沙利度胺(thalidomide)，商品名反应停，R构型对映体具有镇静作用，可作为缓解妊娠反应的药物，而S构型对映体则是一种强烈致畸剂，导致孕妇产生畸形婴儿。,R 催眠镇静,S 强致畸作用,构型变换,抗高血压药物，仅S构型有效,止喘药，R活性S活性,先导化合物的优化Lead optimization,先导物优化的一般方法生物电子等排原理前药原理软药原理孪药原理抗体导向酶催化前药定量构效关系QSARTopliss决策法,电子等排体的概念 Isosterism,狭义的电子等排体是指原子数、电子总数以及电子排列状态都相同的不同分子或
12、基团。 如N2与CO；N2O与CO2；CH2=C=O与CH2=N=N；N3-与NCO 等广义的电子等排体是指具有相同数目价电子的不同分子或基团，不论其原子及电子总数是否相同。 如F、OH、NH2、CH3；O、CH2、NH；N、CH；Ne、HF、H2O、NH3。更为广义的电子等排体是由内外层电子数决定的。 如CHCH与S是电子等排体，所以苯与噻吩是电子等排体； O与NH是电子等排体，所以呋喃与吡咯是电子等排体； CH3与Br是电子等排体，所以甲苯与溴苯是电子等排体，等等。,生物电子等排体（Bioisosterism）的提出与发展,1919, Langmuir，无机化学原子总数相同，电子总数相同，
13、电子的排列状态相同的分子或原子团，叫做电子等排体 Isosteres，或译同电异素物同电异素物的物理性质有惊人的相似之处 N2CO, N2OCO2, NO3-CO32-,生物电子等排体（Bioisosterism）的提出与发展,1921, Huckle 1925, Grimm，有机化学 具有同数的价电子的分子或原子团，不论是否包含同数的原子或总数相同的电子，都叫做电子等排体,生物电子等排体（Bioisosterism）的提出与发展,1932, Erlenmeyer，药物化学原子团中只有边界电子 boundary electrons 或外围电子 outer electrons 的数目是决定电子等
14、排体的条件用电子等排体性质相似的原理研究药理作用与化学结构的关系,生物电子等排体（Bioisosterism）的提出与发展,50 Friedman, 生物电子等排 外围电子数目相同或排列相似，具有相同生物活性或拮抗生物活性的原子、基团或部分结构，即为生物电子等排体,生物电子等排体（Bioisosterism）的提出与发展,70 Burger经典生物电子等排体classical isosteres非经典生物电子等排体nonclassical isosteres,经典生物电子等排体,一价原子和基团 如F、Cl、OH、NH2、CH3等都有7个外层电子。二价原子和基团 如O、S、NH、CH2 等都有6
15、个外层电子。三价原子和基团 如CH、N等都有5个外层电子。四价基团 如 C、N+、P+等都有四个外层电子,普鲁卡因,普鲁卡因胺,举例：如普鲁卡因中酯键上的氧以NH取代，替换成普鲁卡因胺，二者都有局部麻醉作用和抗心律失常作用，但在作用的强弱和稳定性方面有差别。,环内酰脲类抗癫痫药物,巴比妥类,非经典生物电子等排体,常见可相互替代的非经典生物电子等排体，如 CH、S、O、NH、CH2在药物结构中可以通过基团的倒转、极性相似基团的替换、范德华半径相似原子的替换、开链成环和分子相近似等进行电子等排体的相互替换。,非经典生物电子等排体,1. 羟基Hydroxy group OH NHCOR NHSO2R
16、 CH2OH NHCONH2 NHCN CH(CN)22. 卤素HalogenF Cl Br I CF3 CN N(CN)2 C(CN)33. 醚Ether -O- -S- 4. 羰基Carbonyl group,非经典生物电子等排体,5. 羧基Carboxylic acid group6. 硫脲Thiourea7. 间隔基团Spacer group,非经典生物电子等排体,8. 儿茶酚Catechol9. 吡啶Pyridine10. 氢Hydrogen11. 环电子等排体,An indication could be given by the comparison of the boiling
17、 points of the heterocycles assuming that the more similar the boiling point is, the most appropriate the bioisostere is. A possible interpretation of these results can be the fact that in the heterocyclic series, the boiling point is correlated to the dipolar moment of the molecule and that, for tw
18、o heterocyclic rings having the same aromatic geometry, the similarity of the dipolar moments may represent the dominant feature.,生物电子等排原理的定义,利用药物基本结构的可变部分，以生物电子等排体的相互替换，对药物进行结构的改造，以提高药物的疗效，降低药物的毒副作用的理论称为药物的生物电子等排原理。,生物电子等排原理的应用“Me-too”药物,近年来随着生理生化机制的了解，得到了一些疾病治疗的突破性的药物，称原型药物（Prototype Drug）。随之出现了大量
19、的“Me-too”药物。,“Me-too”药物定义,药物作用于酶或受体，结构类似的药物，尤其带有相仿药效构象的化合物，应可与同一酶或受体作用，理应产生类似的药效。利用已知药物的作用机制和构效关系的研究成果，在分析已知药物的化学结构的基础上，设计合成该药物的衍生物、结构类似物和结构相关化合物，并通过系统的药理学研究，所产生的新药与已知药物比较，具有活性高或活性类似等特点的新药称为“模仿（metoo）药”，有别于完全照抄他人化学结构的“仿制药”。,生物电子等排原理的应用“Me-too”药物,A me-too drug is a compound that is structurally very
20、similar to already known drugs, with only minor pharmacological differences.,“Me-too”药物研究方法,以现有的药物为先导物进行研究，避开“专利”药物的产权保护。利用生物电子等排体对原型药物中的某一个基团逐个进行替换得到一系列的新化合物，是药物化学家设计研究“Me-too”药物的经典方法。对得到的化合物进行药理筛选，可能得到比原型药物更优的药物。,雷尼替丁和法莫替丁,组胺H2受体拮抗剂中环内等价电子等排体的应用较为成功，例如以呋喃和噻唑置换咪唑环得雷尼替丁、法莫替丁和尼扎替丁，它们的H2受体拮抗作用均比西咪替丁强。
21、,西咪替丁,雷尼替丁,法莫替丁,尼扎替丁,头孢噻肟钠,在半合成抗生素中，环内等价电子等排体（噻唑环、噻吩环、四氮唑环）的应用和相互替代也较多。,甲氧肟基对-内酰胺酶有高度的稳定作用2-氨基噻唑基团可以增加药物与细菌青霉素结合蛋白的亲和力,兰索拉唑,例如兰索拉唑及其它的拉唑的研究是以奥美拉唑为先导物的，其活性比奥美拉唑活性更强。,质子泵抑制剂（ H+-K+-ATP酶抑制剂）,毛果芸香碱氨甲酸酯类似物,毛果芸香碱氨甲酸酯类似物与毛果芸香碱作用强度相当，但因为体内水解失活较慢，故作用时间较长。,毛果芸香碱,毛果芸香碱氨甲酸酯类似物,氟尿嘧啶,氟尿嘧啶是尿嘧啶的类似物。尿嘧啶掺入肿瘤组织的速度较其它嘧
22、啶快。从电子等排概念，以卤原子代替氢原子合成的卤代尿嘧啶类似物中，以5-氟尿嘧啶抗肿瘤作用最好。用氟原子代替尿嘧啶中的氢原子后，由于氟的原子半径和氢的原子半径相近，氟化物的体积与原化合物几乎相等，加之C-F键特别稳定，在代谢过程中不易分解，分子水平代替正常代谢物，因而是胸腺嘧啶合成酶（TS）抑制剂。,甲氨蝶呤,叶酸是核酸生物合成的代谢物，是红细胞发育生长的重要因子，临床用作抗贫血药及孕妇服用预防畸胎。甲氨蝶呤是叶酸的类似物，是叶酸的拮抗剂。较强地抑制二氢叶酸还原酶的作用，对胸腺嘧啶合成酶（TS）也有抑制作用。主要用于治疗急性白血病。,作用机理图,塞来昔布 celecoxib,在抗炎药的研究过程
23、中，人们一直致力于寻找选择性的环氧合酶-2（COX-2）抑制剂。先导化合物SC-58125具有很高的COX-2选择性和抑酶活性，但其半衰期却超过200小时。根据生物电子等排原理，将其结构中的-CH3用-NH2取代，-F用-CH3取代，得到化合物塞来昔布celecoxib，于1999年由辉瑞/西尔公司引入巴西市场，用于治疗类风湿性关节炎和其他炎症，成为第一个选择性的非甾体抗炎药，且无胃刺激性的副作用。,氯丙嗪、丙咪嗪、阿米替林、多赛平,吩噻嗪类抗精神失常药氯丙嗪杂环中的-S-和-N-被其电子等排体-CH2CH2-和=C=取代，得到了抗抑郁药丙咪嗪和阿米替林。对七元环进一步修饰，-CH2-被电子等
24、排体-O-取代，产生了精神病治疗药物多赛平。,磺胺类药物,抗菌药的发现可以说是可交换基团作为电子等排原理运用到药物设计的里程碑。对氨基苯磺酰胺是百浪多息的活性代谢产物，在上世纪三十年代作为抗菌药使用。后来的研究表明，对氨基苯磺酸与对氨基苯甲酸在结构上极为相似，这种相似性不仅体现在分子大小、电子分布和构型方面，还体现在pKa、logP等理化性质方面。所以，磺酰胺基（-SO2NH2）和羧基（-COOH）可以说是具有真正意义上的生物电子等排体。能和对氨基苯甲酸竞争性拮抗二氢叶酸合成酶,二氢叶酸合成过程与磺胺作用机理,氯沙坦,四氮唑基团是羧基的生物电子等排体，这是由于四氮唑基团与羧基具有相似的酸性，而
25、且比羧基更稳定，亲脂性更强，因此，具有四氮唑结构的化合物更易通过血脑屏障，而到达预订部位发挥药效。如血管紧张素受体的拮抗剂氯沙坦是由先导化合物EXP7711中的羧基变为四氮唑基团而得到的。,-CH2-代替-S -的例子,功能团反转,塞奥芬,反转塞奥芬,中性内肽酶,嗜热菌蛋白酶,血管紧缩素转化酶,“Me-too”药物符合中国国情的新药研发途径,国内研究现状新药不新，新药研究主要仍以仿制国外已上市产品为主。这种现象是我国现阶段医药市场现状的客观反映。 新药研制重规范，轻创造性 国家制定的法规与规章是对于普遍性问题的规范，新药研制应在对其精神实质领悟的基础上结合自己研制项目特点创造性地进行研究，而非
26、“作业”式的僵化执行。 因此，创新意识是必须高度关注的问题，创新是新药研究的灵魂，此外，存在重复申报，盲目追求效益等。,“Me-too”药物符合中国国情的新药研发途径,Metoo药是利用已知药物的作用机制和构效关系的研究成果，在分析已知药物的化学结构的基础上，设计合成该药物的衍生物、结构类似物和结构相关化合物，并通过系统的药理学研究，所产生的新药与已知药物比较，具有活性高或活性类似等特点的新药，有别于完全照抄他人化学结构的“仿制药”。在医药产业中，1975至1994 的20年间全世界新上市的 1000多个新化学实体（NCE）的76为模仿性创新。模仿性创新是多数企业在发展初期或创新能力较弱时的合
27、理选择。,Me-too 药物的成功案例,資料來源：东方证券整理,“Me-too”药物符合中国国情的新药研发途径,日本的做法值得仿效。他们对专利进行仔细研究，将国外的新药加以改造修饰，成为自己的新药。例如，日本武田公司就曾将美国的奥美拉唑改造为兰索拉唑，两药主链相同而支链不同；日本三共药业将默沙东的辛伐他汀结构中含有的内酯环，改造为羟基酸，形成普伐他汀，使之成为水溶性药物，效果更好。这种方式既可缩短研发周期，投资较少，成功率又较高，是符合中国国情的新药研发途径。,先导化合物的优化Lead optimization,先导物优化的一般方法生物电子等排原理前药原理软药原理孪药原理抗体导向酶催化前药定量
28、构效关系QSARTopliss决策法,药物潜伏化,意义 使药效增强，毒副作用降低，生物利用度提高。途径前药软药孪药,前药概念的提出,Albert, A. Chemical aspects of selective toxicity. Nature (London) 1958; 182: 421-423. 提出前药概念，描述经过生物转化后才显示出药理作用的任何化合物。Harper, N. J. Drug latentiation. J. Med. Pharm. Chem. 1959; 1: 467-500. 提出药效潜伏化概念，通过对生物活性化合物的化学修饰形成新的化合物，后者在体内酶的作用下释
29、放出母体化合物而发挥作用。,前药的概念,药物经过化学结构修饰后得到的化合物，在体外没有或很少有活性，但在生物体或人体内通过酶的作用又转化为原来的药物而发挥药效时，则称原来的药物为母体药物(Parent Drug)，修饰后得到的化合物为前体药物，简称前药(Prodrug)。载体连接前药（carrier-linked prodrug）生物前体（bioprecursor）,生物前体（bioprecursor）,利用体内氧化、还原、降解、转位、水合、脱水等 相代谢反应释放活性药物。例如抗病毒药阿昔洛韦水溶解度低，亲脂性透膜性差，口服生物利用度15-20%。设计脱氧无环鸟苷（6-脱氧阿昔洛韦），水溶性高
30、318倍，生物利用度高5倍，体内被酶催化氧化成阿昔洛韦。,生物前体（bioprecursor）,非甾抗炎药舒林酸（sulindac）的还原性生物活化,载体连接前药,载体连接前药口服氨苄西林前药,氨苄西林的口服吸收率为40。将氨苄西林做成前药匹氨西林、巴氨西林后，几乎可以定量吸收（9899%），而且前药用量（0.8-1.0g/d）比氨苄西林用量（2.0g/d）少得多。前药在血液中释放氨苄西林的速度快（不超过15min）。巴氨西林释放出的载体是体内存在的物质，所以巴氨西林的耐受性比匹氨西林更好。口服巴氨西林后与肌注等摩尔氨苄西林的血药浓度相当。匹氨西林和巴氨西林在体外无抗菌活性，只有在体内释放出氨
31、苄西林后才表现出活性。,载体连接前药,前药的特征,原药与载体一般以共价键连接前药可在体内断裂形成原药，为可逆性或生物可逆性药物前药应无活性或活性低于原药前药与载体分子应无毒性前药在体内产生原药的速率应是快速动力学过程，以保障原药在作用部位快速释放，有足够的药物浓度，并应尽量减低前药的直接代谢。,制备前药的一般方法,羟基：酯化和醚化，如氨基甲酸酯，氨基酸酯，磷酸酯，磺酸酯，葡萄糖苷等羧基：成盐，酯化和酰胺化，如甲酯，苄酯，氨基醇酯，烃基酰氧甲酯，甘油酯，氨基酸酰胺等氨基(含氮杂环，肼基和胍基)：成盐，酰胺化和形成亚胺，如盐酸盐，硫酸盐，磷酸盐，枸橼酸盐，酒石酸盐，甲磺酸盐，氨甲酸酯化，烃基酰氧甲
32、基化，曼尼希碱衍生化等羰基：转变成Schiff碱，肟，缩醛，缩酮，噻唑啉等,前药的应用,增加脂溶性以改善吸收和分布 提高作用部位特异性 提高化学稳定性 消除不适宜的制剂性质 延长作用时间 增加水溶性,增加脂溶性以改善吸收和分布,口服无活性,口服吸收好,1受体阻滞剂，降压药,依那普利拉,血管紧张素转化酶抑制剂,增加脂溶性以改善吸收和分布,提高角膜渗透，水溶液稳定存放,毛果芸香碱具有M受体激动作用，用于治疗原发性青光眼。但眼部生物利用度较低，限制了应用。将其内酯环水解开环，并将生成的羧基和羟基分别酯化，制得脂溶性增强的前药。后者在眼组织酯酶的作用下，可定量转化回原药。,增加脂溶性以改善吸收和分布,
33、如氨苄西林到匹氨西林,氨苄西林的口服吸收率为40。将氨苄西林做成前药匹氨西林后，几乎可以定量吸收（9899%），而且前药用量（0.8-1.0g/d）比氨苄西林用量（2.0g/d）少得多。,提高作用部位特异性,如果化合物具有较高毒性，但对病理组织细胞有良好治疗作用，则可以在药物分子上引入一个载体，使药物能转运到靶组织细胞部位。通过酶的作用或化学环境的差异使前药在该组织部位分解，释放出母体药物来，以达到治疗目的。许多有效的抗癌药物就是根据这种设想而设计的，例如从氮芥到环磷酰胺。,环磷酰胺,本身不具备细胞毒活性，而是通过在体内的代谢转化，经肝微粒体混合功能氧化酶活化才有烷基化活性对肿瘤细胞的选择性是
34、基于正常组织和肿瘤组织代谢酶系的差异,环 磷 酰 胺,4-羟基环磷酰胺,4-酮基环磷酰胺,醛基代谢物（开环物，不稳定）,羧酸代谢物,磷酰氮芥 + 丙 烯 醛,抗癌活性物 膀胱毒性显著,肝脏,正常组织 酶,正常组织 酶,肿瘤组织,等摩尔,细胞毒作用,氮芥,环磷酰胺的代谢途径,酶,氟尿嘧啶的前药,替加氟和双呋氟尿嘧啶是氟尿嘧啶的前药，二者在体内转化为氟尿嘧啶而发挥作用，作用特点和适应症与氟尿嘧啶相似，但毒性较低。,替加氟 双呋氟尿嘧啶,提高作用部位特异性,部位指向性药物输送 Site-directed drug delivery 能增加或选择性转运原药到达作用部位的前药部位特异性药物释放 Site
35、-specific drug release 虽然全身分布，但只在靶器官才产生作用的前药,Site-directed drug delivery,异丙酰肼中酰基对选择性转运的影响：单胺氧化酶抑制剂,Site-directed drug delivery,由于胆酸药物复合体可被胆酸转运系统识别，故胆酸可用于肝脏特异性靶向给药,Site-specific drug release,细菌,大肠抗炎,己烯雌酚磷酸酯钠盐主要用于前列腺癌，考虑到癌细胞有较高的磷酸酯酶活性，药物进入体内后在癌细胞中更易被水解释放出更多的己烯雌酚，提高药物选择性。,Site-specific drug release,受体阻
36、断剂阿普洛尔可降低眼内压，用于治疗青光眼，但副作用大，改造成前药肟水解酶仅存在眼部,Site-specific drug release眼部用药,阿普洛尔,Alprenoxime在水溶液中不稳定，必须以冻干粉的形式贮存。将肟修饰为甲基肟得alprenolone，其稳定性明显增强，可制成水溶液。,Site-specific drug release眼部用药,齐多夫定(AZT)与1,4-二氢-N-甲基烟酸成酯，做成前药，经过血脑屏障，进入脑内，再经氧化、水解，释放出齐多夫定，发挥抗病毒作用。,Site-specific drug release脑靶向用药：齐多夫定(AZT)的前药，以1,4-二氢-
37、N-甲基烟酸为载体,Site-specific drug release脑靶向用药：齐多夫定(AZT)的前药，以1,4-二氢-N-甲基烟酸为载体,提高化学稳定性,如维生素A的醋酸酯，维生素E的醋酸酯。成酯后，化学稳定性提高，在体内被酶水解得到原药而发挥作用。,提高化学稳定性,羧苄青霉素 对胃酸不稳定，易被胃酸分解失效侧链上的羧基酯化为茚满酯 对酸稳定，可供口服，改善吸收,消除不适宜的制剂性质（如苦味）,苦味是一化合物溶于口腔唾液中，与味觉感受器苦味受体产生相互作用之故克服苦味的方法 制剂上的糖衣法，胶囊 制成具有生物可逆性的结构衍生物 药物的水溶性很小，因此在唾液中几乎不能溶解，故无苦味的感觉
38、,消除不适宜的制剂性质（如苦味）,许多药物由于味觉不良而限制其应用。例如抗疟药奎宁具有强烈的苦味，利用奎宁分子中的羟基使其成为碳酸乙酯，由于水溶性下降而成为无味奎宁，其奎宁的苦味消失，但仍保留其抗疟作用，口服后在消化道水解出奎宁。适合于小儿应用。,消除不适宜的制剂性质（如苦味）,许多抗生素都有强烈的苦味，例如氯霉素、红霉素等，就是利用结构中的羟基酰化作用来遮蔽苦味的，常用的前体药物有氯霉素棕榈酸酯和琥珀酸酯，红霉素碳酸乙酯和硬脂酸酯等。,延长作用时间,易被机体迅速清除的药物，需要经常给予常规剂量。抗精神病药物氟奋乃静的前药，在肌肉注射后在体内吸收减慢，水解成原药的速度也减慢，是可延长作用时间的
39、前药，特别适用于需长时期治疗且服药不合作的患者。,延长作用时间,雌二醇等天然雌激素在体内迅速代谢，作用时间短暂。与长链脂肪酸形成的酯类，因不溶于水而贮存于体内脂肪组织中成为延效制剂。,延长作用时间,阿糖胞苷：抗肿瘤药，在体内会迅速地被肝胞嘧啶脱氨酶作用脱氨，而代谢失活。为了减少在体内脱氨失活，将其氨基用链烃基酸酰化，如依诺他滨，在体内代谢成阿糖胞苷而起作用，抗肿瘤作用强而持久。,增加水溶性,增加水溶性地西泮的前体药物,RO-7355是地西泮的水溶性前药在体内经肽酶代谢成为地西泮而发挥作用,增加水溶性,紫杉醇最大的缺点是水溶性小，常用表面活化剂聚环氧化蓖麻油助溶，但常引起血管舒张、血压降低及过敏
40、反应等副作用。所以探索水溶性紫杉醇是许多制药公司的努力目标。,增加水溶性,氢化可的松琥珀酸钠、氢化可的松磷酸酯钠盐，水溶性大，可制成水溶液供注射用，临床常用于急救情况下静注或肌注给药。在体内通过酶解而重新释放出母体化合物发挥作用。,三节前药 Tripartate prodrug,Carrier,Linker,Drug,enzyme,Carrier,Linker,Drug,+,spontaneously,Linker,Drug,+,三节前药 Tripartate prodrug,氨苄西林：口服吸收40,匹氨西林：RH，R1(CH3)3C口服吸收9915min释出氨苄西林,协同前药 Mutual
41、prodrug,把两个具有共同的作用部位，吸收和代谢性质相似，具有配伍作用和剂量比为11的两个药物结合成协同前药，可达到药物配伍的作用。,协同前药 Mutual prodrug,舒巴克坦,氨苄西林,舒巴克坦为不可逆竞争性-内酰胺酶抑制剂。但是口服吸收很少，通常将其与氨苄西林以1:2的形式混合，形成易溶于水的粉末供注射使用。但这种混合物不太稳定，极易破坏失效。为了改变其口服吸收能力，将氨苄西林与舒巴克坦以1:1的形式以次甲基相连形成双酯结构的前体药物，称为舒他西林(Sultamicillin)。经口服进入机体后，分解为氨苄西林和舒巴克坦，产生配伍作用。,大分子药物载体系统聚合物前药,聚合物前药含
42、有三个结构单元:理化性质控制单元，如油水分配系数、电性、溶解度等;活性单元，通过化学键相连，直到作用部位再解离;锚定单元(导向靶组织)，如抗体。已知许多细胞膜表面存在糖专一性凝集素，糖类可能成为细胞特异性锚定单元。,大分子药物载体系统聚合物前药,聚合物前药含有三个结构单元: 理化性质控制单元，如油水分配系数、电性、溶解度等;,大分子药物载体系统聚合物前药,聚合物前药含有三个结构单元: 活性单元，通过化学键相连，直到作用部位再解离;,大分子药物载体系统聚合物前药,聚合物前药含有三个结构单元: 锚定单元(导向靶组织)，如抗体。已知许多细胞膜表面存在糖专一性凝集素，糖类可能成为细胞特异性锚定单元。,
43、大分子药物载体系统聚合物前药,大分子运送药物载体，含天然大分子和合成高分子，如蛋白质、多糖、脂质体、纤维素、抗体、可溶性淀粉、聚赖氨酸等，可以是生物稳定或生物降解骨架。合成高分子的优点是可以适应特别需要。,大分子药物载体系统聚合物前药,锚定单元抗体,载体聚谷氨酸,理化性质控制单元羧基,活性单元 氮芥,先导化合物的优化Lead optimization,先导物优化的一般方法生物电子等排原理前药原理软药原理孪药原理抗体导向酶催化前药定量构效关系QSARTopliss决策法,软药 Soft drug,硬药(hard drug)：是指具有发挥药物作用所必需的结构特征的化合物，该化合物在生物体内不发生代
44、谢或转化，可避免产生某些毒性代谢产物。由于任何一个具有药理活性的药物，在体内一般不能避免各种酶的攻击。因此，所谓的硬药很难存在。软药(soft drug)：药物在完成治疗作用后，可按预先规定的代谢途径和可以控制的代谢速率，只经一步转化就失去活性，代谢产物无毒或几乎没有毒性，并不再留在体内产生有害的后续反应，而被迅速排出体外，从而使药物所期望的活性和毒性分开。这类药物称为“软药”(soft drug)。,软药 Soft drug的特征,与已知硬药的结构很相似在非必须结构部位有易变结构主要或唯一的代谢途径是可预知的通过结构修饰可以调控代谢速率代谢产物的毒性和活性极低只需简单的代谢反应，不需P450
45、参与的酶促过程,硬药的软性类似物,氯化十六烷基吡啶鎓抗真菌药LD50 = 103 mg/kg,Soft analogLD50 = 4110 mg/kg,硬药的软性类似物,乙酰胆碱酯酶抑制剂,氯筒箭毒碱的软药阿曲库铵,阿曲库铵在生理pH和体温下，由于季氮原子的位上的强吸电子作用，可进行Hofmamn消除，生成N-甲基四氢罂粟碱和其它代谢物，链上的双酯也可被血浆中的酯酶水解，这种性质避免了氯筒箭毒碱类肌肉松弛药的蓄积中毒副作用。,氯筒箭毒碱,临床上第一个非去极化型肌松药，作用较强，但毒副作用大，已少用。现制成注射液用于腹部外科手术。甲基化得到的双季铵结构，作用强于单季铵9倍。两个季铵氮原子间隔10
46、12个碳原子是活性必需的。,苯磺阿曲库铵Atracurium Besylate,避免了对肝、肾代谢的依赖性，解决了其它神经肌肉阻断剂应用中的一大缺陷蓄积中毒问题。其非去极化型肌松作用强度约为氯筒箭毒碱的1.5倍，起效快（12 min），维持时间短（约半小时），不影响心、肝、肾功能，无蓄积性，是比较安全的肌松药。,以无活性代谢物为线索设计软药,以无活性代谢物为线索设计软药,先导化合物的优化Lead optimization,先导物优化的一般方法生物电子等排原理前药原理软药原理孪药原理抗体导向酶催化前药定量构效关系QSARTopliss决策法,孪药 Twin drugs,拼合原理 Hybridiz
47、ation Principles 指将两种药物的基本结构经化学方法拼合在一个分子内，或将两者药效团兼容在一个分子中，使形成的药物或兼具两者的活性，强化药理作用，减少各自相应的毒副作用；或使两者发挥各自的药理活性，协同完成治疗过程。药理作用的类型拼合结构的专属性有效剂量拼合的方式,孪药 Twin drugs,孪药两个相同的或不同的药物经共价键连接，拼合成新的分子，称作孪药。孪药是前药的一种特殊形式。,举一个结构拼合的药物实例,同分子孪药,尼群地平钙通道阻滞剂,异分子孪药相同疗效药物拼合,1988年Albrecht等将作用于细胞壁生物合成的-内酰胺类抗生素头孢噻肟与作用于DNA合成的喹诺酮类抗菌药氟罗沙星结合起来，合成出R023-9424，以期发挥互补与协同作用。结合物R023-9424的抗菌活性具有双方药物特征，如对头孢噻肟不敏感，对氟罗沙星敏感的细菌和对氟罗沙星不敏感，对头孢噻肟敏感的细菌都有较强活性。,
