1、,甲状腺功能亢进症治疗指南(美国)及Graves 病治疗中的若干问题中山大学附属第一医院内分泌科 姚 斌,美国甲状腺协会标准化治疗特别委员会,甲状腺功能亢进症治疗指南,目的：最基础的临床指南，用以评估和处理甲状腺功能亢进症的患者。 依据：基于参与专家的意见以及现有已经发表的信息。,甲状腺功能亢进症患者的治疗指南,血液中甲状腺激素水平升高 Graves病是造成甲状腺功能亢进症最常见的原因,初诊,病史 ：详细的病史询问提供足够的线索典型：精神过敏、疲乏、心悸、劳力性呼吸困难、体重减轻、怕热、易怒、震颤、肌肉无力、月经量减少、睡眠紊乱、出汗增多、肠蠕动频率增加、食欲改变以及甲状腺肿大 ，畏光、眼部不
2、适、复视或视力的改变 不典型 ：碘暴露史，应用甲状腺激素，颈前疼痛，妊娠或甲状腺肿的病史 ，家族史,体检,体重、身高、脉率和节律、血压、心脏、甲状腺肿大（弥漫性或结节性）、近端肌肉无力、震颤、眼部检查（取得眼病的证据）和皮肤检查（胫前粘液水肿）等各方面的检查。 老年患者 ：体重减轻和心脏异常 ，没有或只有很少的甲状腺功能亢进症症状和体征，部分人会出现心房纤颤和/或充血性心力衰竭。,实验室评价,确诊甲亢的特殊试验包括估计或直接测定游离甲状腺素（T4）（在甲状腺功能亢进症时升高），以及血清TSH检测（在甲亢时受抑制） FT4 而血清TSH水平并没有受抑制:垂体TSH腺瘤 甲亢?,进一步检查,三碘甲
3、腺原氨酸（T3），甲状腺自身抗体 以及放射性碘摄取试验 ,无痛性、产后或亚急性甲状腺炎的患者，他们的摄碘率是降低而不是升高,治疗计划,原因明确之后才开始特殊的治疗 诊断性检查的同时使用肾上腺能阻滞药物使症状缓解。 目的：降低血清甲状腺激素浓度，恢复正常的代谢状态 治疗方式：抗甲状腺药物（ATDs），放射性碘（131I），以及甲状腺手术。 甲状腺炎：摄碘率低的甲状腺毒症可以自行恢复 阻滞剂治疗 。,硫脲类：抑制甲状腺激素的生物合成 主要：他巴唑的基本每日剂量范围是10-40mg，丙基硫氧嘧啶是100-600mg。 ATD和甲状腺激素经常联合应用，以免经常调整ATD的剂量。疗程：常应用6个月至2年
4、 或更长时间,抗甲状腺药物,抗甲状腺的不良反应,常见：皮疹、搔痒。 少见：关节痛或肝功能异常。 最严重的副反应是粒细胞缺乏，见于约0.3%的患者。,注意,在用ATD开始治疗之前应该告知患者药物的副作用。 开始ATD治疗之前先检查血白细胞计数（轻度的白细胞减少在Graves病很常见。）基线的WBC值，以在今后做比较用。 如果患者出现发热、皮疹、黄疸、关节痛或口咽炎，应该立即终止服药，联系医生，并且进行适当的实验室检查包括全血细胞计数和WBC分类。,随访,初始：每4-12周随访一次，直至甲状腺功能恢复正常 。 维持期：每3-4个月监测一次 体重、脉率、血压、甲状腺情况以及眼部检查 停用ATD之后，
5、患者应该在停药之后的3-4个月内每4-6周复查一次，此后间隔逐渐延长，至1年。如果临床和生化检查均显示甲状腺功能正常，患者应以逐渐延长的间隔再随访2-3年。,放射性碘治疗,在美国是最常用的治疗方式。安全的 主要的副作用：甲状腺功能减退症，需要在131I治疗之后终生应用甲状腺激素替代治疗 131I治疗 与妊娠： 不会造成生育能力下降， 不致癌 ， 妊娠之前 治疗不会对后代产生不利影响， 妊娠及哺乳期间禁忌应用 。 治疗之后应该延期几个月再妊娠 。,老年、有发生心脏合并症危险者：甲亢严重时，治疗之前先用ATD治疗，使储存激素的腺体耗竭，以减轻131I治疗引起甲状腺炎使甲状腺功能亢进症恶化的危险。
6、在服用131I之前要进行放射性碘摄取试验，以确定合适的剂量。,随访,最初的3个月内，每4-6周复诊一次，然后根据临床情况继续随诊。 甲状腺功能减退通常出现于治疗初的6-12个月内，但在任何时间都可能发生。 甲状腺功能正常的患者至少每年随访一次。 持续性甲状腺功能减退，应该服用左甲状腺素钠，替代治疗的目标是使测定的游离T4和TSH水平正常。 如果患者服用稳定剂量的左甲状腺素，可以每年随访一次。在随访中，监测血清TSH的水平就足以保证足够的治疗。,手术,适应症 甲状腺很大存在结节 131I抵抗 对抗甲状腺药过敏。 合并症， 甲状旁腺功能低下 损伤喉返神经,手术后大约2个月评价甲状腺功能。 手术后可
7、能：复发，更常见甲减，主要取决于剩余甲状腺组织的大小。如果需要左甲状腺素治疗，患者在达到临床和生化甲状腺功能正常之后，应每年随访一次。术后甲状腺功能正常的患者也应该每年随访一次，应用血清TSH水平判断甲状腺功能是否正常。,附加治疗,最有效的附加治疗是肾上腺能阻滞药物，如普萘洛尔和纳多洛尔，可以改善症状，直至甲状腺功能恢复正常。,特殊的问题,甲状腺功能亢进症与妊娠 ：增加胎儿死亡率 治疗目标：尽可能地应用小剂量的ATD保持甲状腺功能正常。在妊娠后期可以用低剂量甚或停用ATD。,Graves 病治疗中的若干问题 来自循证医学的证据,内容提纲,Graves 病的口服药物选择? 阻断替代治疗方法的选择
8、? 甲状腺素的使用? 妊娠与哺乳期的药物选择? 糖皮质激素的使用?,Graves病药物治疗需考虑的问题,药物选择：PTU或MMI？ 治疗疗程？ 药物开始或维持剂量？ 合用甲状腺素？ 能否在治疗前预测药物治疗的疗效？,Graves 病的口服药物特点,副作用,一、Graves 病的口服药物选择 丙基硫氧嘧啶（PTU) 或他巴唑（MMI)？,疗效 （3RCTs） 起效时间：MMI PTU(150mg/d)（77%&19%) 在一定时间内（12 周），MMI=PTU 副作用（1-5%） 关节痛、皮疹、胃肠道反应：MMI PTU 剂量相关：MMI。不相关：PTU,Graves 病的口服药物副作用,ANC
9、A阳性小血管炎：为ANCA（抗中性粒细胞胞质抗体）阳性的自身免疫性小血管炎，多见于应用PTU的患者。可累计皮肤或全身，表现为紫癜、风疹、发热、肌肉关节疼痛等症状，肾脏损害常见。,抗甲状腺药物（ATD）副作用,患者服药的依从性：MMIPTU ( 83% & 52%, P0.01，3个月)对同位素治疗疗效的影响PTU降低疗效（回顾性资料）同位素剂量 需增加25%MMI不影响疗效（前瞻性资料2RCTs）,Graves 病的口服药物选择,PTU治疗对同位素疗效的影响,MMI治疗对同位素疗效的影响,他巴唑（MMI)可能优于丙基硫氧嘧啶（PTU),Graves 病的口服药物选择,二、疗程多长增加缓解率？,
10、疗程超过12-18月可能不会进一步增加缓解率,三、阻断替代治疗方法: 大剂量抗甲状腺药物甲状腺素,Anti-thyroid drug therapy can be given either by theBlock-Replace regimen: (where a higher dose of antithyroiddrug is used with a replacement dose of thyroid hormone) or by theTitration regimen: (where the antithyroid drug dose is reduced by titrating
11、 treatment against thyroid hormone concentrations).,赞成：阻断替代治疗方法,理论依据 （Weetman AP , Thyroid 1994） 大剂量抗甲状腺药物具有一定的免疫抑制作用 外源性甲状腺激素替代药物性甲减 可能的益处 (Romaldini JH, J Endocrinol Metab 1983) 可能更快缓解甲亢症状 不用调节药物剂量 增加甲亢治疗的缓解率？（追踪时间2年）,反对：阻断替代治疗方法,阻断替代治疗长期疗效无明显增加 副作用增加 依从性下降 费用增加,RCT Jorde R , J Intern Med 1995 Wil
12、son R, QJM 1996（1年） Lucas A, J Endocrinol Metab 1997（4-5年） Benker G, Clin Endocrinol (Oxf) 1998 （4-5年）,结 论,现有的证据显示：阻断替代治疗方法并不优于常规治疗方案，高剂量抗甲状腺药物可能存在潜在的有害作用,Cooper DS, J Clinic Endocriol Metab. 2003.88(8):3474-3481,四、开始治疗剂量应该多少？,理论上：开始剂量越大，抑制甲状腺素合成的作用也越大，反应更好 证据：MMI治疗36周，甲状腺功能正常率 3周 6周 10mg/d： 68% 85%
13、40mg/d： 83% 92%,不同开始剂量的甲状腺功能正常率,开始剂量还应考虑疾病严重程度,对于轻中度病情的大部分患者， MMI合适的初始剂量为10-20mg/d,五、抗甲状腺药物同时或停药后是否需要常规使用甲状腺素（T4）?,甲状腺素的使用,早期的观点：在停用抗甲状腺药物前及后使用甲状腺素可能增加缓解率（Hashizume, N Engl J Med , 1991) 理论假设：外源性甲状腺素抑制TSH分泌，减少甲状腺抗原提成及抗体形成,大量的临床实验未能证实这个观点,RCTsMclver B, N Engl J Med 1996 Rittmaster RS, J Clin Endocrin
14、ol Metab 1996 Pfeilschifter J, Eur J Endocrinol 1997 Pujol P, Clin Endocrinol 1998 Raber W, Eur J Endocrinol 2000 Glinoer D, Eur J Endocrinol 2001 Nedrebo BG, Eur J Endocrinol 2002 赵家军，中华内分泌代谢杂志，2003,现在的观点,抗甲状腺药物前及后使用甲状腺素并不增加甲亢治疗的缓解率,Cooper DS, J Clinic Endocriol Metab. 2003.88(8):3474-3481,外源性甲状腺素的
15、使用,药物性甲低 甲状腺功能正常时甲状腺肿大突眼,六、同位素治疗前是否使用 抗甲状腺药物？,甲亢危象？ 心血管事件？ 甲亢临床表现的恶化？,同位素治疗后病情变化,2975例接受同位素治疗后甲亢危象 10例（0.43%） 病情严重恶化26例（0.88%）建议在老年人或有潜在的心血管疾病的患者在同位素治疗前接受抗甲状腺药物？,缺乏前瞻性的研究证明抗甲状腺药物影响同位素治疗后的病情恶化 但治疗后显著减少T3、T4血浓度,同位素治疗后是否使用 抗甲状腺药物？,PTU、MMI均不影响同位素的最终疗效 PTU 300mg/d治疗6周后不影响同位素疗效 MMI30mg/d更快使甲状腺功能正常(2w-8w),
16、小结,七、妊娠与哺乳期的药物选择,正常妊娠时母亲甲状腺功能的改变,甲状腺素结合球蛋白(TBG)升高，TT4，TT4升高，FT4，FT3正常 碘缺乏：肾血流增加，排泄增加等 人绒毛膜促性腺激素（HCG）升高 胎盘产生III型脱碘酶（灭活T3,T4）,母亲甲状腺功能 与胎儿甲状腺功能的关系,母体甲状腺素胎盘转运过程持续到胎儿出生 （产前20-30%的脐带血T4来自母体？）胎儿10周前（4-6月）完全依赖母体甲状腺素胎儿甲状腺素尚无功能，但存在T3受体 胎儿10周后：胎儿甲状腺开始起作用（26w成熟）胎盘对FT4的通透性下降胎盘脱碘酶增加,妊娠时Graves病的自然病程,妊娠早期（前三个月末）： H
17、CG升高可能导致甲亢病情加重 妊娠后期： 免疫抑制等导致甲亢病情缓解 分娩后： 甲亢病情加重或复发,母亲Graves病对妊娠的影响,母亲：甲亢危象，妊娠高血压，心力衰竭 胎儿：早产，死产，甲状腺肿大，甲亢,先天畸形的发生率：未经治疗的甲亢是否增加先天畸形的发生率尚未肯定，但有部分证据表明先天畸形的发生率可能会轻度升高,抗甲状腺药物对胎儿的影响,PTU和MMI胎盘通过率相似的 （1997，Motimer ）胎儿甲状腺肿大：药物？TRAb？ 胎儿甲状腺功能低下：药物？ 发生畸胎的可能性小：头皮发育不良？MMI? 对后代体格，心理，甲状腺功能无明显影响,结 论,妊娠期使用抗甲状腺药物治疗Graves
18、病利大于弊（PTU，MMI）,八、妊娠期Graves病加用甲状腺素？,反对理由： 甲状腺素不能通过胎盘 抗甲状腺药物可通过 过多的药物导致胎儿甲状腺功能低下,妊娠期Graves病治疗加用甲状腺素？,新近赞成理由：甲状腺素可以通过胎盘，并影响胎儿早期的神经系统发育（10周） 母亲的甲状腺功能低下可影响胎儿智力发育,目前大部分文献不提倡联合使用抗甲状腺药物和外源性甲状腺素，仍然需要循证医学的直接证据,九、哺乳期的药物选择,PTU 或 他巴唑？ 乳汁的浓度： PTU 、他巴唑 胎儿和新生儿的结局：PTU, 他巴唑 NO,哺乳期抗甲状腺药物 不影响婴儿甲状腺功能及智力,哺乳期是否使用 抗甲状腺药物或甲
19、状腺素？,抗甲状腺药物可以进入乳汁，但剂量较小 临床试验发现母亲口服20mg/d MMI或600-750mg/d PTU对婴儿的甲状腺功能没有影响 没有外源性T4大量进入乳汁的证据,观点,哺乳期使用抗甲状腺药物不会影响新生儿的甲状腺功能（PTU，MMI） 哺乳期使用抗甲状腺药物不会影响新生儿的智力（MMI） 哺乳期T4补充治疗甲低是安全的,服用抗甲状腺药物的母亲可以哺乳， 但需定期检测婴儿的甲状腺功能,十、糖皮质激素的使用,赞成（70年代文献） Graves病是全身性的免疫性疾病 糖皮质激素具有免疫抑制作用 糖皮质激素抑制甲状腺素分泌和转化 抗甲状腺药物的严重副作用粒细胞缺乏,糖皮质激素的使用
20、,反对 疗效？ 剂量？ 疗程？ 副作用？,糖皮质激素的使用？,严重的Graves病 严重的Graves眼病 使用抗甲状腺药物时白细胞缺乏时 使用抗甲状腺药物时血管炎,目前缺乏循证医学的证据,十一、USI带来的问题,我国目前实行的几乎是全民的普遍食盐碘化：不论东南沿海地区还是西部山区，不论生活水平（如海鲜摄入量），一个国家使用同一剂量的食盐含碘标准,让13亿多人都食用同一种碘盐 。 盐碘的浓度统一：2000年前50mg/kg, 2000年后35mg/kg。 USI主要副作用：碘致甲状腺功能亢进症（Iodine induced hyperthyroidism，IIH） ；Graves病发患病率增加
21、，治疗更困难，停药后易复发；甲状腺功能减退症 ；乳头状甲状腺癌增加 。,关于碘致甲状腺功能亢进症（IIH）,碘性甲亢在缺碘性地区快速大量补碘后易发生，好发于40岁以上,女性发病率高,伴有结节性甲肿者居多。碘性甲亢的临床表现与Graves病(突眼性甲状腺肿)相似,但很少有突眼,也很少有血管杂音和震颤,但心血管症状和体征明显,血清抗甲状腺抗体阴性。,USI与Graves病,治疗更困难，停药后易复发：邱明才等研究发现,患者的尿碘水平明显高于正常人,二者相比有显著差异(0.01)，提示碘可能是诱发发生的原因之一。随着病情的好转,患者的尿碘水平明显降低,3个月和6个月分别比治疗前降低了47.42%(3个
22、月)和55.58%(6个月),治疗后尿碘水平与健康人无差异。这说明碘对的预后有影响,减少碘摄入有助于病情的缓解。,USI与Graves病,Solomon等认为,缓解率的逐年下降与同期碘摄入量增加相关。他于1973年和1987年两次随访研究了494例患者20年抗甲状腺药物治疗的缓解率与碘摄入量的关系,发现缓解率从1963年的60%80%降至1973年的13%20%,同期尿碘平均值为750-1。1986年缓解率回升至50.7%,而当年的尿碘平均值为250-1。,12届国际甲状腺大会上,国际碘缺乏病控制理事会()官员提出了人群：100200/为适当摄入量200300/为超适当摄入量300/为过度摄入量 孕妇及哺乳期150 250 /,尿碘的适宜值,国内外有关USI的法令均强调两部人不用食用碘盐：高碘地区的人群和疾病治疗中的人群（尤其是甲状腺疾病的患者）。因此Graves病患者戒碘,谢谢!,
