1、【重磅推送】USP体内生物等效性试验指南 第二部分本文翻译自 USP39-NF34 Assessment of drug product performance-Bioavailability, Bioequivalence, and Dissolution.溶出度和体外产品性能作为法定物质，USP 专论提供了公开的质量标准，包括一系列检查方法，分析用对照以及限度标准。大多数口服固体制剂，包括口服悬浊液，需要进行溶出度或者药物释放度检查。药物溶出度和药物释放度检查分别在USP 通则溶出度 与释放度 章节中有描述。这些公开的质量标准用来进行质量控制检查以及上市获准。只有获得管理机构允许时，USP
2、 专论中的溶出度检查才与 BA 及 BE 相关联。如果没有这个关联，其将仅仅作为批放行的质量控制检查的方法。FDA 的指导原则包括 1. 行业指导原则-速释口服固体制剂溶出度检查 Guidance for IndustryDissolutionTesting of Immediate Release Solid Oral Dosage Forms（1977）(http:/www.fda.gov/; 请以文件名检索)，2.行业指导原则- 延迟释放制口服制剂：开发、评估及体内外相关性的应用 Guidance forIndustryExtended Release Oral Dosage Forms
3、: Development, Evaluation, andApplication of In Vitro/In Vivo Correlation（1977）(http:/www.fda.gov/; 请以文件名检索 )。溶出度和体外生物利用度药物溶出度和释放度检查在药物制剂开发过程中非常有用，可鉴别关键生产属性如辅料性质、生产工艺等对药物制剂特性的影响。在药物开发过程中，需要确定最优溶出度条件以辨别药物制剂处方及生产工艺变更。最终制剂成品获得批准上市后，药物溶出度和释放度检查在预测由于放大或上市后变更（SUPAC）造成的可能发生的特性变化方面非常有用。参考以下 FDA 指南：行业指导原则-速释
4、口服固体制剂，放大及上市后变更：化学，生产及控制，体外溶出度试验及体内生物等效性证明 Guidancefor IndustryImmediate Release Solid Oral Dosage Forms, Scale-Up andPostapproval Changes: Chemistry, Manufacturing, and Controls, In VitroDissolution Testing, and In Vivo Bioequivalence Documentation（1995）(http:/www.fda.gov/; 请以文件名检索)行业指导原则-SUPAC-MR：
5、调释固体口服制剂：放大及上市后变更：化学，生产及控制；体外溶出度试验及体内生物等效性证明 Guidancefor IndustrySUPAC-MR: Modified-Release Solid Oral Dosage Forms: Scale-Up andPostapproval Changes: Chemistry, Manufacturing, and Controls; In VitroDissolution Testing and In Vivo Bioequivalence Documentation（1995）(http:/www.fda.gov/; 请以文件名检索)对于一些口服
6、药物制剂，体外溶出度可能与体内表现相关，比如生物利用度和/或全身暴露量。USP 通则章节制剂的体外和体内评价 描述了不同的获得体外- 体内相关性（ IVIVC）的方法。溶出度和体外等效性溶出度测定方法是一种非常强有力的体外物理化学检查手段，可检测不同制剂产品的药物制剂质量和特性，例如口服固体制剂，透皮制剂，混悬液，特定半固体制剂。对于成品的 USP 检查可以分为两种类型：（1）药物制剂质量检查，（2）药物制剂特性检查。药物制剂质量检查是用于属性评估，例如含量测定，含量均匀度等；制剂特性检查是用于评估制剂特性，在很多情况下与溶出度有关。关于溶出度检查特性的细节内容，请参看 USP 通则,以及章节
7、。体外溶出度试验首先是作为质量控制保证药物制剂质量以及批间均一性的手段。进行溶出度检查的检查步骤在 USP 通则及 章节中进行了讨论。BCS 分类的发展让我们对溶出度试验有了新的理解。根据药物溶解性和其穿过生物膜（如肠粘膜）的渗透性，BCS 对原料药进行分类。基于 BCS 分类，药物从制剂中释放的溶出度速率对于确定生物豁免是非常重要的。溶出曲线对比体外药物溶出度和释放度试验与体内药物特性相关，比如 BA。溶出曲线对比比较是证明 BA 对比研究（即BE）重要手段，获得越来越高的重视。生物豁免是通过体外试验替代或者免除进行体内 BE 研究的方法。采用一种模型独立的数学方法比较两个产品的溶出曲线：（
8、1）在 T（仿制药、多来源药）与 R（参比制剂）之间比较溶出曲线，考虑生物豁免；（2）同一生产商的两种不同规格产品之间比较溶出曲线；（3）对于 SUPAC，药物制剂批准上市后。对于比较溶出曲线，相似因子 f2应使用下述等式进行计算。其中，R t和 Tt分别是参比制剂与受试制剂在每个选定的 n 个时间点累积的药物溶出百分比。f 2值达到 50 或更大（50-100）可以保证溶出曲线的相似性以及两条曲线的等同或等效，因此两个产品的特性等效。最低限度上，相似性曲线对比时，至少使用 3 个点，且不多于一个点大于 85%。对于非常快速溶解的产品（15 分钟内溶解量85%以上），不需要进行曲线比较。生物豁
9、免术语生物豁免适用于当申请（文件）不是一个体内 BE 试验外作为等效性依据，而获得监管部门批准的过程。对于口服固体制剂来说，等效性证据是基于多来源药物制剂与参比制剂的体外溶出曲线对比为基础确定的。基于药物剂型的生物豁免如果比较的药物制剂具有相同的 API 且 API 含量相同，含有相同的辅料且辅料含量具有可比性，并且符合下列标准之一，药物制剂的体内可比性 BA 或 BE 研究要求可能被豁免：水溶液中非肠道给药口服溶液，不含有已知或怀疑影响活性成分在胃肠道运输或吸收的辅料气体粉末，作为溶液服用耳部的或眼睛的药物制剂，以水溶液形式制备局部药物制剂，以水溶液形式制备吸入药物制剂或鼻喷雾剂，经过检测属
10、于相同给药设备的，特别是经过体外性能检测证明装置性能相同。基于药物剂型一致的生物豁免当采用单剂量空腹 BE 研究对规定的药物制剂规格（通常是最高的）进行试验时，同一药物制剂比较低规格药物制剂额外的体内 BE 研究可以被豁免，如果低规格药物制剂满足以下条件：（ 1）与高规格同样剂型；（2 ）活性与非活性成分成比例相似或者基本相同；（3）具有相同的药物释放机制（对于缓控释放制剂）；（4）符合体外溶出曲线对比标准要求的（f 250）；（5）低规格与高规格药代动力学均应在线性范围内。基于 BCS分类的生物豁免BCS 是基于 API 水溶性和肠道渗透性。当涉及制剂溶出时，BCS 需要考虑影响 API 从
11、药物制剂溶出的速率和药物的吸收程度的三大影响因素，其控制药物从速释制剂中被吸收的速率与程度。根据药物制剂溶解性和渗透性，原料药被分为以下四大类：1 类：高溶解性，高渗透性2 类：低溶解性，高渗透性3 类：高溶解性，低渗透性4 类：低溶解性，低渗透性BCS 的使用已经成为了不进行体内研究便可证明 BE 等效的一种方法；参见 FDA 指导原则行业指导原则：速释口服固体制剂基于 BCS 的体内生物利用度和生物等效性研究的豁免 Guidancefor Industry: Waiver of In Vivo Bioavailability and Bioequivalence Studies forIm
12、mediate-Release Solid Oral Dosage Forms Based on a BiopharmaceuticsClassification System（2000）(http:/www.fda.gov/; 请以文件名检索)体外溶出度研究条件一般是篮法、转速 100rpm 或浆法、转速 50rpm（FDA 指导原则，同上述引用）或转速75rpmWHO 指导原则，附录 7 多来源（仿制）药物制剂：建立可替代性注册要求的指导原则 Annex7 Multisource (Generic) Pharmaceutical Products: Guidelineson Registr
13、ationRequirements to Establish Interchangeability（2006） （http:/www.who.int/en/; 请以文件名检索），置于 pH 为 1.2，4.5 及 6.8 的 900mL介质中。根据溶出速率，药物制剂被分为（1）非常快速溶解，在 15 分钟或 15 分钟内 85%或更多的药物溶出；（2）快速溶解，在 30 分钟内 85%或更多的药物溶出；（3）慢速溶解，超过 30 分钟 85%的药物溶出。对于生物豁免，应对仿制药与参比制剂在同样的试验条件下进行溶出度测定。对于希望获得生物豁免的仿制药，其参比制剂应属于同一种 BCS 分类中，并且
14、满足溶出曲线对比的标准。基于 BCS 分类和溶出曲线比较，当满足将在下一个部分中讲述的溶出曲线相似标准时，监管当局可以考虑生物豁免。第一类药物制剂（WHO 与 FDA的批准的方法）由高溶解性、高渗透性且快速溶解的原料药制备的药物制剂时，满足以下条件时可获得生物豁免：1. 在 30 分钟内或者更短时间内溶出 85%或更多，且仿制药溶出曲线与参比制剂溶出曲线相似，检测条件：pH 为1.2，4.5 及 6.8 的介质中，使用篮法、转速 100rpm 或浆法、转速 50rpm（FDA）或转速 75rpm（WHO），且满足溶出曲线相似性要求，f 250。2. 如果参比制剂与仿制药剂型在上述检测条件下属于
15、非常快速溶解（即 85%或更多的产品在 15 分钟内溶解），则不需要进行溶出曲线进行判断。第二类药物制剂（ WHO方法）且具有高渗透性，仅在 pH6.8 时具有高溶解性（定义为低溶解性， BCS2 类）的原料药制备的药物制剂，满足以下条件时可获得生物豁免：1. 制剂在 pH6.8 的缓冲液中是快速溶解的（30 分钟内溶解 85%或更多）2. 在 pH 为 1.2，4.5 及 6.8 的介质中，仿制药溶出曲线与参比制剂溶出曲线相似。第三类药物制剂（ WHO方法）由高溶解性、低渗透性的原料药制备的药物制剂，满足以下条件时可获得生物豁免：1. 参比制剂与仿制药均为非常快速溶解（15 分钟内溶解 85
16、%或更多，在上述检测条件下），且不含有任何已知活性成分会改变胃肠道运输和/ 或渗透性，或影响药物吸收的辅料和/ 或非活性成分。2. 生产商应该证明辅料的实际使用量与预计使用量相符。当新辅料和/或大量非常规使用的辅料存在在制剂中时，需生产商提供更多额外的信息证明其对药物生物利用度无显著影响。溶出度作为质量控制检查和 BE检查作为质量控制检查时与作为体外生物等效性（BE）检查时，溶出度试验是不完全相同的。对于速释制剂来说，质量控制检查包括仅在一个介质中（通常是药典方法）单点溶出度检查。然而，体外生物等效性（BE）试验包括在 pH 为 1.2， 4.5 及 6.8 条件下受试制剂与参比制剂的溶出曲线
17、对比。附录FDA与 WHO定义的对比表术语 FDA WHO药物制剂等效性满足以下条件则认为是药学等效：含有相同的活性成分，相同的剂型，相同的给药途径，相同的规格或含量。药学等效产品的处方在同一个剂型中含有相同量的活性成分，且满足相同的或药典的或其他适用的标准（规格、质量、纯度及鉴别）；但可能在以下方面存在不同如：形状、刻痕、释放机理、包装、辅料、效期以及特定限度内，标签满足以下条件则认为是药学等效：相同的 API中含有相同的摩尔量且剂型相同；满足同一个标准；给药途径相同。药学等效并不能证明治疗等效，因为辅料不同，和/或生产工艺不同，或其他一些变量可以导致药物制剂特性的不同。药物制剂替代性满足以
18、下条件则认为是药剂具有可替代性：含有相同的治疗成分，但是不同的盐基、酯基或该成分的复方制剂或不同剂型或不同规格满足以下条件则认为是药剂具有可替代性：相同的活性分子中含有相同的摩尔量，但是剂型不同（即，片剂与胶囊）和/或化学形式不同（即，不同盐基，不同酯基），具有相同给药途径运送相同活性分子但药学不等效。与对照制剂可能是 BE或 TE。治疗等效性 满足以下条件则认为具有治疗等效性：药学等效且在标签条件下服用具有相同的临床效果及安全性。满足以下条件则认为具有治疗等效性：药学等效或药学可替代，服用相同摩尔剂量后，其作用，在疗效与安全性方面，均与在按照标签要求以同样途径被患者服用的相同。生物利用度（B
19、A）生物利用度（BA）是指决定活性成分或活性分子从制剂中释放并到达作用部位可被利用的速率与程度。生物利用度（BA）是指决定活性成分或活性分子从制剂中释放并在体循环中（到达作用部位）可被利用的速率与程度。生物等效性药物制剂（BE）该术语表示等效药物制剂或药物制剂替代品在相似试验条件下进行研究所表现出的可比较性 BA。满足以下条件则认为两个产品符合 BE：等效药物制剂或药物制剂替代品，其 BA，在峰浓度（C max），达峰时间（T max），总暴露量（AUC）方面，在相同条件下服用相同摩尔剂量的产品后，其达到的程度是相同的。RLD（参比制剂）或对照药物制剂RLD 21 CFR 314.94(a)(3)表示由 FDA列出并鉴别的、申请人在获批 ANDA时需要仿制的药物制剂。对照制剂可在在临床使用上被多来源制剂替代。对照制剂通常是原研药，已具有疗效，安全性及质量。对照制剂的选择由国家层面的药物制剂监管当局决定。仿制药 仿制药是指一个药物制剂其与 RLD治疗等效，且与原研药是可替换的。多来源药物制剂药学等效或药学可替代产品，可能并不是治疗等效的。治疗等效的多来源药物制剂具有可替代性。可替代药物制剂可替代药物制剂是与对照制剂治疗等效且可与对照制剂在临床上互换使用。
