1、少突胶质细胞前体细胞(OPCs)对髓鞘再生的影响作者：裴星瑶 0905010326 动医 093班【关键词】少突胶质细胞；前体细胞(OPCs)；髓鞘再生；多发性硬化病（） ；因素；炎症髓鞘再生是一个在脱髓鞘的轴突上重新形成髓鞘的过程。在多发性硬化症中出现的非连续性髓鞘化，以及后继的轴突完整性丧失，使得增强髓鞘再生成为一个重要的治疗靶标。前体细胞(OPCs)分化为成熟的少突胶质细胞是髓鞘再生成功的一个关键步骤。而髓鞘再生遇到许多障碍，少突胶质细胞及其 OPCs在的聚集不足或分化失败，受到了多种因素的调控。少突胶质细胞前体细胞 OPCs募集：包括细胞活化、增殖和迁移，受多种信号系统调控。正常情况下
2、，少突胶质细胞前体细胞存在于前脑脑室下区、后脑和脊髓的腹侧区，处于相对静止状态，数量也相对稳定。当 CNS脱髓鞘时，OPCs 被激活，体积增大，出现粘蛋白 NG2阳性细胞标志。其中 OPCs增殖与血小板源性生长因子(PDGF)关系密切。PDGF 是胎儿 OPCs的有丝分裂原，在脑发育阶段能调节 OPCs数量。证明PDGFOt是调控 OPCs增殖的重要因素。分化：OPCs 达到一定数量，即停止增殖并进入分化阶段。OPCs 的分化是指在裸露的轴突周围，OPCs 形成了能生成新的髓鞘的少突胶质细胞及其它胶质细胞的过程。少突胶质细胞前体细胞(OPCs)及少突胶质细胞介导在中枢神经系统(CNS)中起着重
3、要的作用，髓鞘再生是脱髓鞘疾病发生后的重要修复方式，其过程中OPCs分化形成具有功能性的少突胶质细胞，而少突胶质细胞形成髓鞘。近来研究表明，前体细胞也可以分化成为星形胶质细胞，小胶质细胞等其它神经胶质细胞，但少突胶质细胞是形成中枢神经系统有髓神经纤维髓鞘的重要形成细胞，包裹髓磷脂于中枢神经的轴突周围，而且目前有大量的间接的证据表明少突胶质细胞不仅形成髓鞘，它们释放的营养因子，对于轴突生存是必要的。其中的一部分证据来源于对 Cnpl基因在干细胞中功能的研究。在中枢神经系统中，这个编码 2“-3 环核苷酸磷酸二酯酶的基因无一例外地只在少突胶质细胞中表达。实验表明少突胶质细胞在保护轴突完整性方面起着
4、重要的作用，而该保护功能的实现，依赖于 2“-3 环核苷酸磷酸二酯酶的表达。少突胶质细胞的这个营养功能与其形成正常髓鞘的功能有很大的不同。多发性硬化病（ MS）多发性硬化(MS)是以中枢神经系统炎性脱髓鞘为特征的自身免疫性疾病。其发生机制与遗传易感性和环境因素(致病微生物)有关，引起 T细胞介导的免疫系统紊乱，导致神经髓鞘破坏和继发轴索损害。是中枢神经系统脱髓鞘疾病。治疗这种疾病，首先要了解髓鞘再生和修复。多发性硬化(MS)病人 OPCs募集和分化均存在障碍，导致 OPCs髓鞘不能修复，影响跳跃性传导，进而影响神经功能恢复。脱髓鞘化轴突的动作电位传导是非跳跃性的，在传导过程中的衰减也很快，而髓
5、鞘再生可以恢复轴突高效的跳跃式动作电位传导功能。近来，研究者开始关注，髓鞘可以通过营养支持而提高轴突的寿命，从而保护神经元。由于其指出在脱髓鞘中更有效的保护轴突的方法是诱导髓鞘再生，这个理论对于临床治疗有非常重要的意义。近年来，虽然在动物模型和部分临床患者均已经出现了髓鞘再生成功的实例，但是在许多慢性脱髓鞘疾病病例中，髓鞘的再生仍面临某些困难，直接原因是少突胶质细胞及其 OPCs在病变部位的聚集不足或在聚集部位分化失败，而这些过程是受到多种因素的调控。髓鞘再生的影响因素OPCs首先，个体之间的性别、年龄、自身免疫力等差别，都通过影响 OPCs来影响髓鞘再生。髓鞘的修复效率会因脱髓鞘年龄而有差异
6、。这种影响主要通过两种机制作用，一方面是 OPCs在再生过程中的聚集能力受限；另一方面是聚集的 OPCs分化成熟过程受到干扰，使其不能顺利的分化成为有功能的少突胶质细胞，其中后者是髓鞘修复的关键因素，而且，脱髓鞘后的炎症反应也是启动髓鞘再生的重要因素之一。炎症反应主要由巨噬细胞介导，随着年龄的增长，巨噬细胞启动炎症的功能也会随之减退，其原因在于巨噬细胞对细胞因子 RNA转录速度的促进作用随年龄增加而减慢。 （例如：在中枢神经系统的髓鞘再生中， 8周龄的大鼠修复速度快于 40周龄的大鼠） 。总之，在脱髓鞘疾病多发性硬化疾病中，中枢神经系统的髓鞘再生效率会随着年龄的增加而不断下降，修复的效率也会逐
7、渐降低。男性髓鞘再生能力的减弱比女性快。研究显示，体内性激素的水平与脱髓鞘的髓鞘修复具有重要联系。主要原因在于 OPCs的增殖与成熟受到类固醇激素的调节。首先，通过雌激素与雌激素一 8受体间的相互作用，可延迟 OPCs离开细胞周期的时间，同时还会使 OPCs通过分裂形成更多的成熟细胞来增强包裹轴突的效率。其次，在女性体内，存在的少突胶质细胞密度本来就较低，同时髓鞘蛋白基因的表达处于较低水平，因此在损伤后需要修复的少突胶质细胞比男性少，这意味着在细胞处于相同增殖速度下，男性修复时间要比女性长。另外，性别相关因素还能影响皮肤及外周神经组织的再生。外伤性中枢神经系统损伤的复原机制表明性别因素可能在髓
8、鞘再生过程中起决定性的作用。其次，不同的脱髓鞘疾病中，影响髓鞘再生的因素的主要机制一定存在关联。以 MS这种脱髓鞘疾病为例，具有许多影响髓鞘再生的特异因素对 MS的研究发现，髓鞘修复失败的直接原因并不是 OPCs数量的缺少，而是由于 OPCs不能有效地募集以及移动到损伤部位从而达到增殖、分化和再生的作用（例如：对脱髓鞘部位的研究发现，少突胶质细胞系的细胞数量在此处明显缺乏，而在整个神经系统当中这个数目并不小） ，这是髓鞘修复失败的又一重要因素。再次，OPCs 在脱髓鞘部位聚集后发展成为具有功能的少突胶质细胞数目大大降低。这说明在 MS中由 OPCs到少突胶质细胞的分化阶段最易受到干扰，导致髓鞘
9、再生失败。而且 OPCs是否能成功分化与 MS损伤所处的时期有较大的相关性（例如:在 MS早期损伤的样本中约有 13 的 OPCs可以成为成熟少突胶质细胞，但慢性 MS中只有极少的 OPCs能分化成熟） 。这也证明在慢性 MS损伤中，OPCs分化成熟受阻会限制髓鞘再生 。还有研究表明，慢性损害部位的 OPCs平均密度略与正常蛋白质差距并不大，有力的突出了 OPCs分化在髓鞘修复中的重要地位。脱髓鞘损伤 MS的慢性损伤期，一些中枢部位修复失败的原因是由于在损伤区存在有抑制 OPCs分化的因素:1.Notch通路系统与少突胶质细胞分化关系密切。组织病理学研究发现，星型胶质细胞表达 Jagged1，
10、作用于少突胶质细胞 Notch1 受体，使聚集在损伤周围的 OPCs成熟及分化受到抑制，从而抑制少突胶质细胞成熟，导致髓鞘修复障碍。2.有研究者推测 y一分泌酶缺失才是使髓鞘再生失败的主要原因，分泌酶是一种 Notch信号的抑制因素，它可以阻止 Notch信号的传导。3.在脑发育阶段，Olig2 及其同源异构体 Nkx22 的表达是 OPCs分化成少突胶质细胞必需的转录因子，这两种蛋白表达启动髓鞘基因表达。就是说，只有 0li 和 Nkx22 同时表达的 OPCs分化的少突胶质细胞能形成髓鞘。4. PDGF是胎儿 OPCs的有丝分裂原,但它不仅调控 OPCs数量，还影响细胞分化。在 Cupri
11、zone诱导脱髓鞘模型时，小鼠实验提示 PDGF在成人髓鞘修复过程中起关键作用。慢性脱髓鞘时期髓鞘再生的障碍脱髓鞘疾病多属于一种自身免疫性疾病，而慢性期脱髓鞘疾病常常由于反复脱髓鞘引起轴突的可逆损伤，则对于慢性脱髓鞘期的研究也受到重视。慢性损伤部位中诱导 OPCs分化信号缺乏：虽然这种缺乏诱导信号因素的假说很难被证实，但是它和髓鞘再生的模型研究结果足相符合的。在 MS模型中，急性炎性事件在激活 OPCs和为髓鞘再生创造有利环境中起着关键作用。虽然脱髓鞘疾病中的慢性损伤部位有不少少这种炎性事件，但却导致 OPCs不能很好分化成为成熟细胞，学者的推论是可能慢性损伤部位的反复修复为 OPCs分化提供
12、的活性环境太小。胶质瘢痕对髓鞘再生的影响：慢性损伤部位通常包含瘢痕化星型胶质细胞，但是这些细胞是一类过度增长并没有活性的细胞。已知有活性的星型胶质细胞在脱髓鞘疾病的髓鞘再生过程中能产生睫状神经营养因子，从而刺激分泌促OPCs分泌素（细胞因子 FGF-2） ，表达后释放到损伤部位可刺激 OPCs增殖，从而促进髓鞘再生。但失去活性的星型胶质细胞没有这样的作用，从而可能阻碍髓鞘再生。抑制因子的出现及激活因子的缺乏：已知，少突胶质 OPCs在离体试验中能被血小板源性生长因子、成纤维细胞生长因子-2(FGF-2)、类胰岛素生长素-1(IGF-1)、神经调节因子(NRG)、人神经营养因子(NT3)刺激分化
13、 。一些关于少突胶质细胞分化的研究表明组蛋白脱乙酰作用在少突胶质细胞成熟中也必不可少。有效的髓鞘再生可能需要激活因子和抑制因子在修复周期中的准确时机发挥调节作用。因此，目前认为髓鞘再生失败的主要原因可能是由于修复事件中各种因子出现的顺序不恰当。【结 语】髓鞘再生仍然面临许多问题，虽然现阶段的研究在不断的进步，但能够对髓鞘修复起到突破性进展的研究尚未出现。因此要了解清楚髓鞘再生失败的原因, ，必须从患者内因结合疾病发展过程这两个方面同时着手才会真正推动研究的进步，早目解开再生失败的难题，为治疗带来新的希望。【参考文献】1 张圆 杨静 阳浩（综述） 陈鹏慧（审校） ，少突胶质前体细胞在髓鞘再生中作用的研究进展，重庆医学 2OlO年 9月第 39卷第 17期 起止页码：2376-23782 汪栋 刘妍（综述） 王蕾 （审校） ，髓鞘少突胶质细胞糖蛋白在多发性硬化中的作用，医学研究生学报 2010年 8月 23卷 8期 起止页码：871-8753 曾彦英 顾冰洁 髓鞘修复与多发性硬化，国际免疫学杂志 2007年 11月 30卷 6期 起止页码：439-4434 李小松 何小蓉（综述） 孙建森（审校）少突胶质细胞对中枢神经系统再生抑制作用的研究进展 国际检验医学杂志 2008年 6月 29 卷 6 期 页码 532-534
