1、高血压合理用药 最新要点讨论,中国医学科学院 北京协和医学院 阜外心血管病医院 顼志敏 Xu Zhimin,高血压新定义,高血压是一个有许多病因引起的处于 不断进展状态的心血管综合征，可导 致心脏和血管功能和结构的改变新定义把高血压从单纯的血压读数扩 大到了包括总的心血管危险因素,ASH，2005.5.16,VHPVascular diseaseHypertensionPrevention,降压治疗的核心理念：降压达标,减少事件,降压达标,减少事件,根本 关键,目的 收益,1、高血压治疗四大目标,长期、有效、平稳控制血压水平预防(逆转)心、脑、肾等靶器官的损害减少心、脑血管疾病的发病和死亡循证
2、医学改善生活质量,血压目标 所有患者 140/90 140/90糖尿病/肾病 130/80(DM) 50%， Qd，提高顺从、平稳降压据血压水平、RF、TOD、ACC,选单或多药联合制定个性化方案：2级以上高血压常需联合用药，配合非药物疗法,治疗策略 启动高血压的治疗条件,2005年高血压指南,检查病人、危险评估，进行临床判断,低危,观察数月，再决定治疗,中危,如病情允许，先观察血压及危险因素数周 由医生决定何时开始药物治疗,高危、很高危,立即药物治疗,所有患者均全程进行生活方式治疗,3、药物治疗战略理念,3-1用药模式：1）套餐模式：195060s2）席餐模式: 197080s3）自助餐模式
3、: 19902000s,3-2常用五类药物及其配方：RAS拮抗剂：ACEI(普利) ARB(沙坦)钙拮抗剂： CCB(地平等)利尿剂 (噻嗪等)Beta阻滞剂： BB(洛尔等),ESC/ESH指南推荐联合,ESC/ESH 2003,ESC/ESH 2007,实线代表普通高血压人群首选的联合用药。方框表示经对照干预试验证明此类药物有益。,实线代表推荐的组合,3-3 2007ESC/ESH指南推荐联合: 噻嗪类利尿剂与ACEI，噻嗪类利尿剂与ARB，钙拮抗剂与ACEI，钙拮抗剂与ARB，钙拮抗剂与噻嗪类利尿剂，- 受体阻滞剂与二氢吡啶类钙拮抗剂。,4 特殊人群用药：4-1强适应证（2003JNC
4、7）,利尿 BB ACEI ARB CCB 醛固酮 拮抗剂心衰 O MI后 O O O CAD高危 O ODM O慢性肾病 O O O O 预防脑卒中复发 O O O O,4-2、2007欧洲高血压指南: 长效钙通道阻滞剂：没有强制禁忌证。推荐用于:脑卒中、老年单纯收缩期高血压、心绞痛、左室肥厚、颈动脉或冠状动脉粥样硬化、妊娠妇女、黑人高血压等。,中国高血压人群临床特点,中国大陆人群高血压控制率(2002年抽样调查资料),Reynolds K, et al. J Hypertens 2003;21:1273,中国台湾地区人群高血压控制率 (2003年抽样调查资料),CCB:中国人群使用最多的降
5、压药种类,ims chpa 2007q2 mat,香港,大陆,台湾,钙拮抗剂治疗高血压的长处,Clive Rosendorff et al. Circulation. 2007;115;2761-2788.,“ACEI/ARB/利尿剂存在类效应,它们的作用机制和副反应存在一致性；同样明确的是,阻滞剂和CCB存在较大的异质性,不同药物差异很大”,2007AHA高血压冠心病降压治疗的建议 -不同CCB差别很大,苯磺酸氨氯地平:临床研究和循证证据最丰富的CCB,苯磺酸氨氯地平,硝苯地平控释片,非洛地平缓释片,PUBMED索引,文献数量,*,*,*,ESH/ESC高血压指南,*检索关键词：分别用aml
6、odipine、nifedipine gits、felodipine extended release在PubMed检索；检索日期：2008年3月12日,2529,238,136,40处,8处,11处,苯磺酸氨氯地平研究,硝苯地平控释片研究,非洛地平缓释片研究,指南中引用苯磺酸氨氯地平临床研究高达40处,ESH/ESC高血压指南,苯磺酸氨氯地平: 不同的国家，共同的选择,IMS 2007 Q4 MAT,4-2、2007欧洲高血压指南: ACEI ：ACEI优先适应证：心力衰竭、左室肥厚、左室功能异常、心肌梗死后、糖尿病肾病、非糖尿病肾病、颈动脉粥样硬化、蛋白尿或微量蛋白尿、心房颤动和 代谢综合
7、征等,ACEI类药物的绝对禁忌证,妊娠血管神经性水肿高钾血症双侧肾动脉狭窄,4-3：特殊人群的降压治疗冠心病和心衰患者的降压治疗,对心梗存活患者早期应用受体阻滞剂抑制剂或血管紧张素受体阻滞剂（）可降低心梗复发率和死亡率伴发慢性冠心病的高血压患者进行降压治疗也可获益不同药物及联合用药（包括钙拮抗剂）的益处可能与血压下降程度有关有研究显示，最初血压140/90mmHg和血压降至130/80mmHg左右或更低时具有一定益处舒张性心衰在有高血压病史的患者中较常见，预后不良目前尚无证据显示何种降压药物更有优势,糖尿病人的降压治疗,血糖控制对同时患有高血压和糖尿病的患者而言，有效地控制血糖极为重要在这些患
8、者中，糖尿病饮食和药物治疗的目标为血浆空腹血糖小于或等于6mmol/l(108mg/dl),糖化血红蛋白6.5%.,糖尿病人的降压治疗,对所有的糖尿病患者均提倡进行积极合理的非药物治疗，型糖尿病患者尤其应注意减重和减少盐的摄入目标血压应1g/d，则应更低）；降低尿蛋白水平，使其尽可能接近正常为了达到目标血压，通常需要联用多种降压药物（包括袢利尿剂）,脑血管病患者的降压治疗,在有卒中或一过性脑缺血发作病史的患者中,降压治疗可显著降低卒中的复发率,也可降低相关心脏事件的高发风险.降压治疗对高血压患者及正常高值个体均有益.目标血压应130/80mmHg.临床试验证实，获益在很大程度上取决于血压下降本
9、身，因此可以使用现有的各种药物和合理的联合治疗方案进行降压目前在抑制剂和血管紧张素受体拮抗剂联用利尿剂和常规治疗或在这些治疗基础之上应用方面获得了较多的临床试验资料,老年人的降压治疗,在年龄60岁,存在收缩期-舒张期高血压或单纯收缩期高血压患者中进行的随机试验表明,降压治疗可明显降低心血管发病率和死亡率.起始药物可以选择噻嗪类利尿剂,钙拮抗剂,血管紧张素受体拮抗剂,ACE抑制剂和受体阻滞剂,这与通用指南一致.起始剂量和随后剂量的调整应较缓慢,因为老年人出现不良反应的可能性较大,尤其是高龄和体弱的患者.,老年人的降压治疗,降压目标与年轻患者相同，即140/90mmHg或更低水平（如能耐受）许多老
10、年患者需使用种或种以上的药物控制血压，而实现收缩压降至140mmHg以下可能有难度.应该结合危险因素,靶器官损害以及老年人中常见的心血管和非心血管疾病等情况合理选择降压药物.鉴于体位性低血压的发生风险增加,所以也应在直立位时测量血压.降压治疗是否有益于年龄80岁的人群尚无定论,然而当患者达80岁时,若原有的治疗有效且耐受性良好,则不应中断.,相关危险因素的治疗,抗血小板治疗有心血管事件病史的高血压患者，若无过高的出血风险，则应进行抗血小板治疗（特别是低剂量的阿司匹林治疗）岁以上，无心血管疾病病史，血清肌酐中度升高或心血管风险较高的高血压患者也应考虑进行低剂量阿司匹林治疗经研究证实，在上述各种情
11、况下，这种干预治疗均有良好的获益风险比（心梗发生率的下降大于出血风险）为了将出血性卒中的风险降至最低，应在血压控制良好后开始抗血小板治疗,ACC 2008 年会络活喜全新循证医学证据震撼揭幕,结论（1）,在研究进展到60%时, 提前到达预先设定的有效性指标, 因此研究提前中止. 平均研究观察30个月后, 总体血压控制率从37% 增加到 80%平均 SBP 从 145 下降到 130 mmHg50% 患者只用单药复方治疗控制血压.经过平均39月的随访,CCB+ACEI优于ACEI+利尿剂CV发病率/致死率下降 20% (p=0.0002)CV一级硬终点(CV死亡,卒中及心梗)下降 20% (p=
12、0.007),络活喜/ACEI联合治疗更显著降低心血管发病率和死亡率,Kenneth Jamerson et al. 57th annual scientific session of ACC,至首发CV事件的时间 (天),主要终点：心血管发病率与死亡率；中期数据2008年3月,结论（2）,ACCOMPLISH研究采用的治疗方案达到了非常卓越的血压控制率，为成千上万高血压患者的治疗带来了新的选择 ACCOMPLISH研究结果挑战现有指南中以利尿剂为基础的联合治疗方案 DHP-CCB（如络活喜）会被推荐为高血压治疗策略中必不可少的一部分,降压效果 - 关注血压降低本身,降压质量,降压的持久性,降
13、压的平稳性,其他 .,控制动脉系统血压,降压效果,高质量降压的内涵,Morning Peak Phenomena of HBP高血压 “晨峰现象”,Time of day,Blood pressure (mm Hg),18:00 22:00 02:00 06:00 10:00 14:00 18:00,Time of awakening,Sleep,180,160,140,120,100,80,Millar-Craig et al, 1978; Mancia et al, 1983,1Mulcahy et al. Lancet. 1988;2:755759; 2Taylor et al. Am
14、Heart J. 1989;118:10981099; 3Marler et al. Stroke. 1989;20:473476; 4Ogawa et al. Circulation. 1989;80:16171626; Oshchepkova et al. Ter Arkh 2000;72:4751,猝死1急性心肌梗死1典型心绞痛s2静息性心肌缺血1总缺血负荷1缺血性卒中3变异性心绞痛(02:00-04:00)4血小板聚集5,5、血压晨峰现象,06:00-12:00,与心血管并发症的高发时间一致,Morning peak crisis of BP & heart events血压的“晨峰”
15、现象与心血管事件的“清晨危险”,心肌缺血myocardial ischemia心肌梗死myocardial infarction心源性猝死Cardiogenic sudden death中风stroke,Elliott WJ。 Am J hypertens 2001;14:291S-295S,清晨!,举例：用药配伍不当,病例摘要：男，56岁，职员。高血压15年，最高血压200/120 mmHg，正服用：复方降压片1片，Qd； 硝苯地平（心痛定）10mg, Tid；阿替洛尔（氨酰心安）12.5 mg, Bid；血压忽高忽低，尤晨起时明显，在160-150/100-90 mmHg范围；心超示左心室
16、肥厚: IVS及PW均为13 mm， 空腹血糖6.5 mmol/L，尿常规蛋白（+），吸烟20年，20支/日，大量饮酒。,诊断：高血压3级、极高危。,调整药物治疗：阿司匹林100 mg，Qd；替米沙坦80 mg，Qd，早服；氢氯噻嗪（双氢克尿噻）12.5 mg，Qd；氨氯地平（络活喜）5 mg, Qd，因晨峰仍控制不好，2周后改为晚睡前服；3周后血压在120/80mmHg 左右，随访1年平稳。同时低盐、低糖和低脂饮食，减轻体重及加强运动等生活方式改善，血糖5.6 mmol/L，尿常规蛋白（-），已戒烟、限酒。,病例分析与点评： （1）该患者为极高危者，故应用证据多、耐受好的替米沙坦-最长效的A
17、RB和CCB、疗效24小时、降低晨峰，又可减轻左心室肥厚、保护心、肾功能和减少蛋白尿，肾排比例约1%-2%，还可激活PPAR(30%), 改善血糖、脂代谢。 近年，沙坦（ARB）类药物对心衰、脑卒中、新发糖尿病及心梗的二级预防等试验证据不断揭晓。,病例分析与点评：（2）小剂量氢氯噻嗪协同替米沙坦作用，对血糖和血脂的影响很小。 但，硝苯地平与利尿剂合用不常推荐，其效果不如ACEI/ARB与利尿剂或ACEI/ARB与氨氯地平合用。 前者合用更激活交感神经和/或RAAS系统；而后者合用后优势互补、且使神经内分泌平衡。,高质量降压：有效控制晨峰血压,苯磺酸氨氯地平显著降低清晨血压升高速率，优于其它CC
18、B,硝苯地平控释片60mg QDn=20,非洛地平缓释片10mg QDn=15,清晨血压上升速度(mmHg/H),* P0.05 vs 治疗前,*,*,SBP,DBP,硝苯地平控释片60mg QDn=20,苯磺酸氨氯地平10mg QDn=20,非洛地平缓释片10mg QDn=15,Macchiarulo C. et al. Cur Ther Res Clin Exp. 2001;62:236-253.,苯磺酸氨氯地平10mg QDn=20,络活喜卓越的药代动力学半衰期长,参考文献: Mims Annual 1994.产品资料:Kaiser G et al. 1990,Ulm Eh etal,
19、1982, Salveth A, 1990,络活喜血药浓度较硝苯地平控释片更平稳、持久,20,16,12,8,4,0,0,6,8,12,18,24,30,36,42,48,时间（小时）,100,90,80,70,60,50,40,30,20,10,0,苯磺酸氨氯地平 血药浓度 (ng/ml),苯磺酸氨氯地平,硝苯地平控释片,硝苯地平 控释片血药浓度 (ng/ml),参考文献：Ueda S et al,1993.,络活喜预防冠心病事件优于硝苯地平控释片的可能机制,络活喜不但和L型钙离子通道的1亚单位结合，而且和地尔硫卓受体结合Reugg UT, Wallnofer A, Weir S, Cauv
20、in C: Receptor-operated calcium-permeable channels in vascular smooth muscle.J Cardiovasc Pharmacol 1989; 14 (Suppl 6): S49S58络活喜本身的分子长效作用硝苯地平有增加交感活性兴奋的作用胃肠道亚临床病理状态对硝苯地平缓控释剂型吸收的影响,Jan A. Staessen,et al. Hypertens Res 2005; 28: 385407,高质量降压：有效控制晨峰血压,mmHg,治疗12周后清晨4-9点血压的改变,Radauceanu A, et al. Fundame
21、ntal & Clinical Pharmacology 2004(18): 483491,P=0.025,P=0.05,苯磺酸氨氯地平更有效控制清晨血压,优于缬沙坦,DBP,SBP,与其他CCB相比：不良反应更少发生,不良反应发生率(%),NORVASC USPIAdlat CC USPI.PLENDIL (felodipine) USPI.,荟萃分析:ALLHAT(n=24309)/ASCOT(n=19257),40%,18%,16%,14%,P=0.038,P=0.004,P=0.032,P=0.002,VS.安慰剂,VS.ACEI,VS.ARB,VS.利尿剂/受体阻滞剂,荟萃分析:PR
22、EVENT(n=825)/CAMELOT(n=1318)/IDNT(n=1136),脑卒中发生危险降低(%),荟萃分析:ALLHAT(n=18102)/CAMELOT(n=1336),荟萃分析:IDNT(n=1146)/VALUE(n=15245),Franz H. Messerli et al. Hypertension. 2006;48:359-361.,荟萃分析:苯磺酸氨氯地平显著减少脑卒中发生,31%,18%,4%,1%,P=0.26,P=0.89,VS.安慰剂,VS.ACEI,VS.ARB,VS.利尿剂/受体阻滞剂,荟萃分析:PREVENT(n=825)/CAMELOT(n=1318
23、)/IDNT(n=1136),冠心病事件发生危险降低(%),荟萃分析:IDNT(n=1146)/ VALUE(n=15245),荟萃分析:ALLHAT(n=18102)/CAMELOT(n=1336),荟萃分析:ALLHAT(n=18102)/CAMELOT(n=1336),Franz H. Messerli et al. Hypertension. 2006;48:359-361.,荟萃分析:苯磺酸氨氯地平显著减少冠心病事件,William J. Elliott et al. Circulation 2006;113:2763-2772,荟萃分析:苯磺酸氨氯地平显著减少冠心病事件,冠心病的相
24、对风险比,CCB与对照药物收缩压差值 (mm Hg),络活喜的降压优势,A,24小时持久降压,充分控制清晨高血压,降低心脑血管事件危险,B,平稳降压,不引起反射性交感神经兴奋性增强,安全用于心衰患者,病例分析与点评：（3）血压难控制，故三联用药。 请注意：国际上的固定剂量的复方降压药多数为2药配伍；而国内的老复方制剂多数4药以上，并且品种老化，多系现在的指南已不推荐的老药。 因此，一般情况，我们可选最新的、最合适的指南推荐用药，并根据个性化特点配伍出新的复方。,病例分析与点评： （4）国内外指南早反复强调，一般不用短效硝苯地平来控制血压，因它对心血管高危者长期预后有害。 阿替洛尔虽比安慰剂降低
25、血压及心血管事件，但比其他BB和 / 或ACEI/ARB的疗效较差。 可参考英国高血压协会2006年指南，除非必须，建议不将阿替洛尔列为抗高血压的一线药物。为何不优化用更好的、价廉的药物？,病例分析与点评：（5）合用阿司匹林预防心脑血管病的发生或发展。 这尤其对中国的高血压患者更重要，据2007 中国血脂指南，高血压+高血脂相当中危病人，即一个高血压就相当于3个危险因素。 故应该重视血压与血脂同时达标治疗。,病例分析与点评：（6）值得强调，降压治疗达标的同时，还应使血脂、血糖、体重、生活方式等指标也达到了理想水平。 换句话说，对心血管病的中高危人群，应该提倡“五达标”，即全面控制心血管病的多重危险因素。,CHD防治战略,控制动脉硬化病“322”工程： 3高：高血压、高血脂、DM 2病：心血管病、脑血管病 2衰：心力衰竭、肾功不全 多学科、全社会、各阶层联盟 防、治、保、康一盘棋 转化：理论-实践，知识-行为， 科学-成果,谢谢,
