1、嗜铬细胞瘤和副神经节瘤 诊疗进展,病例,女，69岁 发作性头晕、头痛4年，加重伴心悸7月 平时BP 140/90mmHg，发作时BP190/110mmHg 发作时血NMN 662pg/ml（0180），MN 1302pg/ml（090），5h尿VMA/Cr 9.8（010） 尿NMN 780g/24h（0600），MN 900g/24h（0350） 24h尿VMA 16mg/24h（015） 腹部B超：右肾上腺囊实性占位（4.23.5cm） 肾上腺CT：右肾上腺占位（4.83.5cm），考虑嗜铬细胞瘤可能性大 酚苄明准备后手术 病理：右肾上腺嗜铬细胞瘤,明确诊断,典型的嗜铬细胞瘤,PPGL是一
2、种疑难复杂的内分泌疾病,2016年嗜铬细胞瘤和副神经节瘤诊断治疗的专家共识,流行病学,国外报道PPGL占高血压患者的0.20.6 人群中约5075的PPGL未被诊断 约25的PCC系影像学偶然发现，在肾上腺意外瘤中占5%,肾上腺意外瘤中嗜铬细胞瘤的比例,European Journal of Endocrinology.2011,164:851870.,高儿茶酚胺血症,2004年，WHO 嗜铬细胞瘤：起源于肾上腺髓质产生儿茶酚胺的嗜铬细胞肿瘤 副神经节瘤：肾上腺外沿交感及副交感神经节分布的嗜铬组织肿瘤 肾上腺髓质增生：临床表现与嗜铬细胞瘤相似，确诊依靠病理学检查,高儿茶酚胺血症,副神经节瘤（
3、Paragangliomas PGL）,腹主动脉旁(约10%15%)、肾门、肾上极、肝门区、肝-下腔静脉之间、胰头部、髂窝或附近、血管旁(直肠后、卵巢、膀胱内) 胸腔后纵膈、左右腰椎旁间隙、腹腔神经丛 颈部、颅内,临床表现,症状 典型三联征：头痛、多汗、心悸 头晕、焦虑、震颤、恶心、呕吐、腹痛、胸闷和胸痛、体重下降、怕热、疲乏、视物模糊、无痛性血尿 体征 高血压（持续性和/或发作性）、体位性低血压（70%） 心动过速、心动过缓、尿后心动过速、震颤、发热、腹部包块 并发症左心室功能不全、肺水肿、循环性休克、脑血管意外、麻痹性肠梗阻、肠坏死、胆石症、糖代谢紊乱、血游离脂肪酸升高、低钾高钙血症 伴发
4、其他疾病肾癌、胃肠道间质瘤、垂体瘤、MEN2、甲状腺髓样癌、甲状旁腺功能亢进、神经纤维瘤病1型、子宫肌瘤,嗜铬细胞瘤可产生多种肽类激素 面部潮红（舒血管肠肽、P物质） 便秘（鸦片类、生长抑素） 腹泻（血管活性肠肽、血清素、胃泌素） 面色苍白、血管收缩（神经肽Y） 低血压或休克（舒血管肠肽、肾上腺髓质素）,不典型症状,症状不典型且多变：提高警惕！,传统观念认为：超过一半的患者有高血压发作或危象 实际上：大多数嗜铬细胞瘤是临床上没有料到的（特别是非内分泌科医师），甚至在与肿瘤相关的致命后果发生时 美国Mayo Clinic尸检：证实的PCC患者中，生前从未被怀疑过的高达75% 2009年德国：20
5、1名确诊的嗜铬细胞瘤患者中只有10%有典型三联征，意外发现的中有12.5%血压正常,Eur J Endocrinol. 2009,161:355361,临床表现:取决于儿茶酚胺的分泌类型、释放模式 及个体对儿茶酚胺的敏感性。,目前存在的问题,危害严重，警惕性不够 症状可不典型，易漏诊 对肾上腺以外的PGL认识不足 诊断明确的PCC/PGL术前准备及手术还有很多误区 良恶性鉴别困难 不重视随访,有PPGL的症状和体征，尤其有阵发性高血压 使用DAD2受体拮抗剂、拟交感神经类、阿片类、NE或5-羟色胺再摄取抑制剂、单胺氧化酶抑制剂等药物可诱发PPGL症状发作的患者 有PPGL家族史或PPGL相关的
6、遗传综合征家族史如MEN-2，神经纤维瘤病1型或von Hippel-Lindau综合征 肾上腺意外瘤伴有或不伴有高血压的患者 有既往史的PPGL患者,目标人群 哪些患者需作PPGL的筛查？,诊断思路,定性：生化诊断 定位：影像学诊断 所有确诊患者：基因诊断 良恶性：综合判断,儿茶酚胺(CA）：多巴胺(D)，肾上腺素(E)，去甲肾上腺素(NE) 肾上腺髓质 产生NE和E，以前者为主 极少数只分泌E 家族性者可以E 肾上腺外 除主动脉旁嗜铬体所致者外，只产生NE，不能合成E将NE转变为E的PNMT（苯乙醇N甲苯转移酶）需要高浓度的皮质醇才能激活，只有肾上腺髓质及主动脉旁嗜铬体才具备此条件,儿茶酚
7、胺的分泌,tyrosine,L-多巴,多巴胺,去甲肾上腺素（NE）,肾上腺素（E）,Catecholamines,3甲氧基去甲肾上腺素（NMN）,3甲氧基肾上腺素 （MN）,PNMT,DBH,COMT,COMT,Metabolites,高香草酸（HVA）,MAO, COMT,香草扁桃酸（VMA）,MAO,MAO,Tumor Secretion:Large Pheo: more metabolites(metabolized within tumor before release)Small Pheo: more catecholaminesSporadic Pheo: Norepi EpiFa
8、milial Pheo: Epi NorepiParaganglioma: NorepiCheodectoma, glomus jugulare: NorepiGangioneuroma: Norepi Malignant Pheo: Dopamine, HVA Neuroblastoma: Dopamine, HVA,TH,目前常用的生化诊断方法,血、尿MNs(NMN和MN) 24h尿VMA NE、E、多巴胺 药理激发或抑制试验的敏感性和特异性差，并有潜在风险，故不推荐使用对于功能性嗜铬细胞瘤而言，激素的成分、分泌量、间歇性分泌的时间间隔长短、分泌的模式等都不同，这客观决定了目前任何方法都不
9、可能达到100的准确性,首选方法：血及(或)尿液MN和NMN,肿瘤儿茶酚胺释放入血呈“间歇性”且可被多种酶水解，直接检测儿茶酚胺易出现假阴性 儿茶酚胺在瘤细胞内的代谢呈持续性，其中间产物甲氧基肾上腺素类物质（MNs）持续释放入血 血、尿MNs是PPGL的特异性标记物，诊断敏感性优于儿茶酚胺的测定,血浆及(或)尿液MN和NMN,检测方便，不受肾功能影响 通常不用限制饮食 血浆MNs的敏感性（95100%）和特异性（6998%）均高于血浆儿茶酚胺 尿MNs的敏感性与血浆MNs无明显差异，但其特异性相对偏低 VMA的漏检率达到35以上 只分泌多巴胺的嗜铬细胞瘤患者（如头颈部PGL），血中 MNs是正
10、常的，只能通过检测3甲氧酪胺才能诊断,一般应正常上限2倍；如果4倍，则高儿茶酚胺的可能性几乎为100 应激、药物、饮食、体位、运动等可能导致假阳性或假阴性 试验前应停用任何干扰测定的药物（如对乙酰氨基酚、三环抗抑郁剂、受体阻滞剂等）及食用咖啡因类食物 为避免活动和抽血导致假阳性结果，最好事先在静脉内留置针头或导管，休息30 min后于仰卧位或坐位抽血,血浆及(或)尿液MN和NMN,生化检查的注意事项,假阳性：咖啡、可乐、休克、低血糖、高颅内压等 大多数降压药均能继续使用 下表药物需要减量或停用至少2周,可能导致假阳性的药物,Clin Biochem Rev Vol 30 2009,病例1,典型
11、嗜铬细胞瘤临床表现：阵发性高血压伴三联征（头痛、出汗、心悸） 近发作频率增加 高度怀疑 发作时血NMN 662pg/ml（0180），MN 1302pg/ml（090），5h尿VMA/Cr 9.8（010） 尿NMN 780g/24h（0600） ，MN 900g/24h （0350） 24h尿VMA 16mg/24h（015） 嗜铬细胞瘤生化诊断明确,定位诊断,超声 CT MR MIBG PET,解剖显像,功能显像,功能显像的意义： 确诊定位并利于鉴别诊断； 检出多发或转移病灶； 生化指标阳性和(或)可疑而CT或MRI未能定位者； 复发病灶的定位等,超声,均一低回声的圆形、卵圆形肿物，肿瘤较
12、大者有出血、坏死，回声不均一 对PHEO的敏感度为8389，特异性只有60 费用低廉，可作为筛查 不推荐用于明确诊断，除非婴幼儿、孕妇、对CT增强剂过敏或无CT、MRI检查设备,首选CT,1.12cm的PHEO一般密度均一，其值在4050HU，均匀强化；如肿瘤较大或出血、坏死，坏死区域密度较低 可检测到0.51.0cmPCC以及1.02.0cmPGL PPGL通过CT平扫、增强后的诊断敏感度88-100 对胸、腹和盆腔组织有很好的空间分辨率，并可发现肺部转移病灶,CT:左肾上腺嗜铬细胞瘤,MRI,T1期显像：与肝脏、肾脏、肌肉相类似的信号，较易与脂肪区别；T2显像：高于上述组织的高信号 如有出
13、血、囊性变，信号可能不均匀 无放射损害，可用于婴幼儿、孕妇、对CT增强剂过敏者以及已知种系突变和最近已有过度辐射而需要减少放射性暴露的人群； 探查颅底和颈部PGL，其敏感性90%-95% 有肿瘤转移的患者 CT检查显示体内存留金属异物伪影,MRI,MIBG,诊断PCC的敏感性/特异性分别为 85-88%和 70-100% 131I-MIBG具有治疗恶性PPGL的作用 转移性、复发性PPGL、位于颅底和颈部、胸腔、膀胱PGL，与SDHx基因相关PPGL检出敏感性较低 拟交感神经药、阻断CA转运药物如可卡因和三环类抗抑郁药、钙同等阻滞剂、及肾上腺素能受体阻滞剂可减少123I-MIBG浓聚，需停药2
14、周,PET,18F-FDG-PET/CT(18氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描)建议用于肾上腺外的交感性PGL、多发性、恶性和（或）SDHB相关的PPGL的首选定位诊断 11C-hydroxyephedrine(对羟麻黄碱)PET 和 11C-epinephrine(肾上腺素)PET 18F -dihydroxyphenylalanine （左旋多巴）(18F-DOPA) PET 6-18F-fluorodopamine（氟多巴胺） (18FDA) PET,PET,PET scans with F-18-fluorodopamine of patients with adrenal heochr
15、omocytomas: left panel shows a left adrenal pheochromocytoma (dark arrow) and right panel shows a right adrenal pheochromocytoma (dark arrow).,生长抑素受体显像,对头颈部PGL肿瘤的定位诊断率优于123I MIBG（89-100 vs 18-50） 对PGL定位诊断率优于PCC（80-96 vs 50-60） 推荐筛查恶性PGL的转移病灶,影像学检查的策略,生化检查确诊后再行影像学检查 开始可选用腹部和盆腔横断面成像（CT或MRI，两者敏感性相似），若无
16、阳性发现，继以颈部和胸部扫描 儿童也可采用腹部超声 在大多数病例的定位诊断过程中联合使用CT和MR已经足够 MIBG: If CT/MRI negative Large adrenal tumor paraganglioma PET SRS,良恶性鉴别困难：病理,根据病理切片上的组织形态来判定很困难 瘤细胞的形态异常不能作为良恶性的诊断依据 镜下呈恶性改变，临床却表现为良性 有的瘤细胞呈良性形态，但在术后115年内复发 在良、恶性的肿瘤细胞中都可看到重的嗜铬性颗粒、奇特的核分裂象、血管内浸润性生长、包膜浸润现象,良恶性鉴别：分子生物学,cmyc mRNA 表达：恶性是良性的3倍 端粒酶亚单位h
17、TERT的表达：恶性高于良性 CgA：恶性明显升高 SDHB基因变异：恶性度明显增高,与嗜铬细胞瘤相关的综合征,Multiple Endocrine Neoplasia Type 2 (RET) Neurofibromatosis Type 1 (NF gene) Von Hippel Lindau Disease (VHL gene) Familial Paraganglioma/Pheochromocytoma Syndromes Type 1 (SDHD) Type 2 (SDH5 or SDHAF2) Type 3 (SDHC) Type 4 (SDHB) Familial Pheoc
18、hromocytoma (TMEM 127) Other genes implicated: SDHAF2, SDHA, KIF1b, EGLN1, MAX,基因筛查,不同基因突变的表型不同可为患者和其亲属进行早期诊断和治疗,可能的变异位点及其临床特点,Journal of Human Hypertension advance online publication, 2012; doi:10.1038/jhh.2012.20,治疗,围手术期的处理手术治疗随访,手术,首选治疗方法 高风险手术 成功的保证多学科协作手术医师的技术水平充分而合理的术前准备术中密切监测,术前药物准备,受体阻滞剂必要时加
19、用CCB、ACEI/ARB、B受体阻断剂约14天,术前准备,扩容高钠饮食必要时补液 其它代谢异常的纠正 手术耐受性的评估,恶性嗜铬细胞瘤的治疗,能手术尽量手术 化疗：CVD方案、EP方案 131I-MIBG 局部放疗、伽马刀、射频消融、栓塞治疗,随 访,手术后儿茶酚胺在2周内降至正常 术后24周复查生化指标以明确是否成功切除肿瘤 术后应注意肾上腺皮质功能减退的风险 长期随访：每年进行生化（血/尿MNs）和影像检查，对有基因突变的患者每3-6个月随访1次,总结,嗜铬细胞瘤临床表现多样化 血、尿MNs检查为首选 选择合适的定位手段 所有患者需要基因诊断 良恶性鉴别困难 术前准备十分重要 术后长期随访 恶性嗜铬细胞瘤治疗任重道远,Thanks,
