第八章 脂类代谢.ppt

1、第八章 脂 类 代 谢,温州医学院生化教研室 李春洋,掌握甘油三酯的分解代谢，脂酸的合成代谢 掌握甘油磷脂的组成、分类、结构和合成代谢。 掌握胆固醇的合成和转化 掌握血脂、血浆脂蛋白组成、分类、结构和代谢,了解脂类与消化和吸收 了解甘油三酯的合成代谢多不饱和脂肪酸的重要衍生物。 了解甘油磷脂的降解、鞘磷脂的代谢 了解载脂蛋白、血浆脂蛋白代谢异常,脂类是机体内广泛存在着的一类不溶于水而溶于有机溶剂的生物大分子。,脂类,脂肪（三酰甘 油或甘油三酯）,类脂,磷脂,糖脂,胆固醇,胆固醇酯,储存能量、氧化供能,生物膜结构的重要组分 生理活性物质的合成前体,脂肪酸的分类：,按碳链长度不同分类短链、中链、长

2、链和超长链脂肪酸四类； 按饱和度分类饱和和不饱和脂肪酸（单不饱和脂肪酸和多不饱和脂肪酸）； 按营养角度分类非必需脂肪酸和必需脂肪酸,体内脂肪酸来源：,外源性脂肪酸食物中脂肪的消化分解产生的脂肪酸； 内源性脂肪酸机体自身的合成，多为饱和脂肪酸和单不饱和脂肪酸。,构成生物膜脂双层的基本骨架,X- 磷脂酰胆碱磷脂酰乙醇胺单糖或寡糖,鞘氨醇,鞘脂的化学结构通式 m多为12;n多在1222之间,生物膜的重要组成部分，参与细胞识别及信息传递,第一节 外源脂类的消化 吸收和转运,（一）消化,食物中的脂类物质,微团,乳化,消化酶,产物, 三酰甘油,辅脂酶 + 胰脂酶,2-甘油一酯 + 2分子脂肪酸, 磷脂,磷

3、脂酶A2,脂肪酸 + 溶血磷脂, 胆固醇酯,胆固醇酯酶,胆固醇 + 脂肪酸,混合微团,胆汁酸盐,小肠上段,胆汁酸盐,辅脂酶：,辅脂酶是胰脂酶对脂肪消化不可缺少的蛋白质辅因子，辅 脂酶在胰腺腺泡中以酶原形式合成，随胰液分泌入十二指肠。 被胰蛋白酶从其N端切下一个五肽而被激活。特点：本身不具脂肪酶的活性，但它具有与脂肪及胰 脂酶结合的结构域，可以分别通过氢键及疏水键与它们同时结 合。作用：将胰脂酶锚定于三酰甘油微团的水油界面上，促进 三酰甘油水解生成一酰甘油和脂肪酸。,（二）吸收和转运,吸收部位主要在十二指肠下端及空肠上段； 吸收方式,（1）短链及中链脂肪酸构成的TG,乳化,肠粘膜细胞,脂肪酶,中

4、、短链脂肪酸 + 甘油,门静脉,血循环,（2）长链脂肪酸2-甘油一酰,脂酰CoA转移酶,甘油三酯,载脂蛋白,淋巴管,血循环,ATP,磷脂,胆固醇,乳糜微粒,ADP,在肠粘膜细胞中由甘油一酯合成脂肪的途径称为甘油一酯途径。,第二节 甘油三酯代谢,一、甘油三酯的分解代谢,（一）脂肪动员 脂肪组织中的甘油三酯在一系列脂肪酶的催化下分解生成甘油和游离脂肪酸，释放入血并被运送到其他组织氧化利用的过程，称为脂肪动员。,激素敏感性脂肪酶（HSL）：在脂肪动员过程中，催化甘油三酯水解成甘油二酯和脂肪酸的甘油三酯脂肪酶是脂肪动员的限速酶，其活性受多种激素的调节，所以又称为激素敏感性甘油三酯脂肪酶。 脂解激素：肾

5、上腺素、去甲肾上腺素、胰高血糖素、促甲状腺素等； 抗脂解激素：胰岛素、前列腺素E2 、烟酸等。,脂解激素,+ 受体,脂解激素-受体,腺苷酸环化酶（AC）,ATP,cAMP,PK（A）,HSL（无活性）,HSL（有活性）,甘油三酯,甘油一酯,甘油二酯,甘油,FFA,FFA,二酰甘油脂肪酶,FFA,一酰甘油脂肪酶,禁食、饥饿 肌肉锻炼耗能过多 交感神经兴奋,HO,H2O,R3COOH,激素敏感 脂肪酶,H2O,R1COOH,二酰甘油 脂肪酶,H2O,R2COOH,一酰甘油 脂肪酶,脂肪细胞及骨骼肌细胞缺乏甘油激酶，故不能利用甘油。,ATP,ADP,甘油激酶 （肝、肾、肠）,NAD+,NADH+H+

6、,磷酸甘油 脱氢酶,（二）甘油的代谢,（三）脂肪酸的-氧化,游离脂肪酸与血浆清蛋白结合后由血液运送到全身各组织，主要被心、肝、骨骼肌等摄取利用。 在O2供给充足的条件下，脂肪酸在体内彻底氧化分解成CO2和H2O并释放大量能量，以ATP的形式供机体利用； 脂肪酸是人及哺乳动物主要的能源物质，除脑组织外，大多数组织均能氧化脂肪酸，以肝及肌肉最活跃。 分为：脂肪酸活化、脂酰CoA转移、-氧化等三个阶段。,1.脂肪酸的活化,CH3 (CH2)nCOOH + CoASH,CH3 (CH2)n CoASH + PPi,ATP,AMP,脂酰CoA合成酶,Mg2+,2.脂酰CoA进入线粒体,限速酶,3.脂肪酸

7、的-氧化,1904年，Franz Knoop通过检查喂饲-苯基脂肪酸动物的尿中代谢产物推断：脂肪酸是在-碳原子上发生氧化而被降解。 酶学和同位素示踪等技术，证实Knoop的设想是正确的，并在上个世纪五十年代阐明了的-氧化的全过程。,R CSCoA +,CH3 CSCoA,O,O,FAD,FADH2,脂酰CoA脱氢酶,脱氢,脱氢,加水,硫解,4.脂肪酸-氧化的能量生成,以16碳的软脂肪酸为例：软脂肪酸共经过7轮-氧化，7FADH2：7 1.5 = 10.57NADH + H+：7 2.5 = 17.58乙酰CoA：810 = 80108mol ATP 脂肪酸活化消耗2mol ATP，故净生成AT

8、P：108 2 = 106mol ATP,（三）脂肪酸其他氧化方式,1.不饱和脂肪酸的氧化分解,不饱和脂肪酸,顺式3烯酰CoA,顺式2烯酰CoA,2反烯酰CoA,L(+)-羟脂酰CoA,3顺2反烯酰CoA异构酶,D(-)-羟脂酰CoA表构酶,2.含奇数碳原子脂肪的氧化,含奇数碳原子的脂肪酸,丙酰CoA,D-甲基丙二酰CoA,L-甲基丙二酰CoA,琥珀酰CoA,CO2 + H2O,CO2,羧化酶,消旋酶,异构酶,三羧酸循环,-氧化,支链氨基酸,氧化,3. -氧化,使不能在线粒体进行-氧化的超长链脂肪酸先氧化分解成较短链脂肪酸，以使其能在线粒体内氧化分解。,脂肪酸氧化酶,FADH2,FAD,O2,

9、H2O2,4. 脂酸的-氧化,HO C CH (CH2)nCOOH,O,羟化酶,脱氢酶,羧化酶,NADPH+H+,NADP+,OH,（五）酮体的生成和利用,1.酮体的生成肝组织脂肪酸氧化生成的乙酰CoA，除部 分进入三羧酸循环外，余下的乙酰CoA则转变 成一类特殊的中 间产物酮体， 包括乙酰乙 酸、-羟丁 酸和丙酮。,脂肪酸,2CH3COSCoA,CH3COCH2COSCoA,HOOCH2COHCH2CH2COSCoA,CH3COCH2COOH,CH3CHOHCH2COOH,CH3COCH3,-氧化,CoASH,乙酰乙酰CoA硫解酶,HMGCoA合酶,HMGCoA裂解酶,CH3COSCoA,C

10、oASH,CH3COSCoA,-羟丁酸脱氢酶,NADH+H+,NAD+,CO2,2.酮体的利用,CH3COCH2COSCoA,CH3COCH2COOH,HOOCCH2CH2COSCoA,COOHCH2CH2COOH,CoASH + ATP,AMP + PPi,2CH3COSCoA,琥珀酰CoA转硫酶 （心、肾、脑、骨骼肌）,乙酰乙酸硫激酶（心、肾、脑）,乙酰乙酰CoA硫解酶（心、肾、脑、骨骼肌）,CoASH,CH3CHOHCH2COOH,NAD+,NADH+H+,3.酮体生成的调节,饱食及饥饿的影响 肝细胞糖原含量及代谢的影响 丙二酰CoA抑制脂酰CoA进入线粒体,4.酮体生成的生理意义,酮体

11、是脂肪酸在肝内经-氧化后产生的正常中间代谢产物，是肝能源输出的重要形式。 酮体溶于水，分子小，易于透过血脑屏障及肌肉毛细血管壁。 长期饥饿、糖供应不足时酮体代替葡萄糖成为脑组织及肌肉的主要能源。 在饥饿、高脂饮食及患糖尿病的状况下，酮体生成增加，可引起血中酮体升高，严重时还会造成酮症酸中毒。,二、甘油三酯的合成代谢,（一）脂肪酸的合成 合成部位：主要是肝及哺乳期乳腺，另外脂肪组织、肾、小肠等细胞的胞质中； 合成原料：乙酰CoA（主要来自葡萄糖）；辅助因子包括ATP、NADPH、HCO3（CO2）及Mn2+等。,-,ADP + Pi,葡萄糖,丙酮酸,苹果酸,草酰乙酸,柠檬酸,苹果酸酶,苹果酸脱氢

12、酶,NADPH+H+ + CO2,NADP+,NADH+H+,NAD+,ATP,ATP + CoASH,乙酰CoA,线粒体内膜,丙酮酸,柠檬酸,草酰乙酸,CO2,ADP + Pi,乙酰CoA,CoASH+NAD+,NADH+H+CO2,胞液,基质,柠檬酸-丙酮酸循环,3.脂肪酸合成酶系及反应过程,（1）丙二酸单酰CoA的生成 乙酰CoA羧化酶有两种存在形式：单体和多聚体。 增强活性：柠檬酸、异柠檬酸、胰岛素及高糖饮食等； 降低活性：软脂肪酸及其他长链脂肪酸、胰高血糖素等。,CH3 COSCoA,HOOC CH2 COSCoA,乙酰CoA羧化酶-生物素-CO2,乙酰CoA羧化酶-生物素,ADP

13、+ Pi,ATP + HCO3,-,Mn2+,乙酰CoA羧化酶,（2）软脂酸的合成,从乙酰CoA及丙二酰合成长链脂肪酸，实际上是一个重复加成反应过程，每次延长2个碳原子。 大肠杆菌的7种酶聚合在一起形成多酶复合体，而在高等动物这7种酶活性都在一条多肽链上，属多功能酶，由一个基因编码。 研究发现，胞液中合成脂肪酸的多酶复合体由乙酰转移酶、丙二酸单酰转移酶、-酮脂酰合成酶、-酮脂酰还原酶、水化酶、烯酰还原酶、硫酯酶，共计7种酶和酰基载体蛋白（ACP）组成。,4-磷酸泛酰氨基乙硫醇,4-磷酸泛酰氨基乙硫醇,胞液中软脂肪酸的合成并不是按脂肪酸-氧化的逆反应进行，而是以丙二酸单酰CoA为乙酰基的供体，通

14、过重复的酰基转移，进行缩合、还原（加氢）、脱水、再还原（再加氢）不断重复反应，每一次“轮回”可使碳链延长两个碳。,乙酰CoA,CoA,CO2,NADP+,H2O,NADP+,NADPH+H+,NADPH+H+,丙二酸单酰CoA,脂酰-ACP,CoA,软脂肪酸,CoA,丙二酸单酰CoA,软脂酰-ACP,软脂肪酸合成的总反应为：,CH3COSCoA + 7HOOCCH2COSCoA + 14NADPH + 14H+,CH3(CH2)14COOH + 7CO2 +6H2O + 8CoASH + 14NADP+,分解代谢,合成代谢,主要细胞定位,亚胞定位,酰基载体,氧化还原辅因子,二碳供体/产物,抑制

15、剂,活化激素,产物,肝脏、肌肉为主,肝脏为主,主要在线粒体,细胞质,肉碱（胞质到线粒体）,柠檬酸（线粒体到胞质）,FAD、NAD+,NADPH,产物为乙酰CoA,丙二酸单酰CoA为二碳供体,丙二酸单酰CoA抑制 肉碱脂酰转移酶I,脂酰CoA抑制乙酰CoA羧化酶,胰岛素/胰高血糖素 比值降低,胰岛素/胰高血糖素 比值升高,乙酰CoA,软脂酸,脂肪酸合成和分解的比较,（二）脂肪酸碳链的延长,1. 内质网脂肪酸延长体系 内质网中含有的催化脂肪酸延长酶系，以丙二酰CoA作为二碳单位的供体，NADPH+H+供氢，按照胞液中软脂肪酸合成相似的过程，使软脂肪酸碳链逐步延长。 反应中脂酰基连接在CoASH上，

16、而不是以ACP作为载体。 此途径可以合成24碳的脂肪酸，不过还是由软脂肪酸合成18碳的硬脂肪酸为主。,2. 线粒体脂肪酸延长体系,在线粒体基质中含有催化脂肪酸延长的酶体系，可以按照脂肪酸-氧化逆反应基本相似的过程使软脂肪酸的碳链延长。 软脂酰CoA与乙酰CoA缩合生成-酮脂酰CoA后，由NADPH+H+供氢还原产生-羟硬脂酰CoA；后者脱水可以生成,-硬脂烯酰CoA，然后经,-烯酰还原酶催化，NADPH+H+供氢，还原后即可生成硬脂酰CoA。 以此方式，每一轮反应使脂肪酸增加2个碳原子，一般可延长至24或26碳的脂肪酸，不过以硬脂肪酸生成最多。,（三）单不饱和脂肪酸的合成,动物体内可以合成单不

17、饱和脂肪酸，最常见的是棕榈酸（16：1，9）和油酸（18：1，9），他们的生成前体分别是饱和脂肪酸软脂酸和硬脂酸。 棕榈酸和油酸在9存在的双键是在脂酰CoA去饱和酶催化下，经氧化反应生成的。 人和动物缺乏9以上的去饱和酶，不能合成含有双键的亚油酸、亚麻酸以及花生四烯酸，只能从食物中获得。,（四）多不饱和脂肪酸的重要衍生物,外源性的多不饱和脂肪酸主要有亚油酸（18：2，9，12）、亚麻酸（18：3，9，12，15）以及花生四烯酸（20：4，5，8，11，14），它们是体内许多生理活性物质的前体。 前列腺素（PG）、血栓噁烷（TX）及白三烯（LT）均是花生四烯酸的衍生物，是调节细胞代谢的重要生理活

18、性物质，与炎症、过敏、免疫反应及心血管疾病的发生等重要病理过程有关。,（四）脂肪酸合成的调节,高糖饮食 高脂饮食 饥饿脂肪动员增加,乙酰CoA,柠檬酸,NADPH,乙酰CoA,ATP,脂肪酸合成原料,异柠檬酸脱氢酶,柠檬酸,异柠檬酸,乙酰CoA羧化酶,乙酰CoA,丙二酸单酰CoA,肉碱-脂酰肉碱转移酶,脂肪酸合成,1. 代谢物的调节作用,2. 激素的调节作用,禁食、饥饿或肌肉锻炼耗能过多,脂解激素,cAMP-蛋白激酶系统,激素敏感脂肪酶,脂肪动员 肝摄取FFA 脂肪酸-氧化 酮体,乙酰CoA羧化酶,脂肪酸,抗脂解激素,胰岛素： 诱导乙酰CoA羧化酶、脂肪酸合成酶系及ATP-柠檬酸裂解酶 增强脂

19、肪组织脂蛋白脂肪酶活性，促使脂肪酸进入脂肪组织,磷酸化,（四）多不饱和脂肪酸的重要衍生物,前列腺素（PG）、血栓噁烷（TX）及白三烯（LT） 均是花生四烯酸的衍生物，是调节细胞代谢的重要生理 活性物质，与炎症、过敏、免疫反应及心血管疾病的发 生等重要病理过程有关。,（一）前列腺素、血栓噁烷、白三烯化学结构及命名,花生四烯酸（20:45，8，11，14）,前列腺酸,PG根据五碳环上取代基和双键位置不同分9型,白三烯的结构式,血栓噁烷的结构式,2O2,2e-,PGH合成酶,TXA2合成酶,TXA2合成酶,PGI2,PGF2,PGE2,PGD2,PGI2合成酶,还原酶,2e-,异构酶,异构酶,（二）

20、PG、TX及LT的合成,脂加氧酶,脱水酶,O2,H2O,LTC4,GSH-S-转移酶,GSH,LTD4,GLu,-谷氨酰转肽酶,LTE4,-谷氨酰转肽酶,GLy,二肽酶,LTB4,H2O,白三烯的合成,（三）PG、TX及LT的生理功能,1. PG的生理功能 PGE2能促进血管扩张，增加毛细血管的通透性，引起红、肿、热、痛等炎症反应； PGE2、PGA2能使动脉平滑肌舒张，有降血压的作用； PGE2、PGI2能抑制胃酸分泌，促进胃肠蠕动； 卵泡的PGF2能使卵巢平滑肌收缩，引起排卵； 子宫的PGF2能使黄体溶解，加快子宫收缩，引起分娩。,2. TX的生理功能,血小板产生的TXA2可引起血管收缩，

21、血小板聚集，促进凝血及血栓形成； 血管内皮细胞产生的PGI2，其作用与TXA2拮抗。TXA2过多，PGI2相对不足可能与冠心病血栓形成有关。,3. LT的生理功能,LTC4、LTD4及LTE4的混合物是过敏反应的慢反应物质，它们使支气管平滑肌收缩的作用比组胺及PGF2强1001000倍，作用慢而持久； LTB4能调节白细胞的功能，促进其游走与趋化，刺激腺苷酸环化酶，诱发多形核白细胞脱颗粒，使溶酶体释放水解酶，加速炎症及过敏反应的发展。,（五）甘油三酯的合成,（一）合成部位肝、脂肪组织及小肠粘膜细胞的胞液,糖脂肪VLDL,CM,食物脂肪,CM,FFA,VLDL,心、骨骼肌、肝、肾等,FFA,（二

22、）合成原料合成甘油三酯所需的甘油及脂肪酸主要由葡萄糖代谢提供 （三）合成基本过程 甘油一酯途径：小肠粘膜细胞 甘油二酯途径：肝细胞及脂肪细胞,甘油一酯途径,甘油二酯途径,ATP,甘油激酶（肝、肾）,ADP,三、甘油三酯代谢的调节,脂肪酸进入线粒体的调节 激素对脂肪酸分解的调节 代谢物的调节作用,第三节 磷脂的代谢,磷脂是含有磷酸的脂类，磷脂分子中可因与磷酸相连的取代基团的不同而生成结构、功能各异的多种磷脂； 由甘油酯化构成的磷脂称为甘油磷脂，鞘氨醇构成的磷脂则称为鞘磷脂。,甘油磷脂分子中含有两条疏水的脂酰基长链（疏水尾），又含极性很强的磷酸及取代基团如等胆碱、乙醇胺（极性头），可以自动排列成极

23、性头向外，疏水尾朝内的双分子层，成为生物膜的基本结构。,一、甘油磷脂的代谢,（一）甘油磷脂的组成和分类 甘油磷脂是体内含量最多的一类磷脂，它除了构成生物膜外，还是胆汁和膜表面活性物质等的成分之一，并参与细胞膜对蛋白质的识别和信号转导； 依据与磷酸相连的取代基团不同分为磷脂肪酸、磷脂酰胆碱（卵磷脂）、磷脂酰乙醇胺（脑磷脂）、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰甘油、二磷脂酰甘油（心磷脂）及肌醇等。,（二）甘油磷脂的合成,1. 合成原料及部位 脂肪酸、甘油、磷酸盐、胆碱、丝氨酸、肌醇，以及ATP与CTP等辅助因子。 全身各组织细胞内质网（除成熟红细胞外），以肝、肾及肠等最活跃,2. 合成过程, 甘油二酯合成途径,

24、葡萄糖,3-磷酸甘油,磷脂肪酸,1，2-甘油二酯,2RCOSCoA,2CoASH,Pi,CDP-胆碱,CMP,CDP-乙酰胺,CMP,磷酸酶,转移酶,转酰酶, 甘油二酯合成途径,葡萄糖,3-磷酸甘油,磷脂酸,CDP-二酰甘油,2RCOSCoA,2CoASH,CTP,PPi,肌醇,CMP,丝氨酸,CMP,胞苷转移酶,磷脂酰丝氨酸,磷脂酰肌醇,心磷脂,转酰酶,合成酶,磷脂酰甘油,CMP,（2）CDP-甘油二酯合成途径,（三）甘油磷脂的降解,甘油磷脂,溶血磷脂 1,溶血磷脂 2,二、鞘磷脂和鞘糖脂的代谢,X- 磷脂胆碱磷脂乙醇胺单糖或寡糖,鞘氨醇,鞘脂的化学结构通式 m多为12;n多在1222之间,

25、（一）鞘磷脂的代谢,1.鞘磷脂的合成代谢 部位：各组织细胞内质网，以脑组织最活跃。 原料：软脂酰CoA和丝氨酸为基本原料；另外还需要磷酸吡哆醛、FAD、ATP、CTP、 NADPH+H+、CoASH等。 2.鞘磷脂的分解代谢,（二）鞘糖脂的代谢,葡萄糖等单糖或寡糖与N-脂酰鞘氨醇末端羟基以-糖苷键结合生成的脂类物质，称为鞘糖脂。 鞘糖脂按糖基种类的不同可以分为葡萄糖脑苷脂、半乳糖脑苷脂以及含1个或多个唾液酸寡糖链的多种神经节苷脂。 鞘糖脂普遍存在于各种细胞膜外侧，突触膜及肝细胞膜含量丰富。 鞘糖脂不仅可以维持的稳定性，而且对血型、免疫及细胞识别等方面具有重要影响。,2.鞘糖脂的合成,在糖基转移

26、酶的作用下，以CDP-葡萄糖、CDP-半乳糖以及CMP-唾液酸为糖基供体与N-脂酰鞘氨醇末端羟基反应，即生成鞘糖脂。 鞘糖脂中的寡糖链，是在多种糖基转移酶的催化下，将糖基逐个添加上去的。,3.鞘糖脂的降解,正常情况下，鞘糖脂的合成与分解处于动态平衡状态； 鞘糖脂的降解是在多种糖基水解酶的作用下，按糖基逐个除去的方式进行。 各种糖基水解酶的特异性都很强，任何一种糖基水解酶缺乏均会影响糖脂的正常代谢，导致神经功能障碍。,第四节 胆固醇的代谢,胆固醇是环戊烷多氢菲的衍生物，是自然界最丰富的甾醇化合物。 人体胆固醇分布广泛，肾上腺、性腺及脑组织含量最多，肝、肾、肠以及脂肪组织等亦含较多的胆固醇，肌肉组

27、织中含量较少。 胆固醇在体内主要以游离胆固醇和胆固醇酯两种形式存在，以脂蛋白的形式进行运输。 胆固醇不仅是细胞生物膜的构成成分，也是类固醇激素、胆汁酸及维生素D的合成前体。 人体胆固醇的来源包括：食物摄取、自身合成两种方式。,一、胆固醇的生物合成,（一）合成部位：除成年动物的脑组织及成熟红细胞外，全身各组织细胞的胞液及内质网。肝脏是合成胆固醇的主要场所。 （二）合成原料：18分子乙酰CoA、36分子ATP、16分子NADPH+H+,（三）合成过程,甲羟戊酸的合成 鲨烯的合成 胆固醇的生成,2CH3COSCoA,CH3COCH2COSCoA,乙酰乙酰CoA硫解酶,CoASH,CH3COSCoA,

28、CoASH,HMG-CoA合酶（胞液）,2NADPH+2H+,CoASH+2NADP+,HMG-CoA还原酶（内质网）,5 碳烯烃焦磷酸化合物, 胆固醇酯的生成,胆固醇酯是胆固醇在细胞内贮存或通过血浆转运的主要形式。,CoASH,卵磷脂-胆固醇脂酰转移酶(LCAT、血浆中),脂酰-胆固醇脂酰转移酶(ACAT、细胞内),（四）胆固醇合成的调节,HMG CoA还原酶是胆固醇生物合成的限速酶，调节该酶的活性或含量可以维持机体胆固醇代谢平衡。 HMG CoA还原酶存在于肝、肠及其他组织细胞的内质网中，是含887个氨基酸残基的糖蛋白； HMG CoA还原酶的N端含有较多的疏水氨基酸，可以穿过内质网膜而固

29、定在膜上；C端含亲水结构伸向胞液具有催化活性。, HMG CoA还原酶的变构调节,HMGCoA还原酶具有变构效应，酶活性会受 到其反应产物甲羟戊酸、胆固醇、7-羟胆固 醇以及25-羟胆固醇的反馈抑制。,2. HMG CoA还原酶的化学修饰调节,胰高血糖素,糖皮质激素,腺苷酸环化酶,ATP,cAMP,PKA,HMGCoA还原酶（有活性）,HMGCoA还原酶（无活性）,胰岛素,磷蛋白磷酸酶,HMGCoA还原酶（无活性）,HMGCoA还原酶（有活性）,3. HMG CoA还原酶合成的调节,胰岛素,甲状腺素,胆固醇,机体组织细胞合成,食物来源,LDL受体摄取,HMGCoA还原酶,合成,合成,合成,胆汁

30、酸,胆固醇,合成,禁食或饥饿,乙酰CoA、ATP、NADPH,高糖、高饱和脂肪膳食,食物中的胆固醇,二、胆固醇的转化,转变为胆汁酸 转化为7-脱氢胆固醇 转化为类固醇激素,第五节 血浆脂蛋白代谢,一、血脂,血脂是血浆中脂类物质的总称，它包括甘油三酯、磷脂、胆固醇、胆固醇酯以及少量游离脂肪酸。 食物中的脂质消化吸收后进入血液称为外源性血脂，肝、脂肪组织合成后释放入血的脂质称为内源性血脂。 血脂含量变化很大，年龄、性别、职业、营养状况以及遗传因素等均会影响血脂的含量。,血浆中的含量（mg/dL）,空腹时的主要来源,甘油三酯,胆固醇,胆固醇酯,游离胆固醇,卵磷脂,脑磷脂,神经磷脂,总脂,10150（

31、100）,正常成人空腹血脂的主要成分和含量,血脂组成,4070（55）,70200（145）,520（15）,50200（100）,1535（20）,50130（70）,400700（500）,肝,肝,肝,脂肪组织,肝,肝,肝,电镜观察脂蛋白（脂类和脂蛋白）呈球状颗粒结构。 载脂蛋白、磷脂及游离胆固醇构成的单分子层为脂蛋白的外壳，甘油三酯及胆固醇酯为其内核。 在水环境中磷脂、游离胆固醇及载脂蛋白会自发聚集成极性头朝外，疏水非极性尾向内的颗粒结构。,二、血浆脂蛋白的分类和组成,（一）血浆脂蛋白的分类,1. 电泳分离法 2. 超速离心法,乳糜微粒,-脂蛋白,前-脂蛋白,-脂蛋白,CM,LDL,HD

32、L,VLDL,原点,电泳方向,（二）血浆脂蛋白的组成,血浆脂蛋白主要由蛋白质、甘油三酯、磷脂、胆固醇及其酯组成。 CM及VLDL的甘油三酯含量十分丰富，但VLDL含有10%的蛋白质，高于CM（约1%）；LDL含胆固醇及胆固醇酯最多；HDL蛋白质含量约占50%，磷脂含量也较高，故密度最高，颗粒最小。,血浆脂蛋白与脂类结合的蛋白质称为载脂蛋白，现已发现十几种，主要有apoA、B、C、D、E五类。 载脂蛋白的分子结构具有两面性：极性较高的一侧可与水溶剂及磷脂或胆固醇极性区结合，构成脂蛋白的亲水面；另一侧极性较低与非极性的脂类结合，构成脂蛋白的疏水核心区。 载脂蛋白的主要功能：脂类的运输载体，稳定血浆

33、脂蛋白结构。 载脂蛋白可作为酶的激活剂；参与脂蛋白受体的识别等。,三、血浆脂蛋白的代谢,（一）乳糜微粒（CM） CM是在小肠粘膜细胞中生成的。 CM是运输外源性甘油三酯和胆固醇的主要形式。 正常人CM的代谢十分迅速，半衰期仅为515min，因此空腹1214h后，正常人血浆中不含有CM。,胆固醇,脂肪酸,apoC、E,apoA,apoC,甘油,CM残粒,新生CM,成熟CM,HDL,LPL,淋巴管,脂肪酸,脂肪组织 心 肌肉组织,TG,PL,C,（二）极低密度脂蛋白（VLDL）,VLDL的生成部位主要在肝、小肠粘膜。 肝细胞合成的甘油三酯，与载脂蛋白apoB100、apoA和apoE等结合，再加上

34、磷脂及胆固醇和胆固醇酯即形成VLDL。 VLDL的甘油三酯含量也很多，占5070%，因此起着转运内源性三酰甘油的作用。 VLDL的半衰期约为612h。,胆固醇,脂肪酸,apoC,apoC,甘油,HDL,LPL,脂肪酸,IDL,LDL,LPL,PL,CE,C,apoE,脂肪组织 心 肌肉组织,（三）低密度脂蛋白（LDL）,LDL是由VLDL转变而来，LDL中主要含有胆固醇及胆固醇酯，载脂蛋白为apoB100。起着转运内源性胆固醇的作用。 LDL在血浆中的半寿期为24天。 1974年，Michael Brown及Joseph Goldstein首先在人成纤维细胞膜表面发现能够特异结合LDL的受体。

35、肝、肾上腺皮质、卵巢、睾丸等组织均含有丰富的LDL受体。 肝及肝外组织细胞膜表面存在的LDL受体对含有apoE或apoB100的脂蛋白有特异识别和结合能力，故又称为apoB、E受体。,LDL,LDL受体,溶酶体,核,LDL受体,HMGCoA还原酶,游离胆固醇,氨基酸,ACAT,胆固醇酯,胆汁酸,类固醇激素,脂肪酸,除LDL受体途径外，血浆中的LDL还可被单核巨噬细胞系统中的巨噬细胞清除。正常人血浆中的LDL每日约有45%被降解清除，其中2/3由LDL受体途径清除，1/3由巨噬细胞清除。,（四）高密度脂蛋白（HDL）,HDL主要在肝脏合成，小肠也可合成HDL；此外，在CM和VLDL代谢过程中，其表面的载脂蛋白以及磷脂、胆固醇等也可脱落形成新生的HDL。 HDL按密度差异可以分为HDL1、HDL2、HDL2及HDL4；正常人血浆主要含HDL2和HDL3 。,肝外组织,CM、VLDL降解脱落的表面成分,血液,盘状HDL,HDL3,HDL2,C LP,CE,C,LP,CE,C,LP,C LP,前-HDL,C LP,C LP,HDL主要在肝降解，成熟的HDL可能通过与肝细胞膜上的HDL受体结合，然后被肝细胞摄取。 HDL的主要功能是将肝外组织的胆固醇转运到肝脏，被称为胆固醇逆向转运。 此外，HDL还是apoC的储存库。,