1、一、药物化学的研究内容和任务药物化学是关于药物的发现、发展和确证，并在分子水平上研究药物作用方式的一门学科。药物化学研究的主要内容是：1. 基于生物学科研究揭示的潜在药物作用靶点，参考其内源性配体或已知活性物质的结构特征，设计新的活性化合物分子；2. 研究化学药物的制备原理、合成路线极其稳定性；3. 研究化学药物与生物体相互作用的方式，在生物体内吸收、分布和代谢的规律及代谢产物；4. 研究化学药物的化学结构与生物活性（药理活性）之间关系（构效关系） 、化学结构与活性化合物代谢之间关系（构代关系） 、化学结构与活性化合物毒性之间关系（构毒关系）5. 寻找，发现新药，设计合成新药NCE：新化学物质
2、的发明药物分子与受体之间的作用化学结构和物理化学性质药物代谢（吸收，传输，分解，代谢）药物化学的主要任务：1) 发现具有进一步研究、开发有价值的先导化合物（lead compound, hit） ，对其进行结构改造(modification)和优化(optimization)，创造出疗效好、毒副作用小的新药。改造现有药物或有效化合物以期获得更有效、安全的药物。2) 实现药物的产业化（Industrialization） 。3) 研究药物理化性质（SAR） 、杂质来源、体内代谢（Metabolism）等，为制定质量标准、剂型设计(formulization)和临床药学研究(clinical dr
3、ug research)提供依据， 从而合理应用药物。先导化合物：具有一定生理活性(physiologically active) 的化合物，可以作为结构改造的模型，从而获得预期药理作用的模型。药物设计可以分为两个阶段，即先导化合物的发现和先导化合物的优化。先导化合物的发现途径和方法主要有：1通过随机发现2从天然产物的活性成分中发现3以体内生命基础过程和生物活性物质问为基础发现4.基于体内生物转化的代谢产物而发现5.观察临床副作用而发展6.基于生物大分子的结构而发现7.通过组合化学合成得到8.从药物合成的中间体中发现经过筛选得到先导化合物药物设计周期描述了对结构进行优化得到一个或者几个候选物。
4、它是一个不断进化发展的重复过程。二、局部麻醉药局部麻醉药和全身麻醉药的根本区别在于，局麻药与神经膜上钠离子通道的特定部位结合后，通过减少钠离子穿过离子通道，影响膜电位，从而阻断神经冲动的传导；而全麻药时通过影响神经膜的物理性状，如膜的流体性质，通透性能等，而发挥作用。所有的局麻药都是弱碱。可以分为两类：氨基酰胺类和氨基酸酯类。氨基酰胺类：1.2.在肝脏中代谢，在溶液中很稳定3.长效药氨基酸酯类：2.在血浆和组织液中通过拟胆碱酯酶代谢，在溶液中不稳定3.引起过敏反应4.短效药局部麻醉药的构效关系由临床应用的大部分局麻药的结构可以概括出此类药物的基本骨架有亲脂性部分（I） 、中间联接部分（II）和
5、亲水性部分（III）三部分构成。（1） 亲脂性部分（I）这部分可改变的范围较大，可以是芳烃或芳杂环，但以苯环的作用最强，是局部麻醉药的必要部分。 当酯类药物苯环的邻位或对位引入给电子基团，如氨基，烷基等，药效增强。 （供电基通过共振和诱导效应使羰基极性增强，麻醉作用也增强） ，反之，引入吸电基作用减弱。在邻位的取代基还能有使作用时间延长的作用。苯环对位以烷氧基取代时，局麻作用随分子量增大而增大。但取代基在间位时，只影响药物的亲脂性而不能使药效增强。（2） 中间联接部分（II）这部分是由羰基部分与烷基部分共同组成。羰基部分与麻醉药持效时间及作用强度有关。当羰基部分为酮、酰胺、硫代酯或酯时，作用时
6、间为：酮酰胺硫代酯酯，即随着化合物在体内被水解程度的增加，其稳定性降低从而作用时间变短。但其麻醉作用的强度顺序为：硫代酯酯酮酰胺烷基部分碳原子数以 23 个为好，当为 3 个碳原子时麻醉作用最强。当酯键旁边的烷基碳原子上有支链时，由于位阻使酯键较难水解，麻醉作用增强，但毒性也增大。（3） 亲水性部分（III） 这部分大多为叔胺，易形成可溶性盐类。 仲胺的刺激性较大，季铵由于表现出箭毒样作用而不被采用。氮原子上取代基的碳原子总和以 35 时作用最强，也可为脂环胺，其中以哌啶作用最强。一般来说，具有较高的脂溶性，较低的 pKa 值的局麻药通常具有较快的麻醉作用和较低的毒性。局麻药的作用机理神经冲动
7、的传导是通过神经细胞膜的微小去极化作用，是钠通道打开、钠离子迅速和瞬息内流来实现的。局麻药阻断感觉神经冲动的发生和传导，通过直接与神经细胞膜上的电压门控钠离子通道的相互作用，使神经纤维兴奋阀值升高，膜通透性降低，阻止动作电位的产生和神经冲动的传导，从而产生局麻作用。局麻药的脂水分配系数与药物在体内的转运和分布有关。药物亲水性有利于在体内穿透细胞和组织液，迅速转运与分布。药物的脂溶性有利于通过各种生物膜，达到疏水性的神经纤维。脂溶性太大，又易通过血脂屏障，产生不必要的全身作用。亲脂性部分和亲水部分应用适当的平衡，即应有一定脂水分配系数，才能发挥其麻醉活性。三、吸入麻醉药分类吸入性麻醉药主要有气态
8、药物（如氧化亚氮）及小分子的短链化合物（如分子量较小的烃类、醚类氟代烃类等） 。吸入性麻醉药的类别1. 氧化亚氮 是唯一的一个气态吸入性麻醉药，早在 1844 年久应用于临床，成为“笑气” 。其化学性质稳定，毒性低，但是麻醉作用也比较弱，因此它不单独作为麻醉药使用，而是和其他麻醉药一起使用，减少其他麻醉药的用量，减少副反应。2. 醚类 最早用于全身麻醉的醚类化合物是乙醚。它具有优良的全身麻醉作用，能产生较好的镇痛剂鸡肉松弛作用，作为麻醉药使用其四个麻醉阶段明显，使用时容易控制。缺点：易燃易爆，不易贮存，对呼吸道有刺激，麻醉时诱导时间长，用药苏醒速度也比较慢。 除乙醚外，其他短链醚类也有麻醉作用
9、，随着链的增长麻醉作用增强，毒副作用也增强，因此，醚类很少用于临床。3. 脂肪烃类 主要是短链的烷烃，烯烃和炔烃，一般随着碳链的增长而麻醉作用增强。缺点：产生心血管系统的毒害。 氯仿是卤代的脂肪烃类，由于卤代作用不仅降低了可燃性，也增强了麻醉作用。但是氯仿产生的卤素自由基对肝肾有损伤，毒性较大，顾不作为药物使用。4. 氟代烃类 在烃类或者醚类分子中引入卤原子可以降低其可燃性，增强麻醉作用，但由于卤代烃化合物性质比较活泼，因而毒性也比较大。随着氟化学的发展，发现氟代烃类的化学性质稳定，现在氟代烃麻醉药几乎取代了过去的挥发性麻醉药。物理活性性质烃类，醚类 Halogenations 增加麻醉剂，但
10、它也引起（心律不整）阶 F肺泡血液组织（包括大脑）影响吸入性麻醉药的麻醉作用的理化性质主要有：肺泡的最低有效浓度（MAC）血|气分配系数和油|气分配系数。肺气泡最低有效浓度（MAC）是指能使 50%的成年病人产生外科手术麻醉时肺泡中一个大气压下药物的浓度。尽管各种吸入性麻醉药的结构不同，剂量也不同，但用 MAC 可以评价和衡量吸入性麻醉药的强度。MAC 越低，药物麻醉作用越强。血/气分布系数：血中药物浓度与吸入气体中药物浓度达平衡时的比值。该系数大，诱导缓慢，苏醒期较长。脑/血分布系数：脑中药物浓度与血中药物浓度达平衡时的比值。该系数大的药物，易进入脑组织，麻醉作用较强。定量构效关系（QSAR
11、）的研究表明，吸入性麻醉药的麻醉作用强度与脂 |水分配系数（logP）之间呈非线性关系，当 logP 数值在 2 左右时，效果最好。四、苯二氮卓的结构变化苯二氮卓的构效关系（1）A 环1. 在 7 位引入吸电子基时，药物活性明显增强，且吸电性越强活性增加越明显，其次序为：NO2BrCF3Cl。若在 6,8,9 位引入这些基团，则会使药物活性降低。2. 若将苯环（A 环）置换成其他的芳香环，如噻吩，吡啶等药物活性依然很好，但置换成其他苯环则药物活性下降。（2）B 环1. 是药物活性的必需结构2. 在 1 位氮上可以引入甲基，乙基或者环丙基3. 将 2 位的氧原子换成硫原子或者置换成甲氨基，会使药
12、物活性降低4. 在 3 位引入羟基是药物毒性变小。NNOABC1234567891234565. 4,5 位的 C=N 的饱和会使药物活性降低6. 5 位高度选择性地引入苯基，一如其他基团使活性降低。7. 在 1,2 位或者 4,5 位形成环会使活性增加。（3）C 环1,是活性不可缺少的部分。2.在 2位上引入强吸电基会使活性增加，顺序为 ClFBrNO2CF3H 3.在 2，3 ，4引入其他基团会使活性降低。（4）3 位产生不对称碳原子，光学异构体的活性有差别，可能存在船式和椅式两种结构，以官能团为平伏键时的构象稳定。说明：七元亚胺内酰胺环视活性必需的4,5 位双建被饱和并入四氢恶唑环，增加
13、镇静作用，抗抑郁2位引入吸电子基明显增加活性，如氟7 位引入吸电子基明显增加活性，如硝基1 位以长链烃基取代，如环丙甲基，可延长作用苯二氮卓类药物作用机理 苯二氮卓类的作用机理与神经能递质, 当苯二氮卓类药物占据苯二氮卓受体时，促进 GABA 与其受体的结合，使 Cl-通道开放的频率增加，使 Cl-内流，产生超极化而致中枢神经系统抑制。苯二氮卓类药物被称为 GABA(A)受体激动剂，能增加GABA 的亲和力，增强 GABA 的作用，产生镇静、催眠、抗焦虑、抗惊厥和中枢性肌松等药理作用。 研究发现，苯二氮卓受体有两种亚型，即 BZ1 和 BZ2，BZ1 亚型不能产生镇静作用，只要与 BZ2 受体结合时才有特殊的镇静催眠作用。代表药地西泮（安定）由于分子中有酰胺及烯胺的结构，遇酸或碱受热易水解开环。可以在 1,2 位开环，也可以在 4,5 位开环，两过程可以同时进行。在 1 位甲基除去和在3 位进行羟化，其代谢产物为奥沙西泮也具有活性。地西泮的合成路线：+ NCH3OClCH3O(2)6N4 lCl NCOCH32ClC6H12lOl ClNHC3OC2H5OFe, lH3S4-ONCl CCH365()2SO4ONCl
