1、肿瘤化疗辅助用药研究进展冯奉义中国医学科学院肿瘤医院随着化疗在肿瘤治疗中地位的提高及越来越多新化疗药物的应用，人们对化疗不良反应的认识也更加深刻。化疗的不良反应可以长期或暂时影响患者的生活质量，可能限制治疗的剂量及疗程，严重者有时还会危及生命。近年来，化疗辅助药物的发展对化疗疗效的提高及不良反应的减少作出了巨大的贡献。一.5-羟色胺 3（5-HT3）受体拮抗剂化疗引起的恶心、呕吐是癌症患者最为恐惧的不良反应，对恶心、呕吐控制不足会产生一系列相关的并发症。化疗引起的恶心、呕吐可分为急性反应、延迟性反应和预期性反应三类。已有多种药物用于化疗引起的恶心、呕吐的控制，如吩噻嗪类、多巴胺拮抗剂、抗组胺药
2、等。自 1987 年开发出第一代高选择性 5-HT3 受体拮抗剂恩丹西酮（Ondansetron，枢复宁）以来，一批 5-HT3 拮抗剂的衍生物相继问世，如格拉司琼（Gramisetron ， 康泉，凯特瑞）、托烷司琼（Tropisetron ，呕必停）、拉莫司琼（Ramosetron、，奈西雅）、阿扎司琼（Azasetron，苏罗同）和尚未在中国上市的Dolasetrone 等。1.药理学及作用机制细胞毒性化疗药物引起的恶心、呕吐主要由这些药物导致消化道黏膜损伤开始，尤其是回肠黏膜的损伤。黏膜损伤导致肠上皮嗜铬细胞释放 5-HT，刺激传入迷走神经的 5-HT3受体，从而兴奋呕吐中枢引起呕吐反
3、应，或通过兴奋化学感受器传递至呕吐中枢引起呕吐。5-HT3 受体拮抗剂主要通过竞争性地阻断消化道黏膜释放出的 5-HT 与 5-HT3 受体结合，从而具有抗呕吐的作用。利用放射性配体的研究证实，所有 5-HT3 受体拮抗剂均可选择性地与 5-HT3 受体相结合，恩丹西酮、格拉司琼、托烷司琼可直接与 5-HT3 受体相结合，而且与 5-HT1、5-HT2、多巴胺 D1、D2 型受体、毒蕈碱受体及组胺 H1 受体均无结合。有研究表明，托烷司琼与 5-HT4 受体有较弱的结合力。比较恩丹西酮和格拉司琼与 5-HT3 受体的结合力发现，后者对5-HT3 受体有更强的结合。下表简略列出了几种 5-HT3
4、 受体拮抗剂的药代动力学特点。几种药物口服的生物利用度均高于 50%，因此口服应用也是一种较好的途径。这类药物多经肝脏代谢，因此肝功能不良的患者对药物的清除能力有影响。表 1 5-HT3 受体拮抗剂的药代动力参数参数 恩丹西酮 格拉司琼 托烷司琼健康志愿者Cmax 102-107ng/ml 57-64.3ng/ml 82ng/ml（剂量） （0.15mg/kg IV） （40ug/kg IV） （10mg IV）24.1-52.4ng/ml 3.6ng/ml（8mg PO） （1mg PO）CL 0.26-0.38L/h/kg 0.44-0.79L/h/kg 0.96L/h/kg（剂量） （0
5、.15mg/kg IV） （40ug/kg IV） （主要代谢物）0.25-0.40L/h/kg 0.41L/h/kg 0.2L/h/kg（8mg PO） （1mg PO） （较少代谢物）T1/2 3.1-6.2 小时 6.2 小时 7-9 小时（8mg PO） （1mg PO） （主要代谢物）癌症患者CL 无报道 0.38L/h/kg 无报道（剂量） （40ug/kg IV）0.52 L/h/kg（1mg BID PO）T1/2 无报道 9.0 小时 无报道（剂量） （40ug/kg IV）口服生物利用度 56% 无报道 52-66%蛋白结合率 70-76% 65% 59-71%尿中排出原形
6、药物 5% 12% 21-39%老人中 CL 下降 是 是 否肝功不良 CL 下降 是 是 是肾功不良 CL 下降 无报道 否 是CL 清除率；Cmax 血浆峰浓度； IV 静脉注射；PO 口服；T1/2 消除相半衰期2、临床应用多数研究证明，5-HT3 受体拮抗剂在防治化疗所致急性呕吐方面有效率高、耐受性好，因此目前被大多数医生作为治疗急性呕吐的常用药物。但是在临床应用中，多种因素可以影响止吐药物的疗效，如化疗药物致吐性的强弱、药物的剂量、用法，患者方面的因素包括既往是否接受过化疗、年龄、性别、酗酒史等。化疗药物中，顺铂（DDP）是最强的致吐药物，DDP 单次剂量超过 50mg/m2 时，不
7、用止吐药的患者中 90%会出现急性呕吐。（1）中度致吐性药物所致恶心呕吐的治疗5-HT3 受体拮抗剂对中度致吐性药物所引起的恶心呕吐均明确有效。单药应用时，Dolasetrone 的完全控制率为 44-83%，恩丹西酮的完全控制率为 50-89%，格拉司琼为50-76%，托烷司琼为 75%左右。但由于判定有效的标准不同，很难将不同研究的结果进行直接比较。周际昌等在 193 例患者中进行了一项开放的、多中心的研究探讨了恩丹西酮预防非顺铂所致呕吐的疗效。所有患者化疗前 20 分钟静脉注射恩丹西酮 8mg，化疗后口服恩丹西酮片剂 4mg，每日二次，共一日。结果单用恩丹西酮对化疗所致的急性呕吐的有效率
8、为93.3%（其中完全缓解率为 86.0%），第 1-5 天止吐的有效率分别为93.3%、94.8% 、96.9% 、99.5% 和 99.5%，提示单用恩丹西酮对预防非顺铂引起的呕吐疗效较高，而且对延迟性呕吐也有很好的疗效。Perez 等进行了一项大宗、随机、双盲的对照研究探讨了静脉应用格拉司琼（10g/kg）及恩丹西酮（ 32mg）预防环磷酰胺、阿霉素治疗初治乳腺癌患者的疗效。二药的完全控制率分别为 58%和 62%，但恩丹西酮在 24 小时内控制恶心呕吐方面略好于格拉司琼（48% 和 39%），48 小时再评价二药的疗效结果无差异（ 23%和 28%）。另一项研究对比了口服恩丹西酮（8m
9、g/d）或格拉司琼（1mg/d）治疗中度致吐性化疗所致的恶心呕吐。止吐药均在化疗前 1 小时应用。在预防急性呕吐方面，格拉司琼的有效率稍高一些，完全控制率及减少恶心的发生率方面均优于恩丹西酮（P0.05）。提示二药对急性胃肠反应的疗效相似，并且对第 2、3 天胃肠反应的控制率也相当。Navari 等进行了一项双盲、随机、平行对照的研究对比了格拉司琼和恩丹西酮在初治患者中的疗效。格拉司琼 10ug/kg 或 40ug/kg，单次静脉注射；恩丹西酮 0.15mg/kg，化疗前 30 分钟、疗后 4 小时、8 小时各静脉注射一次。二组的有效率分别为 47%（格拉司琼10ug/kg）、48%（格拉司琼
10、 40ug/kg）和 51%（恩丹西酮）。另一项研究对比了口服格拉司琼和静脉应用恩丹西酮在 1054 例接受 DDP 60mg/m2 化疗患者中的疗效。结果表明，单次口服格拉司琼 2mg 与单次静脉应用恩丹西酮 32mg 的总有效率相似（55%和 58%）。本研究证实，对强致吐性药物所引起的急性呕吐反应，口服应用 5-HT3 受体拮抗剂与静脉用药同样有效。（3）延迟性反应的治疗5-HT3 受体拮抗剂对多数化疗药物引起的急性呕吐反应疗效较好，大约可使 80-90%的急性呕吐得到缓解，但对延迟性呕吐控制的有效率仅在 50%以下。意大利止吐研究组对比了恩丹西酮单用或合用地塞米松对延迟性呕吐的作用。结
11、果表明，在化疗的第 2-5 天，单用地塞米松对中度致吐性药物引起的延迟性恶心呕吐也能取得与恩丹西酮同样的作用。并且通过对患者反应的分析表明，控制延迟性恶心呕吐最好的办法是控制好急性恶心呕吐。Lofter 等进行了一项双盲、随机研究对比了 Dolasetrone 与恩丹西酮对中度致吐药物引起延迟性呕吐的控制。结果表明，化疗 24 小时后，二组的完全控制率分别为 57%和67%（P=0.013 ），但第 7 天时，再评价二组的有效率基本相似。（4）与地塞米松合用单用 5-HT3 受体拮抗剂虽然能够取得较好的疗效，但尚不能完全满意地控制化疗引起的消化道反应。与地塞米松合用通常可提高这类药物的有效率。
12、地塞米松是一种肾上腺皮质激素，其止吐作用的机制不明，认为可能通过干扰胶质细胞中前列腺素中介过程而起作用。徐兵河等进行了一项多中心的研究，在 773 例患者中对比了恩丹西酮单用或恩丹西酮与地塞米松合用预防顺铂所致呕吐的疗效。单用恩丹西酮组的 330 例患者中，急性呕吐控制的有效率为 86.7%，而联合用药组的 443 例患者中，有效率为 94.8%（P10X109/L 为止，亦可根据具体情况适当缩短给药时间。必须指出的是，CSFs 不能与化疗或放疗同时应用。CSFs 在肿瘤中的应用应以判断肿瘤治疗最重要的指标-临床效益进行全面综合评估，包括无病生存期、总生存期、生活质量、毒性、医疗费用及疗效等。
13、国外正在进行 CSFs 在恶性淋巴瘤、乳腺癌、肺癌、卵巢癌、睾丸肿瘤、神经母细胞瘤等恶性肿瘤的相关研究。国外的研究还初步显示 rhGM-CSF 除可治疗白细胞减少外，还有调节免疫功能、抗微生物、抗肿瘤及炎症和促进创伤愈合的作用，但尚需临床进一步证实。三.氨磷汀氨磷汀（Amifostine ，Ethyol）是一种有机硫代磷酸盐， 50 年代由美国军人从 4400 个化合物中筛选出来，代号为 UR2721，用作核辐射的保护剂。其前体为 WR-2721，它产生的巯基可清除对细胞产生损伤的氧自由基。但它与其它药物的不同之处在于，它是广谱的细胞保护剂。临床前研究显示，氨磷汀几乎可以选择性地保护所有正常组
14、织（除中枢神经系统以外），而对肿瘤组织无保护作用。1.作用机制氨磷汀在体内经碱性磷酸酶（AKP）活化后脱去磷酸化基团，变为含游离巯基的活性代谢产物 WR1605，它可清除氧自由基从而修复损伤的分子。氨磷汀对正常组织的选择性保护作用主要因为正常组织可摄取更高浓度的自由巯基。肿瘤组织通常由于生长旺盛而导致血供不足，细胞处于缺氧状态，PH 值较正常组织低，血供不足以及较低的 PH 值使 AKP不但在肿瘤细胞中含量少，而且其活性大大降低。AKP 是一种 PH 依赖的与细胞膜结合的酶，肿瘤组织中 AKP 浓度比正常组织细胞中的浓度明显低，氨磷汀在正常组织中可以快速脱磷酸，游离巯基的浓度较高，而肿瘤组织的
15、浓度较低。游离巯基一方面通过清除化疗药物产生的氧自由基、过氧化物（氧自由基、过氧化物能损害细胞膜、DNA 及细胞内的其它成分），另一方面可与铂类、烷化剂的活性部分结合或中和而保护正常组织。自由巯基在正常组织如骨髓、肾脏、唾液腺和心脏中的浓度可达到肿瘤组织中浓度的 100 倍。2.临床应用（1 ）用于减轻化疗导致的肾毒性肾毒性在化疗的合并症中并不常见，但是一旦出现即很严重。剂量相关的肾毒性是顺铂（DDP）的主要剂量限制性毒性。在氨磷汀的 III 期临床研究中，2424 例晚期卵巢癌患者随机接受相同剂量的环磷酰胺和 DDP 合用或不合用氨磷汀（910mg/m2），氨磷汀治疗组有 10%的患者出现肌
16、酐清除率下降，而对照组为 40%。二组的肿瘤缓解率和中位生存期相近。因此，美国 FDA 将减轻化疗所致的肾毒性作为氨磷汀的首要适应症。（2 ）减轻血液学毒性化疗所致的血液学毒性因所用药物的不同而存在差异，但总的来说，粒细胞减少是很多化疗药物的剂量限制性毒性。研究表明，氨磷汀可明显减轻化疗所致的粒细胞减少症。在上述的 III 期临床研究中，氨磷汀治疗组出现 4 度粒细胞减少的患者为 10%，而对照组为21%（P=0.019 ），氨磷汀组患者的住院日也显著减少（分别为 111 天和 284 天，P=0.031）。另一组接受卡铂治疗的患者随机分为合用氨磷汀及对照组，二组血小板最低值分别为127X10
17、9/L 及 88 X109/L（P=0.023）。但有些研究并未得到相同的结果。（3 ）神经毒性和耳毒性长期应用 DDP，尤其是与紫杉类药物合用时，外周神经毒性会成为主要的不良反应。通常当 DDP 的剂量300-600mg/m2 时，会出现神经毒性，有时是不可逆的。DDP 引起的耳毒性主要表现为高频听力丧失，约 30%的患者会出现这种毒性反应。但目前的研究尚不足以证明氨磷汀能够减轻这二种毒性反应。因此并不支持氨磷汀用以预防 DDP 和紫杉类药物引起的神经毒性和耳毒性。3.不良反应总的来说耐受性良好。主要的不良反应为低血压。发生低血压的机制尚不清楚，仅有5%以下的患者由于低血压需要降低药物剂量。
18、其它不良反应包括恶心、呕吐、头晕、热感、轻度嗜睡、口中有金属味，偶有过敏反应。也有一过性低钙血症的报道，可能是由于氨磷汀对甲状旁腺素的抑制以及直接抑制骨吸收的作用导致的。4用法用量氨磷汀的推荐剂量为 910 mg/m2，溶于 0.9%的氯化钠溶液。这种配制好的溶液在室温中可稳定 6 小时，在冷藏条件下稳定 24 小时。于化疗前 30 分钟，静脉滴注 15 分。由于可能会出现低血压，因此患者应在输注过程中保持卧床，并每隔 3-5 分钟测血压一次。如果患者的血压明显下降或出现相关症状，应立即停止输注。低血压一般发生在输注将近结束时，停药同时维持补液，患者的血压大多会自行恢复。由于氨磷汀有胃肠道反应
19、，疗前可应用止吐药物。四.双膦酸盐骨转移在晚期恶性肿瘤中颇为常见，常导致病人出现顽固性疼痛、功能障碍、病理性骨折、脊髓压迫及高钙血症等一系列问题，严重影响患者生活质量。对骨转移患者的治疗，目前临床上除了常规的抗肿瘤治疗（化疗、放疗、同位素治疗）外，双膦酸盐类药物也是常用的药物之一。肿瘤骨转移主要是破骨细胞的骨吸收，大多表现为溶骨性病变，即使是成骨性骨转移也是首先由破骨细胞通过破坏骨表面准备位点，为成骨细胞提供构建肿瘤的基础。骨转移剧烈疼痛是由于肿瘤相关因子释放使破骨细胞活性增高，形成溶骨性骨质破坏，肿瘤分泌前列腺素、乳酸、白介素 II 及肿瘤坏死因子等一些疼痛介质及肿瘤侵犯骨膜、周围神经、软组
20、织所致，其中破骨细胞的激活起了关键的作用。1.药理作用双磷酸盐是内源性的焦磷酸盐类似物，以一个碳原子取代了中间的氧原子。这种碳原子的取代使该化学物能够抵抗水解，并允许另外两条不同结构的侧链的连接。其中一条侧链通常包括部分羟基，可使钙离子晶体与骨质无机物高度亲和，另一条侧链的差别使不同的双磷酸盐抗骨吸收的能力不同。新一代双磷酸盐类药物，如 Ibandronate 和 Zoledronate 比起老的同类药物，如 Etidronate 其作用强 10000 至 100000 倍。双磷酸盐与骨有高度亲和力，并能优先被转运到骨形成或吸收加速的部位，一旦沉积到骨表面，就会被具有破骨作用的破骨细胞摄取。它
21、能抑制破骨细胞对骨小梁的溶解和破坏，因此，能阻止肿瘤引起的溶骨性病变、减少骨吸收、减轻疼痛及由骨转移所致的高钙血症及其它并发症。目前还认为肿瘤细胞导致骨质破坏，而破坏的骨质释放的细胞因子或生长因子又能刺激肿瘤细胞的活性和生长。双膦酸盐类药物能阻断这种作用，减慢骨转移的发生和发展，并可导致某些肿瘤细胞的死亡。双磷酸盐对骨质疏松症也有一定疗效。2.临床应用世界各地有 7 种双磷酸盐类药物在不同情况下应用（见表 2）。表 2 不同类型的双磷酸盐通用名 专用名 相对强度* 目前状况Etidronate Didronel （公司名） 1 FDA-O（PO）Clodronate Bonefos 10 FD
22、A-HC（氯磷酸钠） （骨磷） 正在进行已完成 III 期研究Tiludronate Skelid 10 FDA-OPamidronate Aredia 100 FDA-B&MM(IV)（帕米磷酸钠） （阿可达） FDA-HC(IV)Aledronate Fosamax 1000 FDA-O(PO)（阿伦磷酸钠） （固邦）Ibandronate Bondronat 10000 已完成 III 期研究（帮助力）Zoledronate 100000 正进行 III 期研究缩写：FDA- ，FDA 批准用于； O，绝经后骨质疏松症；PO，口服；HC ，高钙血症；B&MM，有溶骨性病变的乳腺癌和多发性
23、骨髓瘤*与 Etidronate 的相对强度第一代双膦酸盐类药物羟乙膦酸钠（Etidronate）、氯屈膦酸钠（Clodronate 骨膦），第二代双膦酸盐类药物帕米膦酸钠（Pamidronate 阿可达、博宁），大量的临床研究表明这类药物在改善乳腺癌、肺癌、前列腺癌骨转移和多发性骨髓瘤患者的疼痛、控制病情、预防骨转移的并发症和提高生存质量方面起了较好的作用。第一代双膦酸盐类药物不宜长期使用，现已逐渐被疗效更强、在骨矿化上无副作用的第二代双膦酸盐类药物所替代。第三代双膦酸盐类药物 Bondronat（Ibandronate 帮助力）在国外已上市，它能显著降低恶性肿瘤骨转移的高钙血症，降低尿钙的
24、吸收，并可增加骨矿密度，减少骨代谢紊乱。目前还可用于治疗绝经后妇女骨质疏松。更新一代的双膦酸盐类药物英卡膦酸二钠（Incardronate）国内正在进行临床研究。在双磷酸盐类药物的应用过程中应注意以下几个问题：（1 ）双磷酸盐类药物对肿瘤患者的总生存率没有影响，对证实有明确骨破坏的患者应用双磷酸盐类药物对减少由于骨转移引起并发症有一定好处。对影像学证实有溶骨性骨转移的患者推荐使用双磷酸盐是基于设计严谨的随机对照研究的结果。所有研究均未能发现改善生存。主要是减少骨骼并发症如病理性骨折、骨折或脊髓压迫症，高钙血症。在接受化疗的女性乳癌患者中，Hortobagyj 等选择了至少有一处有溶骨病变的 3
25、82 例患者，随机接受帕米磷酸钠 90mg，或静脉给予安慰剂，持续 2 小时，每月 1 次，共 12 个月。在出现第一次骨骼并发症的时间方面，帕米磷酸钠组优于安慰剂（中位时间分别为 13.1 月和7.0 月， P=0.005），发生任何骨骼并发症患者的比例（分别为 43%和 56% P=0.008）、疼痛程度改变（P=0.046 ）和体力状态评分（ P=0.027）等方面，帕米磷酸钠组疗效均优于安慰剂组。48% 的患者完成 1 年的研究性治疗后，继续随机接受治疗最多达 2 年。在总的骨骼并发症方面，帕米磷酸钠治疗组在 15、18、21 、24 月时一直维持疗效优势。首次出现骨骼并发症的时间也显
26、示了帕米磷酸钠组的优势（中位时间分别为 7.0 和 13.9 月，P0.001）。除了改善骨转移外，帕米磷酸钠不能延长生存。重要的是，长期用药未发现有预期之外的不良反应。两项随机分组研究证实了口服双磷酸盐治疗乳腺癌骨转移的价值。Patterson 等进行了随机、双盲、安慰剂对照的研究，观察口服氯磷酸钠 1600mg/d 与安慰剂对照治疗可评价的骨转移。不同时进行全身治疗。结果显示氯磷酸钠组疗效显著优于安慰剂组，在总的高钙血症发生事件（28/52 P0.01）、椎体骨折发生率（84/124 P0.025），椎体变形发生率（168/252 P0.001）等几方面，氯磷酸钠均显示出明显优势。Van
27、Holten-Verzantvoort 等进行了开放的随机分组研究，161 名骨转移患者随机口服帕米磷酸钠或对照药物。帕米磷酸钠的初始剂量为 600mg/d，但是由于发现入组的 81 名口服帕米磷酸钠的患者中，29 名出现消化道毒性反应，将其减量为 300 mg/d 。帕米磷酸钠治疗组高钙血症减少 65%，严重骨痛减少 30%，需要其它治疗（包括全身化疗和放疗）者减少 35%。两组中位生存期在 24 个月时基本相似。因此，美国 FDA 已批准帕米磷酸钠用于临床。（2 ）基于以上研究结果，美国临床肿瘤协会建议对经影象学检查证实有明确骨破坏的患者应用双磷酸盐类药物；对仅有骨扫描异常，而无影象学确诊
28、的骨破坏，或无局部疼痛的患者没有充分理由建议应用这类药物；对没有骨转移的患者，即使出现骨外其它器官的转移，也不应使用双磷酸盐类药物。对仅有骨扫描异常而无 X 线片、断层 X 线片、CT 或 MRI 证实有骨质破坏且无局部疼痛的患者，此类临床情况尚未经研究，并将是临床研究的新热点，目前不赞成使用双磷酸盐。Kanis 等在 133 例复发乳腺癌但无骨转移证据的患者中进行了随机、双盲、安慰剂对照的临床研究，计划疗程为 3 年。氯磷酸钠组与安慰剂组相比，尽管前者骨转移患者数少于对照组（15/19 ），但无统计学上的显著差异。Van HoltenVerzantvoort 等也对 124 例有高危因素（局
29、部晚期或骨外转移）而无骨转移的乳腺癌患者进行了口服帕米磷酸钠 300mg/d 与安慰剂对照的小样本研究，结果显示，出现第一次影像学证实骨转移的时间和转移数目方面，二组无明显差异。（3 ）双磷酸盐在辅助治疗方面作用的研究结果尚不一致。对于任何期别的非骨性病变，无论其将来出现骨转移的危险性有多高，目前均不推荐应用双磷酸盐。双磷酸盐在辅助治疗预防骨转移方面的研究很多，但结果却很不一致。部分研究证实双磷酸盐类药物对骨转移有预防作用，但有些研究却得出了相反的结果，因此双磷酸盐辅助性治疗的好处尚不能确定，同时疗程也不清楚。（4 ）可用于多发性骨髓瘤的治疗。口服双磷酸盐可作为骨质疏松症的治疗。（5 ）双磷酸
30、盐的应用还不能代替目前癌痛的标准治疗-止痛药物和局部放疗。由于在对照研究中发现双磷酸盐对疼痛有轻度控制作用，因此对于全身治疗或放疗后仍有疼痛的患者应用双磷酸盐类药物。3.不良反应双膦酸盐类药物有较好的耐受性，主要的副作用为体温增高、流感样症状、一过性疼痛、胃肠道反应、一过性肌病、关节病等，偶有注射部位的轻度反应。很少有患者因不良反应而中断治疗。未见到有长期的不良反应。对于多数有明确骨转移的癌症患者，双磷酸盐类药物可提供有意义的支持治疗。进一步的研究应明确何时开始和停止治疗的临床指征，用药的疗程，明确其作为辅助治疗在预防骨转移中的作用以及与其它方法综合治疗骨转移的应用。五.美斯那（Mesna ）
31、烷化剂异环磷酰胺（IFO）和环磷酰胺（CTX）在治疗多种恶性肿瘤中有重要作用，但是 IFO和大剂量的 CTX 会导致出血性膀胱炎的发生，因此这也成为这二种药物的剂量限制性毒性。IFO 和 CTX 出血性膀胱炎的发生率报道不一，随着药物剂量的增加发生率也也相应增高。Mesna 是特异性的尿路保护剂，它的应用显著减少了出血性膀胱炎的发生率。1.药理学Mesna（2-巯乙基磺酸钠）是一种硫醇成分，它的功能是磷酸异恶唑代谢物的局部解毒剂。口服或静脉应用 Mesna 后在血浆中迅速氧化为 Dimesna，仅有一小部分以生理活性形式保留在循环中。无论是 Mesna 还是 Dimesna 均有极强的亲水性，
32、因此它们能保留在血管中并很快被肾脏清除。Mesna 游离的磺酸基团可以直接与丙烯醛以及其它 4-羟基- Oxazaphophorine 代谢物等具有肾毒性的药物形成双重结合，生成稳定的无毒成分。由于尿路中 Mesna 的浓度远远高于血浆浓度，因此它可在尿路局部起到清除毒物的作用。Mesna这种仅局限于尿路中的作用意味着它既不保护 Oxazaphophorine 肾毒性以外的其它毒性，对其细胞毒性也没有干扰。I、II 期临床研究中，Mesna 在 70-100mg/kg 静脉滴注时无骨髓、肝、肾或中枢神经系统的毒性，但当剂量增大时患者会出现恶心和呕吐。口服应用后，Mesna 的生物利用度为 50
33、-75%，Mesna 在尿路中的浓度接近静脉应用同样剂量浓度的一半。Mesna 的终末相半衰期为 0.4 小时，Dimesna 的半衰期为 1.2 小时。静脉应用 Mesna 后，在 2-4 小时内大部分从尿中排出，但口服后 8 小时才能达到排泄高峰。2.临床应用（1 ）与 IFO 合用Mesna 可降低 IFO 导致的泌尿系毒性的发生率。有作者进行了一项随机分组、双盲、安慰剂对照的研究，91 例患者随机分为 2 组：45 例接受 Mesna（分别在第 0、4、8 小时静脉推注相当于 IFO 剂量 20%的 Mesna），46 例单用 IFO，二组的输液量均为 2 升。中- 重度血尿的发生率在 Mesna 组为 6.7%，而对照组为 32.6%（P=0.008）。减轻 IFO 泌尿系毒性耐
