1、耐药结核病的治疗,北京市结核病胸部肿瘤研究所 马玙,1990-2001年,我国涂阳肺结核患病率下降 50% 我国结核病死亡率下降 80% 提前5年实现了联合国千年发展目标,结核病发病率、患病率和死亡率趋势 （全球，1990-2012）,4,到2012年底，136个国家获得了耐药性的数据（占世卫组织194个成员国的70%）。,全球耐药结核病疫情,全球MDR-TB平均水平： 新病人：3.6% (2.1-5.1) 复治病人：20.2% (13.3-27.2) MDR中XDR的平均比例为9.6%(8.1-11%),中国（2007/08）新病人中MDR：5.7%复治病人中MDR：25.6%MDR病例中X
2、DR：8.4%,印度新病人中MDR：2.2%复治病人中MDR：15%,6,92个国家和地区报告了至少1例XDR-TB （截止2012年底）,全球MDR中XDR平均水平9.6% 中国 MDR病例中XDR：8.4%,结核病化学治疗是结核病的主要治疗方法，是治愈肺结核病人、减少传染源、控制结核病疫情的关键措施，成功的化学治疗可促进结核病疫情的好转：感染率、患病率，病死率均可显著下降。化学治疗是结核病预防控制的重要策略之一。,1944年SM问世，开始了真正意义上的结核病化学治疗 目前已有十余种抗结核药物 基于化学治疗在基础（细菌学、药效学、药物动力学、耐药相关基因等分子生物学等研究）和临床研究的进步确
3、立了 早期、联合、规律、全程、适量的化学治疗原则确立了 异烟肼（H）、利福平（R）、吡嗪酰胺为短程化疗（6-9个月）的核心药物确立了 含强化期和继续期的全程治疗确立了 化疗期间具有延缓生长期作用的药物可采用间歇治疗确立了 DOTS是保证化学治疗成功的最有效的策略,初治涂阳肺结核 2HRZE/4HR 2HRZE/4HR3 2HRZE3/4HR3 9HRE或9HL2E治愈率 85%90%，复发率 2%-3% 复治肺结核2HRZES/1 HRZE/5HRE治愈率可达70%左右复治肺结核病例中，MDR-TB 20.2%（全球）25.6%（我国）,结核病化疗存在的问题：,1. 原发性耐药 我国2007-
4、2008调查初治涂阳肺结核任一 耐药率35.2%，全球为17% 2. 获得性耐药 复治涂阳肺结核任一耐药率55.2%，全球 为35.0% 3. 疗程长（6-9个月），患者依从性差，尤其流动人口 4. 药物不良反应率高（12.62%），肝损害率（11.90%） 治疗失败及/或复发患者反复复治MDR-TBXDR-TB，乃至广泛耐药结核病，成为难治的疾病 HIV/TB双重感染 非AIDS免疫缺陷病（免疫抑制剂长期使用、老年、糖尿病等）,MDR-TB治疗存在问题,疗程长达18-24月(9-30月)、药物 品种多 近期疗效 50%、60% 耐受性差、不良反应发生率高 复发率高（治疗后空洞闭合率30%左右
5、） 是原发耐多药结核病的传染源 有些患者在现有的药物中可选用的敏感药物不足以组成合理治疗方案，“捉襟见肘” MDR-TB病例中还可能包含pre-XDR-TB,Zhang Y, et al,PZA敏感试验由于技术方面的问题较少进行 MDR-TB患者中，区分ZS-MDR-TB和ZR-MDR-TB 采用分子生物学技术：DNA测序（pncA, gyrA, rrs, etc）快速检测PZA、FQs、AGs的敏感性Emerg Microbes Infect2012,1，e5,谷蕴婷（黄海荣），等,DR-TB、MDR-TB、XDR-TB 治疗的研究途径,研究开发新抗结核药物 原有药物的修饰 新方案的研究 原
6、有药物剂量的调整 非抗结核药物的抗结核活性的探索原有药物新用途的开发 药物外排泵抑制剂的研究 治疗性疫苗 介入治疗、外科治疗,一 研究中的抗结核新药,二 已有药物化学结构的修饰,LZD AZD 5847、Radezolid、 Sutezolid、 Tedizolid等SQ109 SQ609、SQ 641CFZ TB1-166PA-824 Delamanid、TBA-354,三 从新药到新方案的研究,2010.11 TB Alliance、关键途径研究所、比尔与梅琳达盖茨基金会启动了第一个药物组合方案（PA-824、莫西沙星、吡嗪酰胺组成， NC001）正式开始进行临床试验,新方案研究,Zuml
7、a AI, et al现已有包括 21项 药物敏感病例及 6项耐药病例的新方案研究 共包括含新药方案及已有药物剂量调整方案Lancet Infect Dis 2014,14:327-40,Jindani A, et al 初治涂阳肺结核,2HRZE/4HR、2MRZE/2M2L2(900mg)、2MRZE/4M1L1(1200mg) 非劣效性比较（Non-inferiority）,Gillespie SH, et al,Merle CS, et al,含Bedaquilline 的最佳化方案(MDR-TB)研究含Delamanid 的最佳化方案(MDR-TB)研究含Pretomanid-MOF
8、X-PZA方案的研究,Bedaquiline（TMC 207),M.tb ATP合酶抑制剂(ATP合酶是M.tb ATP合成的关键酶) 经P450-CYP3A4氧化代谢 半衰期173小时(适宜间歇治疗)，强有力的抗菌活性开始于治疗的第四天后 MIC 0.002-0.06ug/mlMIC50 0.03ug/ml 对敏感及耐药M.tb均有杀菌活性，与INH、RPF相当 对多数慢生长NTM有效(M.xenopi，M.shimoide耐药) 耐药相关基因 atp E：点突变或缺失。转录基因阻抑物(Rv0678)也与之相关,Rustomjee R, et al,75例涂(+)肺结核未治患者，随机分组每日
9、接受BDQ 25mg、100mg、400mg、RPF600mg或INH 300mg 共7天,Diacon AH, et al,68例S+肺结核患者第1天分别接受200mg.400mg.500mg.700mg；第2天100mg.300mg.400mg.500mg负荷量后，继而为每日100mg.200mg.300mg.400mg，检测14天EBA,Discon AH, et al,Diacon AH, et al,47例新诊MDR-TB,Diacon AH, et al,南非新诊MDR-TB患者(85%患者为空洞性肺结核)BDQ+BR(23) (400mg/日)8周、200mg/日 TIW24周，
10、Placebo+BR（24）,Diacon A H, et al,160例S+新诊MDR-TB患者分别接受 BDQ400mg/日2周和BR，200mg TIW22W+BR,Kurbatova EV,et al,总结分析9个国家MDR-TB 1254例的治疗结果：75.9%（952例）对FQs和二线注射药无耐药者采用孟加拉Van Deun方案；24.1%（302例）对FQs和二线注射药耐药则采用含BDQ方案； 9月方案组DST：敏感药物的中位数为5种； BDQ组DST： 敏感药物中位数为3种，其中26%2种。 总治疗成功率 9月方案 66.1% (国家间差异：90%-50%)含BDQ方案 39.
11、9% (国家间差异：90%-10%) 附：Estonia(24),Latvia(89), Peru(194), Philippine (386), Rusia (96), South Africa(281), South Korea(96)，Thailand, Taiwan Emerg Infect Dis2015,21(6):977-83,Field SK BDQ临床应用面临的挑战,QTc间期延长 与具有肝细胞色素P450 CYP 3A4诱导及抑制作用的利福类及抗逆转录病毒制剂（依托那韦，沙奎那韦）的相互作用 用药不当可产生耐BDQ Mtb菌株Ther Adv in Chronic Dis2
12、015,6(4):170-184,Blair H A, et al,Delamanid(OPC67683) 新的硝基-二氮-咪唑并噁唑药物 甲硝哒唑的衍生物 抑制分枝菌酸的合成 对敏感和耐药M.tb均具有体内外抗菌活性 MIC 0.006-0.012ug/ml MIC90 0.006-0.024ug/ml 对RFP、INH、EMB或SM未证明有拮抗作用,Blair H A, et al,Delamanid(OPC67683) FIC指数试验与上述药物有协同或部分协同作用 小鼠模型：降低95%CFU 的剂量(mg/kg)DLM RFP INH EMB SM PZA0.625 3.5 5.0 16
13、0 40 160 半衰期 30-38h 进食后生物利用度可提高2.7倍 耐药相关基因：分枝杆菌F420基因 (RV3547，fgd， FbiA,fbi B fbi C)Drugs 2015,75：91-100,Gupta R, et al,Otsutka Pharmaceutical Development &Commercialization,Diacon A H, et al,S+肺结核48例随机分组，分别每日接受Delamanid 100mg、200mg、300mg、400mg 14天，观察其EBA,Gler MT, et al(Trial 204),481例MDR-TB(几乎均为HIV
14、-)(2008-2010) 2个月DLM(Delamanid)+OBR,Skripconoka V, et al(Trial 208),Trial 204的延长观察(2009-2011),DLM+OBR 治疗56例XDR-TB患者 24个月长程观察的结局,DLM临床应用面临的挑战,QTc间期延长 口服吸收较差（约25-47%），需一日二次服药，与食物同服尤其是高脂饮食可提高2.7倍(蛋白结合率97%)。而新一代的TBA-354有较高的生物利用度 DLM单药治疗可迅速产生耐DLM-Mtb菌株,至今尚无Bedaquilline 与 delamanid的比较研究至今也无Bedaquliilin an
15、d delamanid 联合应用的研究两者联合对心脏安全性的研究将可能与2017年上半年获得结果,目标：全新方案的研究,Gumbo, T & Jayaram RS: RFP的抗MTB活性是浓度依赖性的根据RFP的杀菌活性与AUC的密切相关Gumbo等： RFP抗菌后效应也与Cmax/MIC相关Mehta JBH, et al 低血浆RFP浓度与疗效延缓、治疗失败、耐药性产生相关,四 药物剂量的调整,DiaconA. et al,EBA EBA(RFP 20mg/kg) (RFP 10mg/kg)0.439 log10 CFU/ml痰 0.221 log10 CFU/ml痰Antimicrob
16、Agents Chemother2007,51:2994-6,Boeree M. et al,RFP 35mg/kg 14天治疗MRSA感染是安全的，可耐受的20th conference on Retroviruses and Opportunistic Infection Atlanta USA,2013,Long MW, et al,U.S.PHS观察822例新诊肺结核：,Ruslami R, et al（印尼）,Goutelle S, et al,34例无结核病志愿者进行血浆、上皮衬液、肺泡细胞RFP浓度检测，（RFP600mg/日5天，最后服药后2hr、4hr取血及4hr的BALAn
17、timicrob Agents Chemother2009,53(7):2974-81,WHO (2011),LVFX 750mg/日LVFX1000mg/日 MOFX 400mg/日,Braum JI, et al,LVFX有效浓度范围 8-12ug/mlCurry National TB Center and California Dept of Public Health2008.2:49-66,王庆枫，等:,五 非抗结核药物新用途的开发,LZD (Linezolid) MIC 0.125-1.0mg/L 对敏感、耐药株具有同等抗菌活性 对快速增殖、静止期菌群具有同等抗菌活性 与其他抗结
18、核药物无交叉耐药39例MDR-TB及XDR-TB LZD 600mg/日+MDR-TB方案 76天痰菌阴转,LZD剂量问题：,LZD 600mg 2/日 LZD 600mg 1/日 LZD 300mg 1/日 LZD 800mg 1/日（XDR-TB）,Dietze R, et al,30例初诊涂(+)肺结核分为3组,Koh WJ, et al,Intractable MDR/XDR-TB 24例接受 LZD 300mg/天，中位时间 359天 17例(71%) 接受含LZD 300mg/天方案，中位时间289天 7例(29%) 接受含LZD 600mg/天方案，中位时间104天(继而300m
19、g/天，348天)末梢神经炎 4例白细胞减少 1例6/7改为 300mg/日后可维持治疗 痰菌阴转 中位时间 89天J Antimicrob chemother 2009,64(2):388-91,Xu HB, et al,回顾分析2007-2010年MDR-TB 151例者中， 18例接受含LZD方案治疗（MDR 3例，XDR 15例） 痰培阴转中位时间 7周 18例中 治疗成功 9例疗效不佳 6例复发 3例Int J Tuberc Lung Dis2012,16(3):358-63,Cox H, et al,Tang S, et al,XDR-TB 65例 LZD治疗的前瞻性、多中心、随机
20、对照研究。 LZD 600mg 2/日 4-6周，继而 300-600mg/日,Lee M, et al,XDR-TB 即刻开始LZD者 4个月痰培阴转 79%（15/19） P=0.001 延迟LZD者 35%（7/20）LZD治疗6个月： 87%（34/39）痰培阴转 结束治疗1年后 79%（27/34）痰培阴转（3例失访，4例失败）接受LZD治疗者中11%（4/38）产生获得性耐药NEJM 2015,JUL 16,Alffenaar JW , et al,氯法齐明（氯苯吩嗪，Clofazimine）,抗麻风药 高度亲脂性 ：药物吸收后主要沉积于脂肪组织和吞噬细胞系统内 ，半衰期 10天，
21、具有抗分枝杆菌和抗炎活性 对增殖期与非增殖期 M.tb均具有抗菌活性 对巨噬细胞内M.tb有较强的抗菌活性 对已有抗结核药物无交叉耐药,Van Deun A, et al,206例MDR-TB治疗结果：4 GACFZ EMB PZA PTO KM H-high/ 5GA CFZ EMB PZA无复发治愈率 87.9%Am J Respir Crit Care Med2010,182(5):684-92,碳青霉烯类,Chambers HF,et al MDR-TB 10例Imipenem 1.0 静点 Bid (静点1-2小时)联合一、二线抗结核药物 4-9个月8例痰培养阴转 有效者中痰菌减少：
22、 0.35 log10 CFU/ml/W 7例停止治疗后痰菌培养仍阴性Antimicrob Agents Chemother2005,49:2816-21,Cuffini AM，et al,Meropenem细胞外浓度 0.125-1.0mg/L时细胞内/外浓度比值=3-12 Meropenem可进入人类巨噬细胞杀伤胞内金葡菌J Antimicrob Chemother1993,32(5):695-703,Hugonnet JE,et al,XDR-TB13株,Dauby N, et al,成功治疗 1 例14岁女性 XDR-TB患者方案：Meropenem/Amoxicillin/Clavu
23、lanate/LZD/ CPM.CLA.PAS.CS退热（4w）、涂(-)(8w)、培(-)(11w)胸CT病变好转(7w)Pediat Infect Dis2011,30(9):812-3,England K,et al,Tsenova L, et al(2005)各种碳青霉烯类抗生素-棒酸复合剂(faropenem、doripenem、ertapenem、meropenem、imipenem)H37Rv及北京株MICS 0.23-0.84 MMBC99S 0.9-3.3 M H37Rv感染的J774A1巨噬细胞暴露 Imipenem+CLV或Meropenem+CLV 6天后J774A1细
24、胞内细菌数降低2 log10 小鼠肺脾组织CFU显著降低Antimicrob Agents Chemother 2012,56:3384-7,Payen MC,et al,XDR-TB 6例 含美平-棒酸的联合抢救性方案 (HIV(+)1例，丙肝1例) 美平 2.0静点 tid (住院期)2.0静点 bid(持续期) Amox/CLv(500mg/125mg) bid及LZD,FQS etc 治疗8-20周 5例培养阴转 8-25月随访无复发Int J Tuberc Lung Dis2012,16(4):558-60,De Lorenzo S, et al,MDR/XDR-TB 98例 WHO
25、二线治疗方案3月后治疗组 + LZD（300-1200mg/日）+Mero-Clv（3.0/日）对照组 +LZD（300-1200mg/日）,内酰胺类,Hugonnet JE, et al Mtb对内酰胺类抗生素不敏感的关键因素是Mtb染色体编码的Ambler Class A内酰胺酶：Bla C Bla C内酰胺酶是ESBL（超广谱内酰胺酶），具有高水平青霉素酶、头孢菌素酶和碳青霉烯类酶的活性 Bla C的缺失或被抑制可增加其对Mtb的敏感性,内酰胺酶抑制剂 Sulbactam 竞争性抑制酶 nitrocefin （头孢硝噻吩） 可逆转其抑制作用 Tazobactam 是时间性抑制酶，可由共价
26、酰基酶水 解而恢复其活性 Clavulanic acid 与内酰胺酶迅速结合呈无活性状 态，不可逆的抑制Mtb的内酰胺酶 Biochemistry 2007,46(43):11998-2004,Cynamon MH, et al,Mtb 15株amoxillin MIC8ug/ml 可抑制 4/15 amox 4ug/ml /clavulanate 2ug/ml 可抑制 14/15Antimicrob Agents Chemother1983,24(3):429-31,Chambers HF，et al,肺结核患者分别接受INH,OFLX及Amoxicillin/clavulanate 7天,
27、磺胺类,Forgacs P,et al81岁 男性 ， 3年前主动脉瓣置换术（猪）入院前曾接受强的松60-20mg/日因发热而入院 wbc 4.5-7.9109/L，中性粒细胞86%-95%、痰AFB(-)，胸片示双肺陈旧结核，右上肺结节性浸润，右下肺片状浸润，经各种抗感染治疗无效，怀疑诺卡氏菌肺病，试用SMX/TMP静点(5400mg/1050mg/日)，2周半退热。开胸活检证明为肺结核。,还发现：43/44株Mtb（含MDR-TB4株）对SMX19ug/ml/TMP1ug/ml（敏感）Antimicrob Agents Chemother2009,53(11):4789-93,Morcil
28、lo N,et al(Argentine,1994)175株Mtb：75%可被SMX/TMP(40ug/2 ug/ml)抑制Wallace RJ et al（1986）90%Mtb对SMX8ug/ml 敏感,Huang TS,et al,收集了台湾地区12年的Mtb 117株 (含敏感株28；MDR52；混合DR36，XDR 1) 117株对TMP8mg/L 耐药 SMX MIC80( 9.5mg/L)可抑制109/117株的生长SXT MIC80( 9.5mg/L ) 可抑制110/117株的生长敏感、耐多药及混合耐药株间无差异1:19（TMP/SMX)无相加或协同作用J Antimicro
29、b Chemother 2012,67:633-7,Vilcheze C, et al,Cohen-Bacrie,et al(2011),TMP-SMX(960mg/4.8g/日）后血清 TMP 4.4ug/mlSMX 81.5ug/ml R-耐药菌株INH或RFP 暴露 7-14天后 CFU 无变化+TMP/SMX 暴露21天 CFU 4-5 log10Antimicrob Agents Chemother 2012,23 July,吩噻嗪类 Amaral L, et al,1959年 Phenothiazine (抗蠕虫药)有抗分枝杆菌活性氯丙嗪、硫利达嗪（Thioridazine）均属吩
30、噻嗪类，属抗精神病药，这些药均能抑制耐SM、RFP、INH、EMB及/或PZA的Mtb临床分离株的呼吸 1992年 Cowle等报告氯丙嗪可抑制被巨噬细胞吞噬的Mtb生长。 氯丙嗪及硫利达嗪对33株耐药Mtb的MIC各为 4-32mg/L 和 8-32mg/L 可抑制MDR-TB的呼吸2mg/L氯丙嗪抑制14CO2的产生32mg/L氯丙嗪则全部抑制20/22株14CO2的产生32mg/L硫利达嗪可抑制MDR株13/13株14CO2的产生 精神病治疗剂量可达血清浓度0.5-1.0mg/LJ Antimicrob Chemother1996,38(6):1049-53,Thioridazine(硫
31、利达嗪,TDZ),对分枝杆菌的作用机制： 抑制型NADH脱氢酶; 抑制琥珀酸脱氢酶; 调节分枝杆菌钙的代谢; 干扰分枝杆菌低O2环境下的有氧呼吸； 抑制Mtb药物外排泵作用。,Ingren J, et al,Martins M, et al(葡萄牙),BALB/C小鼠腹腔感染H37Rv 106CFU后30天后开始不同剂量TDZ治疗(0.05-0.5mg/日)0.5mg/日治疗1月 肺组织CFU0.5mg/日治疗300天，M.tb仍存在，但较对照组CFU明显降低 (1106 110-2)In VIVO 2007,21(5):771-5,van Soolingen D, et al,BALB/c
32、小鼠感染Mtb(敏感与MDR)后，每日口服TDZ 32mg及70mg/kg并标准一线治疗：肺组织CFU(敏感与MDR)显著减少在小鼠药物敏感结核病 TDZ与HRZ有明显的协同作用PLoS One 2010,5(9):piie 12640,Abbate E, et al(Argentina),XDR-TB 12例TDZ治疗后10例治愈Revista Argentina deMedicina Respiratoria2007,1:19-25,Amaral L, et al,印度孟买 Hinduja 医院接受二线抗结核治疗1年痰菌仍阳性的XDR-TB 10例接受TDZ治疗（75mg/日）6周咳嗽消失
33、、退热、体重恢复Inter J Antimicrob Agents2010,35:524-6,硝基咪唑类 Desai CR, et al,137例重度肺结核患者随机分组接受 metronidazole(400mg 3/日)或安慰剂2个月（单盲）同时接受SM 0.75/日 INH 0.3/日 RFP 0.45/日,Wayne LG, et al,Metronidazole 是冬眠菌的杀菌剂Antimicrob Agents Chemother1994,38:2054-8,Brooks JV, et al,C57BL/6小鼠M.tb雾化吸入感染后80-100天的慢性结核病予以MTZ 15mg/kg
34、/日，细菌负荷量减少Antimicrob Agents Chemother1999,43:1285-8,Lin PL,et al,低剂量(25CFU)感染猕猴6-8月形成LTBI分别接受2HR、2MTZ或6H，继而以抗TNF-Ab治疗5周，诱发LTBI“复燃”解剖发现：宏观病理学、细菌学及播散三方面的评估：6H可以有效的防止Adalimumab导致的“复燃”，4/5达到灭菌状态 2HR及2MTZ有效，各有2/7、2/10达到灭菌状态Proc Natl Acad Sci USA2012,23 JUL,附：可引起QT间期延长的药物,硫利达嗪 莫西沙星等FQs 利奈唑胺（较少见） Bedaquili
35、ne(TMC-207) Delamanid 三唑类抗真菌药(伏立康唑、伊曲康唑),六 药物外排泵抑制剂的研究,胡志东，等,外排泵是指可将细胞内物质排出胞外的转运蛋白。Cole等运用基因组学方法预测Mtb有Rv0783、Rv0948、Rv1145等20个外排泵蛋白：,分枝杆菌药物外排泵系统（Efflux pump system） Zhang等 pnc APZA POA(M.tb同位素标记的POA积聚）,pnc APZA POA(NTM的药物泵活跃、泵出POA）Zhang等 利血平为POA外排泵的有效抑制剂M.tb对PZA敏感性可提高3倍,M.tb与RFP, OFLX接触可诱导TAP（RV1258
36、C）表达M.smeg TAP的表达可导致对SM的MIC增高4-8倍Rv1258C敲除后则提高敏感性药物外排泵抑制剂：异搏定 Verapamil利血平 ReserpineCCCP Carbony-cyanide m-chloropheny -hydrezone (特异药物泵的抑制剂）Ouabain(毒毛花甙G）,邝小佳等，（2008）广州胸科医院,42株耐药结核分枝杆菌临床分离株利血平对DR-TB株无抑菌作用利血平可使CPFX-R株复敏（6/6）利血平使RFP-R株复敏只有2株（2/14）RFP & CPFX-R （22/22）,逢宇,等（2012）,单耐RFP23株rpo B突变率 69.6%
37、(16/23)无rpo B突变的7株20个不同药物外排泵基因的表达显示 Rv 2936、Rv.783可能为RFP-R相关的药物 外排泵基因中国防痨2012,34:275-9,七 植物类药物的抗结核活性及其他,Lu J, et al,通过感染MDR-TB菌株大鼠模型的研究发现：猫爪草（Radix Ranunculi Ternati）苦参（Radix Sophorae Flavescentis）夏枯草（Prunella Vulgaris L）狼毒（Stellera chammaejasme L）四种中药的提取物能通过上调基因转录水平，增强大鼠的细胞介导的免疫功能 RT-PCR检测结果：IFN、IL
38、-12、mRNA水平显著增高IL-4、IL-10、 mRNA水平显著降低Mol Med Rep 2013,8(1):227-32,Bukhari SN, et al(马来西亚),姜黄素（Curcumin）已有多种修饰的类似物,其中，Chalcone 衍生物（查尔酮，苯基苯乙烯酮）具有抗结核活性：12.5ug/ml时可具有90-92%的抑菌作用Med Chem 2013,9(7):897-903,Changtam C, et al （泰国）,姜黄素的修饰类似物 具有强抗MDR-TB的活性 Isoxazole （MIC为0.09ug/ml） ： 高于姜黄素 1131倍高于KM 18倍高于INH 2
39、倍 Compound 53 抗MDR-TB临床株MIC 0.195-3.125ug/mlEur J Med Chem2010,45(10):4446-57,Agrawal DK, et al(印度),从Curcuma longa 分离的类似物具有抗H37Rv活性 Demethoxy curcumin MIC 200ug/ml Compound 6 MIC 7.8ug/mlPlanta Med2008,74(15):1828-31,Silin DS, et al(UK),综述了Amyxin、Amizon、Anandin Immunoxel(Dzherelo) 等草药提取物均为IFN的诱导剂Cur
40、r Pharm Des2009,15(11):1238-47,Nikolaeva LG, et al (Ukraine),观察了HIV(+)/活动性肺结核患者60例。进行分组治疗过程中6个月细胞因子的变化,Arjanova OV, et al（Ukraine）,HIV(+)/活动性肺结核 40例 (ATT组和ATT+ Dzherelo）,Zaitzeva SI，et al(Ukraine),Botov DA, et al (Ukraine),V5原是治疗乙肝、丙肝的疫苗，是从病毒(+)的乙肝丙肝患者血液中分离、加工、热灭活的口服制剂 V5免疫治疗34例肺结核患者（初治18例、复发6例、 MDR
41、-TB10例）进行b临床试验 ATT+V5组（24） ATT组（10例） 痰涂阴转 78.3% 0 p=0.00987.5%(MDR) P=0.6261.5%(初治)J Immune Based Ther Vaccines2011,9:3,Arjanova OV, et al(Ukraine),V5治疗复治、MDR-TB或HIV/TB患者55例，ATT+V5含初治者1例，ATT组含3例,八 结核病的免疫治疗,九 结核病的介入治疗与外科治疗,结语,结核病疫情的控制需要流行病学、基础医学和临床医学三方面的通力合作进行全方位、深层次的研究 临床医学需要在流行病学宏观控制原则的指导下，基础医学从细菌学、免疫学、分子生物学、药物学等多方面的开发研究、提供更多、更新的理论、技术等多方面的支撑，才能大踏步前进。,Thank you,
