1、狼疮性肾炎诊治进展,系统性红斑狼疮定义：,系统性红斑狼疮（SLE）是自身免疫介导的，以免疫性炎症为突出表现的弥漫性结缔组织病。血清中出现以抗核抗体为代表的多种自身抗体和多系统受累是SLE的两个主要临床特征。,狼疮性肾炎,系统性红斑狼疮（ SLE） 的肾损害因肾小球免疫复合物沉积，从而导致肾实质炎性损伤，即狼疮性肾炎（ LN） 。LN高达60-86%；SLE5年、10年生存率分别95%、92%；LN10年生存率88%；LN是SLE预后不良的主要危险因数。,ACR之LN诊断标准：,即蛋白尿持续 0. 5 g/d 或大于（ + + + ），和（ 或） 细胞管型包括红细胞管型、血红蛋白管型、颗粒管型、
2、管状管型或混合管型。有研究推荐:单次尿蛋白肌酐比50 mg/mmol 可以替代 24 h 尿蛋白定量； “活动性尿沉渣”（ 除外感染 5 RBC/HP;5 个WBC/HP ）可以替代细胞管型。LN 最佳标准仍是肾组织活检证实的免疫复合物介导的肾小球肾炎.,评估LN病情：,肾活检尿沉渣分析蛋白尿肾功能免疫学检查（抗ds-DNA、C3）,综合分析,摘自Ann Rheum Dispublished online 5 Jul 2007,ACR肾脏活组织检查指征:,凡临床有活动性 LN 证据的初治患者，若无明确禁忌，均应进行肾脏病理检查。尤其以下几种情况更应行肾脏活组织检查： 无明显诱因（如败血症、低容
3、量、药物等） 的血肌酐升高；24 h尿蛋白定量 1. 0 g；连续 2 次以上尿蛋白0.5g/d，合并血尿（5 红细胞/HP） 或细胞管型（推荐等级 C 级：专家共识） 。,EULAR肾脏活组织检查指征:,临床表现、血清学及实验室检查可能无法准确预测肾脏组织学特点，LN 肾脏穿刺 指征应放宽，所有肾脏受累的征象，尤其是反复24 h 尿蛋白0. 5 g，以及肾小球源性血尿和（ 或） 细胞管型等，都可以成为肾脏穿刺的指征,LN病理,狼疮肾炎（LN）病理分型狼疮肾炎作为SLE的一项主要表现，其病理变化、临床特征、治疗措施与预后都反映了SLE总体的变化与转归。WHO在1974年、1982年、1995年
4、三次修定了狼疮肾炎病理分型标准2003年国际肾脏病学会肾脏病理学会 (ISN/RPS)又作了第四次修定。被 ACR 和EULAR 一致推荐使用。,国际肾脏病学会/肾脏病理学会 （ ISN/RPS） 2003 年狼疮肾炎分类标准,分型名称 特点型轻微系膜型狼疮肾炎: 光镜正常，免疫荧光见系膜轻微免疫复合物沉积。型系膜增殖型狼疮肾炎: 光镜系膜细胞增殖，基质增多，免疫 荧光见免疫复合物沉积限于系膜区。型局灶增殖型狼疮肾炎: 内皮细胞增殖，免疫复合物沉积于内皮下， 50% 肾小球受累。（ A） ： 活动性损害； （ AC） ： 活动（ focal LN）性及慢性损害； （ C） ： 慢性损害。型 弥
5、漫增殖型狼疮肾炎: 内皮细胞增殖，免疫复合物沉积于内皮下，50% 肾小球受累，分为弥漫节段性（ IV-S） 或弥漫小球性（ diffuse LN）（ -G） LN。（ A） ： 活动性损害； （ AC） ： 活动性及慢性损害； （ C） ： 慢性损害。型膜型狼疮肾炎 :肾小球毛细血管袢基底膜增厚，免疫复合物 上皮细胞下沉积。型硬化型狼疮肾炎: 90% 以上肾小球硬化，无活动性病变。,.,.,狼疮肾炎病理的活动和慢性指标,活动指标 细胞增殖性病变, 核碎裂/纤维素样坏死, 透明性沉积, 细胞性新月体, 线圈样损害, 间质炎症慢性指标 肾小球硬化, 纤维性新月体, 间质纤维化, 肾小管萎缩Indi
6、cators are scored on a scale of 0 to 3,with necrosis, karyorrhexis, and cellular crescents weighted two times. The maximum of activity is 24, and the maximum of chronicity is 12.,诊断,ARA：1971年制定，1982年修订，1997年修订， 2009年修订（SLICC）；中国：1982年提出，1987年修订；日本：厚生省、大藤；英国医学研究会标准；WHO分类标准；Dubois标准；Stevens标准；Ropes标准；
7、,SLICC对美国风湿病学会SLE分类标准的修订（2009）,1. 肾活检证实为狼疮肾炎且ANA（+）或抗dsDNA（+）2. 满足四条标准，包括至少一条临床标准和至少一条免疫学标准,治疗,目标为长期保护肾脏功能，预防疾病复发，避免治疗相关的损害，改善生活质量，提高生存率。 完全缓解，即尿蛋白肌酐比 50 mg/mmol（ 尿蛋白 0. 5 g/d） ，且肾功能正常或接近正常（GFR 在正常范围 10% 以内） 。部分缓解定义为蛋白尿降低50%和肾功能正常或接近正常。治疗目标最好在治疗开始后 6 个月内达到，最迟不能超过 12 个月。,系统性治疗1,硫酸羟氯奎：有助于降低其慢性肾损害，减少其慢
8、性进行性肾损害，作为背景治疗。2011 年国际改善肾脏病预后组织（KDIGO） 颁布的LN诊疗指南中首次推荐 2012年ACR2014年3月 HCQ治疗风湿性疾病中国专家共识：在无禁忌症情况下，可长期使用；2014年6月SLE国际工作小组推荐意见：不论其他治疗与否，均应重视HCQ/CQ的使用（2B 9.35）免疫机制：干扰抗原提呈细胞；抑制细胞因子产生(IL-2,6,TNF-,-IFN)；抑制NK活性及免疫球蛋白产生。非免疫机制：光滤过作用，吸收紫外线，参与黑色素代谢；抗感染作用；抗血小板、高血脂作用。,系统性治疗2,ACEI/ARB:合并蛋白尿尿蛋白/肌酐（ UPCR） 50 mg/mmol
9、BP130/80mmHgLDL-c25.9mmol /l加用他汀类抗磷脂抗体阳性的患者建议使用阿司匹林关注生育问题,治疗策略,ACR 称为诱导缓解和维持缓解； EULAR 则命名为初始治疗和后续治疗。诱导治疗的目的是短期内快速抑制活跃的免疫反应。,LN治疗：型和型 LN,ACR 推荐型和型 LN 患者一般不需要免疫抑制剂治疗（ C 级） 。 EULAR 认为尿蛋白 1 g/d 的型LN 患者若存在肾小球源性血尿，可单用低到中剂量激素（ 泼尼松 0. 25 0. 5 mgkg d ）或联合应用硫唑嘌呤（ azatharaprine，AZA） 1 2 mgkg d 。对于出现电镜足细胞病（ 微小病
10、变） 或间质性肾炎的型 LN 患者，也可考虑单用糖皮质激素或与免疫抑制剂联合治疗。,型和型 LN,新的欧洲肾脏和透析协会（ EDTA） 指南 ：型 LN 患者经 RAAS阻断剂治疗后 24 h 尿蛋白仍持续 1 g 特别是合并血尿时，可用低到中等剂量的糖皮质激素泼尼松 0. 25 0. 5 mg/（ kgd） 单独或联合硫唑嘌呤（ AZA1 2 mg/（ kgd）治疗,型和型 LN,ACR 推荐所有型和型 LN 的诱导缓解期均可予 0. 5 1 g/d 的大剂量激素冲击治疗 3 d，之后行序贯泼尼松0. 5 1 mgkgd治疗，几周后逐渐减量至 最 小 有 效 维 持 量。,ACR,NIH方案
11、：环 磷 酰 胺（ cyclophosphamide，CTX） 治疗，CTX 剂量可采用 500 1 000 mgm2 体表面积，1 次月静脉输注，共6 个月； 或500 mg，每2 周 1 次静脉输注，共 12 次 。霉酚酸酯（ mycophenolatemofetil，MMF） 使用剂量则根据人种不同进行选择，2 3 g/d 口服（ 亚洲人剂量为 2gd） ，治疗 6 个月。6 个月后评估疗效，如病情改善，则可改为 MMF 1 2 g/d 或 AZA 2 mgkg d 维持治疗。,ACR,如病情未改善，则可行第 2 轮大剂量激素冲击治疗、重新序贯和减量，同时将 CTX 及 MMF 方案互换
12、，剂量同上，再治疗 6 个月； 如仍未缓解，可考虑应用利妥昔（ 抗 CD20） 单抗、贝利单抗（ belimumab，anti-BLySBAFF） 或钙调磷酸酶抑制剂（ 如环孢素 A 或他克莫司等） 等二线治疗方案。,型和型 LN EULAR 建议:,甲泼尼龙 500 750 mg/d 治疗 3 d，之后序贯泼尼松0. 5 mgkgd 共4 周，在之后的4 6 个月期间，将激素用量减至10 mg/d 维持。部分严重的肾病或肾外狼疮序贯剂量可提高至 0. 7 1 mgkg d ，前 3 个月治疗无改善者推荐再次激素冲击治疗。,EULAR 建议,MMF 的推荐剂量为 3 g/d；欧洲方案： CTX
13、 则采取小剂量用法（ 每2 周 500 mg 静脉输注 1 次）在部分有不良预后因素（ 如急性肾功能恶化，病理提示有严重细胞性新月体及纤维素样坏死等） 的患者，可加大 CTX 使用剂量，如静脉用 0. 75 1 g/m2 体表面积共 6 个月或口服 2 2. 5 mgkg d 共 3 个月。 如无上述预后不良因素，AZA 2 mgkg d 也可用于有 MMF 和 CTX 禁忌的患者作为初始治疗，但复发率往往更高。,EULAR 建议,经初始治疗 6 个月如患者病情改善，则进入后续治疗阶段可改为 MMF 2 g/d 或 AZA 2 mg/kg/d 联合小剂量泼尼松 5 7. 5 mg/d 治疗，维
14、持至少 3 年。(SLE国际工作小组推荐意见一致)初始治疗无改善者，可将 MMF 和 CTX 方案互换，或直接给予利妥昔单抗。EULAR 还指出:MMF 对非洲裔患者更加有效，且可以用于 GFR 30 ml（ min1. 73 m2） 的患者。,型 LN,2011 年国际改善肾脏病预后组织指南推荐： 对该类患者进行纠正蛋白尿及抗高血压药物治疗，仅在出现狼疮肾外表现时使用糖皮质激素和免疫抑制剂治疗（ 1B） 。 对于合并型或型的型 LN，治疗推荐与单纯的型或型一致。 对于单纯的型 LN，ACR 和 EULAR 一致认为诱导缓解治疗首选 MMF（ 2 3 g/d） + 泼尼松（ 0. 5 mgkg
15、 d ） ，6 个月后如改善则改用 MMF 1 2 g/d 或AZA 2 mgkg d 维持治疗，如无改善改用 CTX钙调磷酸酶抑制剂或利妥昔单抗。,型 LN,以替代治疗为主，不推荐积极应用激素和免疫抑制剂治疗，激素和免疫抑制剂依照患者其他脏器受累情况使用 ;EULAR 指南中提及了替代治疗方式的选择： 仍在使用免疫抑制剂的患者尽量避免腹膜透析以避免增加感染发生率.,维持LN缓解是降低ESRD的关键1,低剂量CTX组与大剂量CTX组均可诱导缓解，但低剂量CTX组复发率高于大剂量组65例型和型（伴或不伴V型） LN使用MMF平均91.9月分析：使用超过2年5年、10年以上不复发率为88%、82%
16、；短期使用5、10年不复发率为48%、28%.建议MMF维持时间2年,维持LN缓解是降低ESRD的关键2,CTX诱导治疗V型LN复发率低于CsA;诱导期用AZA组较CTX组复发率高；ALMS试验经过3年随访：低剂量MMF(1-2g/d)组优于AZA(2mg.kg/d)组；CsA与AZA在维持治疗中疗效相当。,欧美指南结合我国LN思考1：,指南为我们提出了纲领性的指导建议；SLE为高度异质性疾病，可能需个体化治疗；人种之间可能差别；我国LN病理尚未广泛开展；,欧美指南结合我国LN思考2：,MMF（3g/d）国内多中心研究因感染导致的严重后果使改试验提前终止。提示不同人种对耐受性不同。李向培等研究：国人2g/d即可导致免疫球蛋白短期内下降、感染率上升。黎磊石、王海燕等多中心研究MMF治疗活动性IV型LN;MMF(0.5-2.0g/d；平均1.26+-0.30),6月疗程结束显示良好诱导效果，重新肾活检示急性炎症指数明显下降。,欧美指南结合我国LN思考3：,大剂量gc冲击治疗及大剂量MMF及CTX冲击治疗是否造成LN过度治疗？大剂量GC冲击目前缺乏亚洲人群对照研究证据MMF可适用于所有LN，那么肾穿刺是否有必要？LEF、雷公藤在LN研究中显示良好前景；多靶点治疗干细胞移植免疫吸附,谢谢！,
