1、综述5-羟色胺1A受体基因多态性与抑郁症及抗抑郁药疗效关联的研究进展宋传福摘要： 对5-羟色胺1A受体基因与抑郁症的产生及抗抑郁药疗效的关系研究进展进行综述。关键词： 5-羟色胺1A受体基因； 抑郁症； 抗抑郁药中图分类号： R749. 4 文献标识码： A 文章编号： 1005-3220（2015）06-0421-03抑郁症是一种临床常见的精神障碍，其病因中，神经递质、神经营养因子如去甲肾上腺素（NE）、多巴胺（DA）、谷氨酸、脑源性神经营养因子（BDNF）和胶源性神经营养因子（GDNF）被认为参与了抑郁症的发病机制1。越来越多的研究证实，5-羟色胺（5-HT）神经递质功能异常可能是抑郁症发
2、病的首要因素2。事实上，目前几乎所有的抗抑郁药如一线治疗药物5-HT再摄取抑制剂（SSRIs），主要通过直接或间接增加5-HT神经递质水平达到抗抑郁治疗的效果3。作者单位：241002 芜湖市第四人民医院通讯作者：宋传福，E-Mail：songchfu 163. com1 5-HT1A受体大脑中神经递质5-HT主要源于中缝核，色氨酸羟化酶2（TPH2）是5-HT合成的限速酶4。5-HT广泛分布于脑内，调节多种生理功能，包括睡眠，情绪和对压力的反应，也被认为与精神疾病的病理机制有关，主要相关疾病包括抑郁症和焦虑障碍5-6。目前认为，人类5-HT受体至少有17种，在其众多的受体中，5-HT1A受体
3、基因在边缘皮质表达较为丰富，而边缘皮质被认为与心境和情绪的调节有关7-8。5-HT1A受体在突触前作为自身受体，主要分布在中缝核5-HT能神经元的胞体和树突，被激活后可以减少5-HT能神经元的放电频率，继而减少神经末梢投射区域5-HT 的合成、转运和释放，同时它还通过负反馈机制调节突触间的递质传递，当突触间隙中5-HT 浓度有所提高，同时激活中缝核突触前自身5-HT1A受体负反馈抑制5-HT 释放，引起5-HT 神经元放电减少，使突触间隙中5-HT 浓度提高并不明显，甚至取消皮质、海马等投射区域5-HT 水平的升高。突触后5-HTR1A 受体广泛分布于5-HT能神经传入的前脑区，尤其是皮质、海
4、马、中隔、杏仁核及下丘脑，其激活将引起细胞膜超极化，降低神经元兴奋性。因此，调节5-HT1A受体水平，能够起到调节5-HT系统的作用9。2 5-HT1A受体与抑郁症及抗抑郁药疗效2. 1 5-HT1A受体基因多态性与抑郁症 动物实验研究10表明，增加5-HT1A自身受体的表达，能减少5-HT能神经元的放电，减少5-HT的释放，增加抑郁症的行为表现。从而证明增加突触前5-HT1A自身受体的表达，能够促发抑郁症的发生11。正电子发射计算机断层显像（PET）研究12证实，抑郁症患者突触后5-HT1A受体的表达在前额叶、颞皮质区域降低；与此相反，5-HT1A自身受体在抑郁症患者和自杀抑郁症患者的中缝核
5、表达减少13-14。根据以上研究，目前提出了一种假说：抑制或者损害5-HT1A受体基因表达可能会诱发抑郁症的发生。人类5-HT1A受体位于染色体5q11. 2-5q13 区域，由含有无内含子基因所编码15。在其非选择性的CG 含量丰富的管家启动子区，含有Sp1/ MAZ等增强子，从而促进5-HT1A受体在所有细胞中的表达，同样通过上游的沉默因子，阻遏了其在非神经细胞中的表达，也能抑制5-HT1A受体在神经细胞中的转录14。在5-HT1A受体众多基因多态性中，最为引起关注的是位于5-HT1A受体启动子区域的C（1019）G基因多态性，该多态性不仅同抑郁症也与抗抑郁药的疗效密切相关。该基因多态性位
6、于一个26 bp的不完全的回文结构中，可能是一个蛋白质-DNA相互作用的位点。而且该结构可被转录调控因子核DEAF-1 相关蛋白（NUDR）和发状分裂相关增强子-5（Hes-5）识别。NUDR 对（ - l019）C 具有很高的亲和力，在中缝RN46A细胞内与之结合抑制5-HT1A启动子转录，以减少此处5-HT1ARNA、蛋白质表达及结合位点的数量；而在海马和皮质等前脑区，NIJDR与（ - 1019）C区域结合后却表现为增强子，加强突触后5-HT1A受体的转录活性，使其受体水平上调。但NUDR（ - 1019）G的结合率远低于（ - 1019）C，故其对突触前5-HT1A基因转录抑制作用和突
7、触后5-HT1A基因表达增强作用均大大减弱，最终导致末梢投射区域5-HT神经传递减少12-14。研究也证实Hes-5可以抑制5-HT1A自身受体的 C 等位基因的表达，但对 G 等位基因却不存在类似的作用。基于以上研究，G等位基因能增加5-HT1A自身受体的表达水平，从而降低5-HT 系统的功能，并减少突触后 5-HT1A受体功能，二者的协同作用能够降低5-HT 的系统功能。Lemonde采用病例对照研究方法，探究了C（ - 1019）G基因多态性在129例抑郁症患者及134 例正常对照组中的分布频率。结果显示，抑郁症患者组纯合G（ - 1019）等位基因是对照组的2倍，自杀患者中纯合 G（
8、- 1019）等位基因是对照组的4倍。由此该研究结果表明G（ - 1019）等位基因是抑郁症的易感因素16-17。随后 Anttila 等18和 Parsey 等19的研究也证实GG基因型是抑郁症患者的易感基因。Kishi采用Meta分析的方法表明C（ - 1019）G 基因多态性同亚洲人群的抑郁症有关，但是同高加索人群则没有相关性20。2. 2 5-HT1A受体基因多态性与抗抑郁药的疗效2. 2. 1 5-HT1A受体脱敏假说 动物实验的研究14表明，经过2 3周的SSRIs类药物治疗后，能导致突触前膜自身5-HT1A受体在5-HT浓度上调的影响下适应性调节，密度下降，脱敏；同时通过突触后膜
9、5-HT1A受体等受体敏感性提高，共124临床精神医学杂志2015年第25卷第6期同作用结果导致突触间隙中的5-HT浓度上升，而这一现象与SSRIs类药物抗抑郁起效时间相一致。临床实验21也证实，5-HT1A自身受体拮抗剂吲哚洛尔不但能加快 SSRIs 类药物的起效时间，而且也有助于提高SSRIs类药物的疗效。与此相反，丁螺环酮作为5-HT1A受体激动剂能特异性地使5-HT1A自身受体发生脱敏现象，突触前膜自身5-HT1A受体负反馈受到抑制，增加突触间隙中5-HT浓度从而也能产生抗抑郁的疗效。因此目前认为抗抑郁药起效关键环节是转录后5-HT1A自身受体基因表达的下调。2. 2. 2 5-HT1
10、A受体基因多态性与抗抑郁药的疗效 5-HT1A的复制转录通常受到其基因上游转录调控区域C（1019）G基因多态性的影响，1019 G 等位基因位于5-HT1A上游调节区，由于G 等位基因未能与转录调控因子核蛋白（NUDR，Hes-5）相结合，因此导致 NUDR 的作用消失，Hes-5 的作用减弱，直接导致5-HT1A受体表达上调。该等位基因也可以通过增加细胞表面抑制性5-HT1A自身受体的数目来减少抗抑郁药的治疗效应。此理论假说，已被部分临床研究所证实。Lemonde等22发现携带C / C基因型的高加索抑郁症患者与SSRIs疗效无关联；随后其他2 项高加索人群的研究23-24也得到了相同的结
11、论。但Parsey等19对高加索抑郁症患者的研究表明，C等位基因携带者与抗抑郁药治疗1 年后疗效有相关性。Hong等25对汉族人群的研究发现，携带C / C基因型患者对 SSRIs 有更好的反应，而对日本人群的研究26表明，携带G / G基因型患者其治疗结局更好。目前也有研究在272位点氨基酸上由天冬氨酸代替甘氨酸（rs1800042）基因多态性与抗抑郁药治疗的关联，同甘氨酸的纯合子相比，携带天冬氨酸等位基因抑郁症患者抑郁症状有明显的减轻，但是随后的研究未能证实此结论。最近 Kato 等26对日本抑郁症患者的研究则发现，携带 rs10042486C / C 和rs1364043T / T基因型
12、的患者对抗抑郁药有更好的治疗反应。综上所述，5-HT1A受体基因与抑郁症发生及抗抑郁药疗效关系密切，可能参与了抑郁症的发病机制，且与抗抑郁剂治疗效应有关联，值得在今后的研究中进一步的探讨。参考文献：1Crisafulli C，Fabbri C，Porcelli S，et al. Serretti A. Pharmacogenet-ics of antidepressantsJ. Pharmacol，2011，16：2-6.2Tiger M，Rck C，Forsberg A，et al. Reduced 5-HT（1B）receptor bind-ing in the dorsal brain
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14、89.4Carkaci-Salli N，Salli U，Tekin I，et al. Functional characterizationof the S41y（C2755a）polymorphism of tryptophan hydroxylase-2J. J Neurochem，2014，130：748-758.5Comings DE，MacMurray JP. Maternal age as a potential explana-tion of the role of the allele of the serotonin transporter gene in anx-iety
15、and depression in AsiansJ. Neurosci Bull，2014，30：535.6Padovan CM. Serotonin in anxiety and depressionJ. J Psycho-pharmacol，2013，27：1083.7Kumar S，Black SJ，Hultman R，et al. Cortical control of affectivenetworksJ. J Neurosci，2013，33：1116-1129.8Ishikawa W，Sato M，Fukuda Y，et al. Correlation between asymm
16、e-try of spontaneous oscillation of hemodynamic changes in the pre-frontal cortex and anxiety levels：a near-infrared spectroscopy studyJ. J Biomed Opt，2014，19：27005.9Richardson-Jones JW，Craige CP，Guiard BP，et al. 5-HT1Aautore-ceptor levels determine vulnerability to stress and response to anti-depre
17、ssantsJ. Neuron，2010，65：40-52.10Vidal R，Castro E，Pilar-Cullar F，et al. Serotonin 5-HT4 recep-tors：a new strategy for developing fast acting antidepressantsJ.Curr Pharm Des，2013，20：3751-3762.11Lan MJ，Hesselgrave N，Ciarleglio A，et al. Higher pretreatment 5-HT1Areceptor binding potential in bipolar dis
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19、on tomo-graphy studyJ. Psychiatry Res，2012，203：103-104.13Albert PR，Vahid-Ansari F，Luckhart C. Serotonin-prefrontal cor-tical circuitry in anxiety and depression phenotypes：pivotal role ofpre- and post-synaptic 5-HT1Areceptor expressionJ. BehavNeurosci，2014，8：199.14Albert PR. Transcriptional regulati
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22、Trans R Soc Lond B Biol Sci，2013，368：20120004.doi：10. 1098 / rstb.18Anttila S，Huuhka K，Huuhka M，et al. Interaction between 5-HT1Aand BDNF genotypes increases the risk of treatment resist-ant depressionJ. J Neural Transm，2007，114：1065-1068.19Parsey RV，Olvet DM，Oquendo MA，et al. Higher 5-HT1Arecep-tor
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25、hia-try，2011，72：962-969.22Lemonde S，Du L，Bakish D，et al. Association of the C（ - 1019）G 5-HT1Afunctional promoter polymorphism with antidepressantresponseJ. Int J Neuropsychopharmacol，2004，7：501-506.23Serretti A，Artioli P，Lorenzi C，et al. The C（ - 1019）G polymor-phism of the 5-HT1Agene promoter and
26、antidepressant response inmood disorders：preliminary findingsJ. Int J Neuropsychophar-macol，2004，7：453-460.24Zhao X，Jin Q，Wu L，et al. Sertraline（Zoloft）response in major224 J Clin Psychiatry，2015，Vol 25，No. 6depressive disorder is not associated with three 5-HT1Areceptorgene polymorphisms（rs6295，rs1
27、0042486，or rs1364043）in Chi-nese-Han patientsJ. Psychiatr Genet，2012，22：261-262.25Hong CJ，Chen TJ，Yu YW，et al. Response to fluoxetine and seroto-nin 1A receptor（C-1019G）polymorphism in Taiwan Chinese majordepressive disorderJ. Pharmacogenomics J，2006，6：27-33.26Kato M，Fukuda T，Wakeno M，et al. Effect
28、of 5-HT1Agene polymor-phisms on antidepressant response in major depressive disorderJ.Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet，2009，150：115-123.（收稿日期：2014-10-24 修回日期：2015-06-25）临床研究艾司西酞普兰与氟西汀治疗系统性红斑狼疮所致焦虑、抑郁临床观察叶庆红，陈志斌，唐锴，杨敏，张东平，刘桂丽关键词： 系统性红斑狼疮； 焦虑； 抑郁； 艾司西酞普兰； 氟西汀中图分类号： R749 文献标识码： B 文章编号： 1005-3220（2
29、015）06-0423-01本研究用艾司西酞普兰及氟西汀治疗系统性红斑狼疮（SLE）所致焦虑、抑郁，现报告如下。1 对象和方法对象为2013年1 月至2015 年1 月就诊于桂林市精神卫生中心、桂林医学院附属医院、桂林市人民医院及桂林市第五人民医院门诊及住院的 SLE 患者310 例，诊断均符合1982年美国风湿病协会SLE分类标准；活动期179 例，缓解期131例；男32例，女278例；年龄17 52 岁，平均（27. 2 3. 3）岁；病程1 20年，平均（18. 1 22. 4）个月；所有患者无智力和认知功能障碍，均可自己填写或回答量表问题。采用焦虑自评量表（SAS）和抑郁自评量表（SD
30、S）对患者进行精神状态的评估筛查，将SAS、SDS 总分50 分的患者再用汉密尔顿焦虑量表（HAMA）、汉密尔顿抑郁量表（HAMD）进一步评估，其中伴明显焦虑、抑郁的患者共 60例；随机分为艾司酞普兰组和氟西汀组。艾司酞普兰组：男8例，女22例；年龄（29. 8 10. 8）岁；病程（19 20. 7）个月；HAMA（26. 1 2. 21）分，HAMD（28. 3 2. 31）分。氟西汀组：男8例，女22例；年龄（28. 9 11. 5）岁；病程（20 20. 6）个月；HAMA（25. 9 2. 23）分，HAMD（28. 2 2. 25）分。两组在常规内科治疗基础上，艾司西酞普兰组予艾司
31、西酞普兰10 20 mg / d；氟西汀组予氟西汀胶囊20 40 mg / d，每日晨顿服，疗程4 周。禁用其他抗精神病药，严重失眠者可服用苯二氮艹卓类药。治疗前后采用HAMA、HAMD量表评定疗效；用治疗中出现的症状量表（TESS）评定不良反应。以HAMA、HAMD减分率75%为痊愈，50% 75%为显著进步，25% 49%为进步， 25%为无效。采用SPSS 11. 0软件包进行数据分析，计数资料采用2检验；计量资料以（-x s）表示，采用t检验。2 结果两组疗效比较：艾司西酞普兰组总有效率86. 7%，氟西汀组60%，两组差异有统计学意义（2= 5. 45，P 0. 01）。两组治疗前后
32、HAMA、HAMD量表评分比较：艾司西酞普兰组治疗基金项目：广西卫计委自筹课题研究项目（Z2015005）作者单位：541001 广西省桂林市精神卫生中心（叶庆红，陈志斌，唐锴）；广西省桂林医学院附属医院（杨敏）；广西省桂林市第五人民医院（张东平）；广西省桂林市人民医院（刘桂丽）通讯作者：唐锴，E-Mail：269904220 qq. com后1周始HAMA、HAMD评分均显著下降（HAMA：t = 9. 38 69. 69；HAMD：t = 13. 11 46. 71）；氟西汀组治疗2 周始HA-MA、HAMD评分显著下降（HAMA：t = 7. 5 27. 56；HAMD：t =13. 8
33、7 19. 30），与治疗前比较，差异有统计学意义（P 0. 01）。两组比较，治疗后各周差异均有统计学意义（P 0. 01）。见表1。两组不良反应比较：艾司西酞普兰组不良反应多在第1周出现，主要为口干，1周后缓解；氟西汀组主要有恶心、反胃、失眠不安等，TESS评分显示治疗后各周艾司西酞普兰组不良反应低于氟西汀组（t =2. 58，3. 34，4. 30，7. 01；P 0. 01）。表1 两组治疗前后HAMA、HAMD量表评分比较（-x s）量表（分）时间艾司西酞普兰组（n = 30）氟西汀组（n = 30）t值 P值HAMA 治疗前 26. 1 2. 2 25. 9 2. 2 0. 50
34、0. 05治疗1周 21. 5 3. 1*25. 5 2. 8 7. 41 0. 01治疗2周 16. 2 3. 2*22. 6 2. 6*12. 08 0. 01治疗3周 12. 3 2. 6*16. 5 3. 5*7. 64 0. 01治疗4周 8. 4 3. 2*14. 6 2. 2*9. 84 0. 01HAMD 治疗前 28. 3 2. 3 28. 2 2. 3 0. 24 0. 05治疗1周 22. 4 2. 2*27. 7 1. 9 13. 39 0. 01治疗2周 17. 5 1. 9*21. 5 2. 9*8. 69 0. 01治疗3周 13. 2 2. 1*18. 6 3.
35、 2*10. 80 0. 01治疗4周 8. 2 2. 4*15. 4 4. 5*16. 51 0. 01注：与治疗前比较，*P 0. 013 讨论SLE是一种由多种因素参与、累及多系统、多器官的自身免疫性炎症性结缔组织病，女性多见，病情易反复，长期应用糖皮质激素可能导致库欣综合征，影响患者容貌和特征，尤其对于年轻的女性患者，使其自我形象评价降低，造成不良精神状态的产生，其中以焦虑、抑郁最常见，约占40% 68%1。艾司西酞普兰是一种高度5-羟色胺再摄取抑制剂，不良反应的发生率很低，对伴有躯体疾病的焦虑、抑郁患者耐受性良好，起效较快2。本研究提示艾司西酞普兰与氟西汀对SLE所致焦虑、抑郁均有显
36、著性疗效，而艾司西酞普兰起效较氟西汀更快，不良反应亦明显少于氟西汀，更适合用于控制SLE所致焦虑、抑郁症状。参考文献：1何伟珍，李博，尹志华，等.系统性红斑狼疮患者抑郁状况及其影响因素的纵向研究J.海南医学，2012，23：7-9.2邹显巍.艾司西酞普兰与氟西汀治疗脑卒中后抑郁的对照研究J.中国健康心理学杂志，2011，19：516-517.（收稿日期：2015-03-24 修回日期：2015-10-18）324临床精神医学杂志2015年第25卷第6期5-羟色胺1A受体基因多态性与抑郁症及抗抑郁药疗效关联的研究进展作者： 宋传福作者单位： 241002,芜湖市第四人民医院刊名： 临床精神医学杂志英文刊名： Journal of Clinical Psychiatry年，卷(期)： 2015(6)引用本文格式：宋传福 5-羟色胺1A受体基因多态性与抑郁症及抗抑郁药疗效关联的研究进展期刊论文-临床精神医学杂志 2015(6)
